周 欣， 李 娟， 姚高瓊， 曾 鈺， 邱 峰

營養(yǎng)支持在危重患者綜合治療中的必要性和重要性已得到醫(yī)學(xué)界公認(rèn)[1-2]。早在20世紀(jì)70年代，美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(American Society of Parenteral and Enteral Nutrition,ASPEN)就提出，應(yīng)由醫(yī)師、營養(yǎng)師、藥師和護(hù)師等專業(yè)人員組成多學(xué)科營養(yǎng)支持小組(Nutrition Support Team,NST)，發(fā)揮各自專業(yè)優(yōu)勢，進(jìn)行密切協(xié)作，以確保患者得到最適宜的營養(yǎng)支持[3]。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，藥師在臨床營養(yǎng)領(lǐng)域所扮演的角色主要是在腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition,PN)處方審核及藥品咨詢方面。而近年來，許多研究證明，營養(yǎng)支持藥師的能力并不僅限于營養(yǎng)藥物制劑本身，隨著他們在營養(yǎng)治療中的全程參與，能夠在改善患者營養(yǎng)狀態(tài)和臨床結(jié)局乃至節(jié)省醫(yī)療費用等方面發(fā)揮更為突出的作用[4-5]。本研究通過營養(yǎng)支持藥師對4例危重患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)和干預(yù)的實踐，探討藥師參與復(fù)雜危重患者營養(yǎng)治療的益處和風(fēng)險，為優(yōu)化營養(yǎng)治療方案提供借鑒。

1 病例資料

1.1病例1 患者，男，62歲，身高1.68 m，體重65 kg。因“發(fā)熱3+ d，面、頸部腫痛1+ d，呼吸困難5 h”入院，以“膿毒性休克”收入重癥監(jiān)護(hù)病房(Intensive Care Unit,ICU)，予以有創(chuàng)呼吸機輔助通氣，積極補液擴容、抗感染等治療12 h后，查體及主要檢查如下：患者由意識模糊已轉(zhuǎn)為神志清楚，已安置胃管，有進(jìn)食欲望，腸鳴音活躍，腹部查體無特殊。近4 h尿量200 ml，四肢皮溫正常。體溫(T)38.1 ℃，心率(P)133次/min，呼吸(R)19次/min，血壓(blood pressure,BP)110/69 mmHg[去甲腎上腺素0.32 μg/(kg·min)減量中]。血氣分析[有創(chuàng)呼吸機輔助通氣，同步間歇指令通氣(synchronized intermittent mandatory ventilation,SIMV)模式，吸入氧濃度(inspired oxygen fraction,FiO2)45%]示：pH 7.36，二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide,PCO2)44 mmHg，氧分壓(partial pressure of oxygen,PO2)179 mmHg，乳酸1.0 mmol/L。血生化示：血糖5.9 mmol/L，總蛋白(total protein,TP)56 g/L，白蛋白(albumin,ALB)24 g/L，其余肝腎功能指標(biāo)基本正常。醫(yī)師認(rèn)為患者目前仍在使用血管活性藥物，應(yīng)延遲啟動腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition,EN)。營養(yǎng)支持藥師查房后分析患者情況認(rèn)為，患者目前生命體征相對穩(wěn)定，神志清楚，四肢皮溫及膚色正常，肝腎功能指標(biāo)基本正常，平均動脈壓(mean aterial pressure,MAP)>65 mmHg，血乳酸<4 mmol/L，尿量>0.5 ml/(kg·h)，上述指征均提示患者重要臟器灌注充足、循環(huán)相對穩(wěn)定，如進(jìn)行EN出現(xiàn)腸道并發(fā)癥風(fēng)險較低，雖然仍在使用血管活性藥物去甲腎上腺素，但使用劑量較小且處于逐漸撤除的過程中，不存在啟動EN的絕對禁忌[6]，可以謹(jǐn)慎啟動滋養(yǎng)性EN，起始給予患者小劑量、低速度(15 ml/h)的EN制劑喂養(yǎng)。經(jīng)過與醫(yī)師的充分溝通和對患者的全面評估后，治療團(tuán)隊在患者進(jìn)入ICU 16 h后為患者啟動了EN并密切監(jiān)測，根據(jù)其耐受性逐漸增加EN劑量，在此過程中患者未出現(xiàn)腹痛、腹脹、嘔吐等腸道缺血或EN明顯不耐受的表現(xiàn)，患者在入科48 h完全停用了去甲腎上腺素，入科5 d后達(dá)到了營養(yǎng)治療的目標(biāo)喂養(yǎng)量。

1.2病例2 患者，女，28歲，1.65 m，60 kg。因“車禍撞擊腹部后”以“多發(fā)傷、失血性休克”收入院，急診行腹腔探查+肝破裂修補術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU。生命指征：T 36.1 ℃，P 110次/min，R 24次/min，BP 102/50 mmHg。肝功能：ALB 27 g/L，總膽紅素(total bilirubin,Tbil)41.6 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)310 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)528 U/L。腎功能指標(biāo)正常。相關(guān)評分指標(biāo)：急性生理和慢性健康評估(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation,APACHE)Ⅱ評分24分，序貫器官衰竭評估(Sequential Organ Failure Assessment,SOFA)評分14分，營養(yǎng)風(fēng)險篩查(Nutrition Risk Screening,NRS)2002評分6分，危重癥患者營養(yǎng)狀況評估(Nutrition Risk in the Critically Ill,NUTRIC)評分6分(不含白介素-6)，急性胃腸損傷(acute gastrointestinal injury,AGI)分級Ⅱ級。醫(yī)師認(rèn)為患者為嚴(yán)重創(chuàng)傷和急診大手術(shù)后，存在高營養(yǎng)風(fēng)險(NRS 2002評分和NUTRIC評分均在5分以上)，有積極啟動營養(yǎng)治療的指征，但考慮患者為腹部受傷手術(shù)后，不宜啟動EN，應(yīng)禁食并實施全腸外營養(yǎng)(total parenteral nutrition,TPN)。藥師參與聯(lián)合查房后，對患者病情進(jìn)行了全面評估：一方面，患者目前AGI分級Ⅱ級，暫時沒有腹內(nèi)高壓、消化道穿孔及出血表現(xiàn)，并沒有實施EN的明顯禁忌，而且患者存在明確的急性肝損傷，與非生理性TPN相比，宜優(yōu)選對肝功能的保護(hù)作用更好的EN。但患者確實存在外傷及腹部手術(shù)后遲發(fā)性胃腸道損傷以及應(yīng)激性潰瘍出血的可能，均可能導(dǎo)致患者對EN的耐受性不良，短期內(nèi)很難達(dá)到目標(biāo)營養(yǎng)需求量。另一方面，PN可迅速滿足患者在能量和蛋白質(zhì)上的需求，且不需要顧慮胃腸道耐受性及遲發(fā)性損傷，但需要考慮過早啟動PN對重癥患者急性早期(發(fā)病前3 d)的不利影響，而且TPN對肝功能的影響相對較大。綜合評估之后，藥師建議，可以早期啟動EN，在小劑量(10 ml/h)持續(xù)泵入EN制劑的同時密切監(jiān)測，在48～72 h內(nèi)如EN無法達(dá)標(biāo)，立即啟動補充性腸外營養(yǎng)(supplemental parenteral nutrition,SPN)聯(lián)合支持。醫(yī)師接受了藥師建議。患者在實施EN后3 d加量至30 ml/h時出現(xiàn)了腹脹、胃潴留等不耐受表現(xiàn)，此時每日EN喂養(yǎng)量尚不足目標(biāo)量的60%，治療團(tuán)隊立即為其啟動了SPN，并將EN酌情減量。此時復(fù)查患者ALT 265 U/L，AST 341 U/L，Tbil 69.1 μmol/L，考慮患者肝功能情況，藥師建議應(yīng)優(yōu)化SPN配方，包括結(jié)合EN攝入量精確計算SPN所提供能量和蛋白質(zhì)，總熱量不超過30 kcal/d，蛋白質(zhì)供應(yīng)量1.3 g/(kg·d)，避免過度喂養(yǎng)加重肝損傷。SPN采用“全合一”(all in one,AIO)方式輸注并盡可能給予足量所有必需營養(yǎng)物質(zhì)，選擇20%結(jié)構(gòu)脂肪乳劑200 ml/d聯(lián)合10%魚油脂肪乳劑100 ml/d，暫不補充多種微量元素直到Tbil<34 μmol/L。通過對原發(fā)疾病的綜合管理以及上述營養(yǎng)治療方案的調(diào)整，患者在后續(xù)治療中肝功能逐漸恢復(fù)正常，未出現(xiàn)營養(yǎng)狀況的進(jìn)一步受損，隨著其胃腸道功能的進(jìn)一步恢復(fù)，EN逐漸加量，SPN逐漸減量，在入科后10 d順利過渡到了全量EN，停用了SPN。

1.3病例3 患者，男，47歲，1.62 m，70 kg。因“重癥急性胰腺炎、急性呼吸窘迫綜合征、急性腎損傷、凝血功能異常”收入ICU，已行持續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)聯(lián)合血液灌流治療3 d。生命體征基本穩(wěn)定，但腹部膨隆，腹內(nèi)壓顯著升高，AGI Ⅲ級，NRS 2002評分6分，NUTRIC評分5分(不含白介素-6)。生化檢查：血甘油三酯(triglyceride,TG)10.8 mmol/L，血糖14.3 mmol/L。肝功能：ALB 28 g/L，Tbil 17.2 μmol/L，ALT 65 U/L，AST 52 U/L。腎功能：血肌酐(serum creatinine,Scr)354 μmol/L，血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)11.8 mmol/L。因患者此時腹內(nèi)壓高，存在EN的相對禁忌，醫(yī)師擬行TPN支持，考慮患者存在急性腎損傷，擬給予不含氨基酸、主要由脂肪乳和葡萄糖組成的AIO腸外營養(yǎng)液配方。綜合評估患者目前情況，藥師認(rèn)為患者存在高營養(yǎng)風(fēng)險，目前有EN相對禁忌，實施TPN是合理的，但氨基酸注射液是保證AIO配方穩(wěn)定性的必需成分。對于急性腎損傷行CVVH的患者，不應(yīng)限制氨基酸的使用，反而應(yīng)增加氨基酸攝入量以彌補在CVVH中的丟失，至少應(yīng)給予氨基酸1.5 g/(kg·d)。患者此次考慮高脂性胰腺炎，且目前血TG水平仍高，存在使用脂肪乳劑的禁忌，應(yīng)暫時使用無脂的AIO配方，同時繼續(xù)通過血液灌流、非諾貝特、低分子肝素等綜合措施盡快將血TG降至安全水平?；颊哐禽^高，需考慮重癥胰腺炎后胰腺內(nèi)分泌功能受損及應(yīng)激狀態(tài)所致，而無脂性配方中的非蛋白熱卡僅由葡萄糖提供，故需要適當(dāng)控制葡萄糖供應(yīng)量[不超過4 mg/(kg·min)]以免出現(xiàn)血糖異常升高，輔助靜脈泵入胰島素的同時密切監(jiān)測血糖以調(diào)整胰島素速度，警惕腎功能不全時胰島素滅活障礙而可能出現(xiàn)的低血糖風(fēng)險。醫(yī)師采納了藥師的建議，在采用無脂性AIO配方實施TPN 4 d后，患者TG降至4 mmol/L，即在AIO中加入中長鏈脂肪乳劑再密切監(jiān)測血脂變化，使用脂肪乳劑期間應(yīng)控制TG維持在4.5 mmol/L以下，同時患者腹腔壓力減輕，啟動了小劑量EN支持，患者此后未出現(xiàn)血脂異常升高，血糖也基本控制在目標(biāo)范圍內(nèi)，隨著腹腔壓力進(jìn)一步減輕及腎功能好轉(zhuǎn)，患者的EN逐漸增量并最終停用了PN。

1.4病例4 患者，女，31歲，主要診斷為“膿毒性休克，心肺驟停，心肺復(fù)蘇術(shù)后，吸入性肺炎”收入ICU治療，行體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)支持10 d后撤機，后又出現(xiàn)消化道大出血，行胃大部切除術(shù)后，發(fā)生腹腔感染。由于重癥及耐藥菌感染先后使用碳青霉烯類、替加環(huán)素、多黏菌素B、頭孢他啶/阿維巴坦等多種抗菌藥物治療，前期營養(yǎng)治療使用了較長時間的TPN，患者近日出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉，大便涂片僅見G-桿菌，大便艱難梭菌毒素檢測陰性，考慮腸道菌群失調(diào)和抗生素相關(guān)性腹瀉。此外，腹腔積液生化檢查顯示胰脂肪酶和淀粉酶水平升高，血中脂肪酶和淀粉酶水平正常，考慮存在手術(shù)吻合口微漏。目前炎癥指標(biāo)仍偏高，肝腎功能指標(biāo)基本正常。該患者病情復(fù)雜且存在多種治療矛盾，由全院多學(xué)科會診制定下一步診療方案。參與會診的營養(yǎng)支持藥師與胃腸外科、消化科、重癥醫(yī)學(xué)科、臨床營養(yǎng)科、感染科等多學(xué)科專家共同討論分析，最終達(dá)成共識：患者短期內(nèi)經(jīng)歷數(shù)次疾病打擊，在ICU住院時間較長，腹腔感染未完全控制，存在明確的高營養(yǎng)風(fēng)險，同時合并腸道菌群失衡和腸道屏障功能受損，從修復(fù)腸道屏障、改善菌群平衡以及控制腹腔感染的角度上看，有積極啟動EN的指征，且沒有EN的絕對禁忌。但患者目前腹瀉明顯并有吻合口漏，EN必須選擇空腸營養(yǎng)管作為喂養(yǎng)途徑，營養(yǎng)管開口需繞過吻合口漏部位，從5%葡萄糖水5 ml/h慢速持續(xù)滴注喂養(yǎng)開始，逐漸加量并向EN制劑過渡，由于短期內(nèi)EN很難達(dá)標(biāo)，同時給予SPN，通過中心靜脈導(dǎo)管輸注AIO營養(yǎng)液補足能量和蛋白質(zhì)。此外，其他措施還包括根據(jù)患者感染控制情況盡快將抗菌藥物降階和停用，適當(dāng)加用消化酶和益生菌，間斷關(guān)閉胃腸減壓以減少消化液丟失，盡早拔除腹腔引流管以減少感染機會等?？紤]到患者病情的復(fù)雜性和易感性，在整個營養(yǎng)治療過程中，還必須密切監(jiān)測腹部體征、腹腔引流量及性狀、淀粉酶和脂肪酶水平、大便次數(shù)和性狀以及空腸營養(yǎng)管和靜脈導(dǎo)管相關(guān)的機械并發(fā)癥、感染并發(fā)癥和代謝并發(fā)癥等。通過多學(xué)科專家的共同努力，最終患者感染和腹瀉都得到了控制，停用了抗菌藥物，也順利過渡到全量EN喂養(yǎng)，轉(zhuǎn)出了ICU。

2 討論

2.1危重患者營養(yǎng)治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點

2.1.1 營養(yǎng)治療啟動時機選擇 EN是危重患者營養(yǎng)治療的首選方式已成為共識，推薦在入ICU后24～48 h內(nèi)啟動早期EN[2，7]。但現(xiàn)有指南均推薦EN應(yīng)在患者復(fù)蘇成功或者血流動力學(xué)穩(wěn)定以后才能開始，如果患者需要高劑量升壓藥[如去甲腎上腺素>1.0 μg/(kg·min)]則應(yīng)該謹(jǐn)慎使用EN[6]。這就需要營養(yǎng)治療團(tuán)隊針對患者的具體情況進(jìn)行充分的個體化評估，不應(yīng)僅憑升壓藥物使用與否或其劑量大小的單一指標(biāo)判斷，而應(yīng)綜合評價是否達(dá)到客觀指標(biāo)，包括血壓平穩(wěn)、血乳酸不高、尿量增加以及升壓藥物處于穩(wěn)定減量或撤除過程中，還有相關(guān)癥狀體征的好轉(zhuǎn)，例如意識模糊轉(zhuǎn)為清醒、四肢溫度及顏色回暖、大理石花斑消失等。在病例1中，在藥師與醫(yī)師的充分溝通和協(xié)作的基礎(chǔ)上，治療團(tuán)隊通過全面評估患者癥狀體征以及相關(guān)客觀指標(biāo)最終達(dá)成共識：患者目前的血流動力學(xué)狀態(tài)基本穩(wěn)定，能夠啟動早期EN，進(jìn)而為患者盡快達(dá)到營養(yǎng)需求量目標(biāo)、減輕重癥感染引起的損傷創(chuàng)造了有利條件。

2.1.2 營養(yǎng)治療方式選擇 對于重癥患者而言，關(guān)于PN與EN孰優(yōu)孰劣的爭論持續(xù)了很長時間，現(xiàn)在逐漸趨向于認(rèn)同PN和EN是優(yōu)勢互補且相輔相成的兩種營養(yǎng)支持方式。與PN相比，EN具有符合生理、簡便、經(jīng)濟(jì)、降低病死率和感染性并發(fā)癥發(fā)生率、縮短ICU住院時間和總住院時間等優(yōu)勢，因此指南推薦無禁忌證時首選EN[2，7]。但另一方面，很多重癥患者因為疾病限制，容易出現(xiàn)EN不耐受、中斷或?qū)嵤┭舆t等情況。病例2和病例4均存在早期EN難以達(dá)到目標(biāo)喂養(yǎng)量的問題，如果存在長時間能量及蛋白質(zhì)缺乏將導(dǎo)致機體瘦組織群消耗，損害組織器官功能，最終會影響患者救治成功率及預(yù)后[6]。對于這樣的高營養(yǎng)風(fēng)險人群，PN仍是重要的營養(yǎng)支持方式，尤其是在EN基礎(chǔ)上聯(lián)合SPN，一方面繼續(xù)發(fā)揮EN在減輕應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、促進(jìn)合成代謝、維持和改善腸道及免疫功能等方面的優(yōu)勢；另一方面通過SPN彌補EN不足時機體對熱量和營養(yǎng)底物需求，使兩者優(yōu)勢互補、相輔相成，從而發(fā)揮出臨床營養(yǎng)的最大效果[8-9]。

2.1.3 特殊代謝限制 重癥患者容易合并器官功能損傷以及代謝異常[4-5]，如病例2存在急性肝損傷，病例3存在高脂血癥。對于急性肝損傷的患者，需要特別關(guān)注PN相關(guān)性肝損害(parenteral nutrition-associated liver disease,PNALD)的防治，因此在病例2的SPN實施方案中，藥師通過維持腸道喂養(yǎng)、控制能量和營養(yǎng)底物供應(yīng)量、添加魚油脂肪乳優(yōu)化脂肪酸配比等措施來減少肝臟負(fù)擔(dān)[10]，同時暫停多種微量元素補充以減少膽汁淤積時銅、錳等在體內(nèi)蓄積。在病例3中，對于高脂性胰腺炎，必須關(guān)注脂肪乳劑補充對TG水平的影響，使用脂肪乳劑期間應(yīng)控制TG維持在4.5 mmol/L以下[11]，既要避免因脂肪乳劑輸入引起TG異常升高導(dǎo)致胰腺炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險，又要盡快將TG降至可補充脂肪乳的安全水平以減少長期無脂配方導(dǎo)致的必需脂肪酸缺乏。因此，在重癥患者個體化營養(yǎng)治療方案的設(shè)計和實施上，藥師必須與營養(yǎng)治療團(tuán)隊一起充分權(quán)衡和評估營養(yǎng)治療的效果和并發(fā)癥風(fēng)險，盡可能在實現(xiàn)營養(yǎng)目標(biāo)的同時避免加重臟器功能負(fù)擔(dān)或者代謝異常。

2.1.4 其他治療措施與營養(yǎng)治療的綜合管理 危重患者由于病情復(fù)雜，往往涉及到多種治療藥物以及操作措施的應(yīng)用[4-5]。病例3因急性腎損傷使用了CVVH，病例4因重癥感染使用了廣譜抗菌藥物，這些都會直接或間接地影響營養(yǎng)治療方案的實施。病例3雖然存在急性腎損傷，但由于CVVH持續(xù)時間長、置換液量大，會導(dǎo)致體內(nèi)水溶性營養(yǎng)成分的額外大量丟失，故與普通慢性腎病患者需要限制或減少氨基酸用量不同，行CVVH的急性腎損傷患者需要額外增加氨基酸補充[2]，因此最終為該患者選擇了較大的氨基酸補充量。在病例4中，抗感染治療和營養(yǎng)治療都是影響患者疾病整體轉(zhuǎn)歸的重要措施，而兩者又都與腸道菌群平衡和腸道屏障功能存在密切聯(lián)系，最終通過多學(xué)科團(tuán)隊的評估，對營養(yǎng)治療和抗感染方案都進(jìn)行了優(yōu)化調(diào)整，最終使該患者感染和腹瀉都得到了控制，停用了抗菌藥物，也順利地過渡到全量EN喂養(yǎng)，達(dá)到了營養(yǎng)治療計劃的預(yù)定目標(biāo)，對其整體預(yù)后起到了有力的促進(jìn)作用。

2.2循證營養(yǎng)治療的藥學(xué)實踐結(jié)論 從上述4個病例中可以看出，危重患者存在復(fù)雜多變的代謝應(yīng)激狀態(tài)，又往往合并器官功能障礙、糖脂代謝紊亂等情況，給營養(yǎng)治療的實施帶來諸多挑戰(zhàn)[2，8，12]。另一方面，EN和PN作為“非生理性”的人工營養(yǎng)方式，在臨床應(yīng)用過程中也難免伴隨相應(yīng)并發(fā)癥的發(fā)生，進(jìn)而對營養(yǎng)支持效果以及患者轉(zhuǎn)歸等產(chǎn)生不良影響。正如ASPEN指南開篇中提出，醫(yī)療專業(yè)人員基于患者個體情況而做出的治療決策始終高于指南中的原則性推薦意見[2]，任何指南都不能囊括復(fù)雜多變的臨床治療問題。因此，基于當(dāng)前可獲得的證據(jù)，結(jié)合個人專業(yè)技能和臨床經(jīng)驗，同時考慮患者具體情況，制定對患者最適宜的治療方案，既符合循證醫(yī)學(xué)的基本理念，也是個體化營養(yǎng)治療的精髓。這也要求營養(yǎng)支持藥師作為臨床營養(yǎng)治療的重要參與者和實踐者，能夠不斷在復(fù)雜病例的處理中積累實踐經(jīng)驗，能夠協(xié)助治療團(tuán)隊把握營養(yǎng)治療的獲益和風(fēng)險平衡點，通過對重癥患者的全面評估和全程監(jiān)測不斷優(yōu)化營養(yǎng)治療方案的細(xì)節(jié)，盡可能促進(jìn)患者的臨床獲益最大化和治療風(fēng)險最小化，改善患者的預(yù)后。

2015年ASPEN更新的《營養(yǎng)支持藥師實踐標(biāo)準(zhǔn)》明確提出，營養(yǎng)支持藥師與其他專業(yè)人員的密切合作應(yīng)貫穿營養(yǎng)支持治療的整個過程，在患者個體化營養(yǎng)支持方案的選擇、調(diào)整及監(jiān)測等方面發(fā)揮積極的作用[13]。作為全國首批腸外腸內(nèi)營養(yǎng)專業(yè)臨床藥師培訓(xùn)基地之一，我們團(tuán)隊一直致力于探索營養(yǎng)藥學(xué)實踐的工作模式和方法[4-5]。通過實踐證明，營養(yǎng)支持藥師參與復(fù)雜危重患者的營養(yǎng)治療過程，能夠發(fā)揮藥學(xué)專業(yè)特長，提高營養(yǎng)藥物治療的安全性和有效性，體現(xiàn)臨床藥學(xué)的核心價值和獨特作用。