傅曉鳳， 司 星(綜述)， 朱 江(審校)

高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)是一種有效的軟組織非侵入性消融方式，早在20世紀(jì)40年代作為替代方案用于帕金森和神經(jīng)疾病患者的治療[1]。20世紀(jì)80年代早期，它被引入眼科，用以治療青光眼、眼壓升高、玻璃體出血等眼部疾病。而后，HIFU用于實體腫瘤的治療開始進(jìn)行臨床試驗。我國HIFU的發(fā)展可追溯到20世紀(jì)90年代。1997年，王智彪等[2]深入研究HIFU對組織定位損傷的效應(yīng)，首次提出了“生物學(xué)焦域”這一概念。同年，重慶海扶公司研發(fā)的“海扶刀”開始應(yīng)用于臨床，并于1999年獲得了中國食品與藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，這也是我國唯一擁有自主知識產(chǎn)權(quán)并出口到國外的大型醫(yī)療設(shè)備。HIFU手術(shù)過程通常在圖像引導(dǎo)下進(jìn)行，可利用超聲引導(dǎo)下高強(qiáng)度聚焦超聲(ultrasound-guided high intensity foused ultrasound,USgHIFU)或磁共振引導(dǎo)下高強(qiáng)度聚集超聲(magnetic resonance-guided high intersity foused ultrasound,MRgHIFU)模式提供空間定位和實時監(jiān)測消融過程。在過去的20年里，HIFU正逐漸成為一種傳統(tǒng)治療方法的替代方案，用于治療許多不同實體器官的疾病。鑒于該技術(shù)的快速發(fā)展，本綜述旨在介紹HIFU技術(shù)的原理、成像引導(dǎo)和應(yīng)用模式以及簡單回顧和展望HIFU在臨床治療應(yīng)用方面的研究進(jìn)展。

1 HIFU治療的基本原理

超聲波是一種機(jī)械振動波，能夠穿透活體組織而不對組織造成傷害，可用于治療疾病[3]。超聲換能器產(chǎn)生的超聲波光束可穿過覆蓋的皮膚和軟組織，并將光束的能量聚焦到病變組織內(nèi)[4]，當(dāng)焦點(diǎn)處的能量足夠高時，病變組織發(fā)生凝固性熱壞死致使細(xì)胞發(fā)生不可逆死亡。在這個過程中，主要產(chǎn)生兩種生物學(xué)效應(yīng)：熱效應(yīng)和機(jī)械效應(yīng)。

1.1熱效應(yīng) HIFU產(chǎn)生的熱量可使靶組織溫度迅速升高至60 ℃以上，當(dāng)該溫度持續(xù)超過1 s時，將導(dǎo)致靶細(xì)胞發(fā)生不可逆的凝固性熱壞死。因為高度聚焦的超聲波束往往集中在直徑1 mm、長徑10 mm的小體積焦點(diǎn)處產(chǎn)生熱損傷，這使得焦點(diǎn)區(qū)域外組織的潛在損傷最小化。細(xì)胞熱損傷的程度取決于組織所到達(dá)的溫度和維持的時間，幾乎與暴露時間成線性關(guān)系，與溫度升高成指數(shù)關(guān)系[5-6]。

1.2機(jī)械效應(yīng) 在HIFU作用時，機(jī)械效應(yīng)對病變組織也有很大的殺傷力。機(jī)械效應(yīng)在高強(qiáng)度聲脈沖時出現(xiàn)，包括空化、微射流和輻射力效應(yīng)?？栈侵父邚?qiáng)度聲脈沖在聲場中傳播時，由于生物組織交替壓縮和膨脹的一系列快速重復(fù)性動力學(xué)過程中而產(chǎn)生或運(yùn)動的氣腔[4]。空化包括慣性空化和非慣性空化。慣性空化因氣泡穩(wěn)定振蕩導(dǎo)致附近流體快速運(yùn)動形成微射流，可產(chǎn)生高剪切力引起細(xì)胞膜的短暫損傷；同時，當(dāng)聲波被吸收或反射時，會產(chǎn)生輻射力。非慣性空化引起氣泡劇烈振蕩和快速增長，在共振時最終導(dǎo)致氣泡劇烈塌陷和破壞，在微環(huán)境中引起高溫高壓的沖擊波[7]。

2 HIFU體外成像引導(dǎo)模式

HIFU的成像引導(dǎo)模式在HIFU治療過程中，實時成像、定位及監(jiān)測對于確保治療的安全性和有效性至關(guān)重要，目前典型的體外聚焦超聲成像治療系統(tǒng)主要包括USgHIFU和MRgHIFU引導(dǎo)模式。

2.1USgHIFU模式 USgHIFU成像引導(dǎo)模式是較常用的監(jiān)測HIFU治療的成像方式，其設(shè)備及相關(guān)基礎(chǔ)設(shè)施成本低廉且機(jī)械兼容性好。它可以實時成像，對移動或靜止的器官均能很好地監(jiān)測其位置及變化；此外它能實時監(jiān)測聲學(xué)窗口，可顯示HIFU治療期間目標(biāo)區(qū)域可視化情況，提前預(yù)知該特定區(qū)域的治療效果。然而超聲相對較低的空間分辨率及易受干擾性限制了其定位的準(zhǔn)確性，例如腸道含有氣體，很難被超聲可視化。USgHIFU利于靶腫瘤的術(shù)前定位，但對治療邊界的術(shù)中評估效果不佳[4]。

2.2MRgHIFU模式 MRI與超聲相比，MRI成像具有較高的軟組織分辨率、空間分辨率，能夠?qū)崿F(xiàn)精準(zhǔn)圖像引導(dǎo)，對于超聲無法顯示的腫瘤患者特別有益[8]。MRI不僅可以實時測溫并提供明確的熱劑量，反映聚焦區(qū)域的溫度情況，及時提示病變組織是否達(dá)到細(xì)胞毒性水平，而且還能對HIFU換能器作出反饋，確保足以在整個目標(biāo)區(qū)域內(nèi)引起凝固性壞死的熱劑量沉積[9]。此外，通過使用標(biāo)準(zhǔn)造影劑成像，MRI可在HIFU治療術(shù)后立即評估壞死區(qū)域[4]。然而，MRI設(shè)備價格昂貴，操作復(fù)雜，同時存在一定程度的時間延遲，不能實時反映治療情況，需要進(jìn)一步改進(jìn)。

3 HIFU的臨床應(yīng)用

3.1應(yīng)用于胰腺癌的治療 胰腺癌發(fā)病隱匿，惡性程度高，發(fā)現(xiàn)時患者通常已失去手術(shù)治療機(jī)會。目前HIFU已成為改善晚期胰腺癌患者生活質(zhì)量的姑息治療選擇之一。Marinova等[10]使用生物質(zhì)量測定量表EORTC QLQ-C30評估80例接受HIFU治療的晚期胰腺癌患者的生活質(zhì)量，結(jié)果表明，HIFU治療6個月后，患者的總體生活質(zhì)量有所改善，特別是在情緒、社交和身體素質(zhì)等方面。祝寶讓等[11]回顧性分析了經(jīng)HIFU治療的86例進(jìn)展期胰腺癌患者，發(fā)現(xiàn)HIFU治療后病灶的總體消融效果完全緩解+部分緩解達(dá)到83.1%，癌痛的緩解率達(dá)到97.6%，由此驗證HIFU局部消融療效的臨床作用。一項評價吉西他濱聯(lián)合HIFU治療晚期胰腺癌的安全性和有效性的Meta分析顯示，與吉西他濱單藥相比，吉西他濱聯(lián)合HIFU能夠增加患者的生存率，改善患者癥狀，且不良反應(yīng)的發(fā)生與單藥治療相比無明顯差異[12]。

3.2應(yīng)用于前列腺癌的治療 據(jù)報道[13]2020年前列腺癌是男性第二大癌癥和第五大死亡相關(guān)原因。經(jīng)直腸HIFU治療前列腺癌試驗已在全世界各地開展，它既可用于臨床局限性前列腺癌不適宜手術(shù)的患者，也可用于前列腺癌外放射治療后局部復(fù)發(fā)的挽救性治療。臨床上現(xiàn)多采用全腺體消融、半腺體消融和局部腺體消融3種方式來治療前列腺癌[14]。Abreu等[15]的一項前瞻性研究對100例局限性前列腺癌患者行半腺體消融，中位隨訪時間為20個月，術(shù)后無治療失敗、2級或以上復(fù)發(fā)、重復(fù)HIFU治療和根治性治療的2年生存率分別為73%、76%、90%和91%，輕微并發(fā)癥和嚴(yán)重并發(fā)癥分別為13%和0%，由此可見HIFU治療方法的高效性。Devos等[16]對52例放療后復(fù)發(fā)行HIFU治療的前列腺癌患者進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)HIFU療法能顯著提高患者的生存率，提升治療的安全性。

3.3應(yīng)用于肝癌的治療 肝癌是常見的惡性腫瘤之一，尤其是多中心性肝癌，往往成為手術(shù)治療的難點(diǎn)，且具有腫瘤復(fù)發(fā)的高風(fēng)險。多項研究表明體外HIFU治療能夠選擇性消融分散的腫瘤結(jié)節(jié)。趙洪等[17]納入了276例晚期肝癌患者，均行HIFU聯(lián)合放化療治療，結(jié)果顯示除58例信息缺失外，其余218例患者治療后甲胎蛋白(AFP)水平明顯降低且臨床癥狀獲得不同程度的緩解，有效改善了患者的預(yù)后水平和生活質(zhì)量。Ji等[18]分析了HIFU治療80例原發(fā)性肝癌和195例大轉(zhuǎn)移性肝癌患者的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌患者的疾病緩解率和疾病控制率分別為71.8%和81.2%，轉(zhuǎn)移性肝癌患者的疾病緩解率和疾病控制率分別為63.7%和83.2%，治療后AFP水平顯著降低。以上研究均表明對于肝癌患者，HIFU可能是一種相對安全有效的的治療選擇之一。

3.4應(yīng)用于特發(fā)性震顫(essential tremor,ET)的治療 ET是影響40歲以上人群的常見的運(yùn)動障礙，主要表現(xiàn)為手、頭部及身體其他部位的姿勢性和運(yùn)動性震顫。ET治療首選藥物治療，對于難治性或藥物不耐受的患者，可采用MRgHIFU消融治療作為新的替代治療。Elias等[19]報道了76例ET患者接受丘腦單側(cè)腹側(cè)中間核的MRgHIFU消融治療后，手部震顫評分在3個月時改善了47%，與使用模擬程序治療的患者相比有統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異(改善1%)。Jung等[20]隨訪了20例接受單側(cè)MRgHIFU丘腦切開術(shù)的ET患者，術(shù)后1年顯示HIFU治療不僅在震顫控制方面有效，而且顯著改善了患者的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量。

3.5應(yīng)用于子宮腺肌病的治療 子宮腺肌病是一種育齡期女性常見的良性疾病，嚴(yán)重影響女性的生活質(zhì)量。HIFU因其非侵入性、可保留生育能力、恢復(fù)時間短等優(yōu)點(diǎn)，在子宮腺肌病的治療中得到了更多的應(yīng)用和推廣。一項有關(guān)HIFU在減少子宮腺肌病患者疼痛和出血癥狀以及對患者生活質(zhì)量的影響方面的Meta分析的匯總結(jié)果顯示，患者3個月后痛經(jīng)顯著減少，6個月后生活質(zhì)量顯著改善，12個月后子宮體積明顯縮小，表明HIFU在治療子宮腺肌病相關(guān)癥狀中具有一定潛力[21]。聶芳[22]研究發(fā)現(xiàn)與單用HIFU治療相比，米非司酮聯(lián)合HIFU治療子宮腺肌病具有更佳的臨床效果，可有效緩解痛經(jīng)，縮短月經(jīng)期，減少月經(jīng)量。

4 HIFU未來的臨床應(yīng)用

4.1應(yīng)用于腦卒中和血栓溶解腦卒中的治療 腦卒中和血栓溶解腦卒中目前已經(jīng)成為人類死亡的主要原因之一，然而相當(dāng)一部分患者卻未能從現(xiàn)有治療方法——靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)獲益。研究人員發(fā)現(xiàn)，HIFU超聲溶栓術(shù)可能成為急性缺血性卒中的潛在治療選擇。在一項初步研究中，Stone等[23]應(yīng)用兔耳緣靜脈血栓模型發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)應(yīng)用rt-PA相比，脈沖HIFU與rt-PA聯(lián)合應(yīng)用可以顯著提高血栓溶解面積，實現(xiàn)血管再通，且不造成血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管外組織的不可逆損傷。Wright等[24]利用HIFU進(jìn)行體內(nèi)外溶栓實驗發(fā)現(xiàn)，在達(dá)到一定強(qiáng)度后，血栓溶解面積會隨著脈沖時間、輻照時間、能量的增加而增加。MRgHIFU溶栓作為一項新興技術(shù)有望成為急性缺血性腦卒中治療的另一潛在選擇，盡管由于骨衰減和發(fā)熱等原因不適用于顱骨2 cm內(nèi)的血凝塊，這些血栓或可通過外科手術(shù)清除[25-26]。目前，技術(shù)復(fù)雜性和時間要求限制了HIFU在急性缺血性腦卒中中的應(yīng)用。

4.2應(yīng)用于血管閉塞的治療 HIFU作為一種非侵入性治療技術(shù)，可用于在不同的疾病或情況下閉塞血管，例如在動靜脈畸形中控制出血，或通過阻斷其血液供應(yīng)來縮小實體腫瘤。1995年，Delon-Martin等[27]使用HIFU成功阻斷了大鼠的股動脈和股靜脈，從而首次證實了HIFU對血管閉塞的作用。Barnat等[28]提議采用HIFU治療下肢靜脈功能不全，他們將HIFU作用于15只兔子的27條大隱靜脈，臨床隨訪結(jié)果表明，大隱靜脈血管閉塞的成功率高達(dá)82%，HIFU治療后兔子的生活質(zhì)量明顯改善。Shaw等[29]應(yīng)用HIFU對12只妊娠綿羊的胎盤血管進(jìn)行阻斷，結(jié)果顯示91%(31/34)的胎盤血管成功閉塞，術(shù)后20 d組織學(xué)檢查仍表現(xiàn)為持續(xù)性胎盤血管閉塞，隨訪過程中未出現(xiàn)母體或胎兒出血、感染等并發(fā)癥。這些研究的成功證實了HIFU在閉塞血管方面的潛力，但目前仍處于基礎(chǔ)研究階段，仍需要更多的臨床試驗進(jìn)行進(jìn)一步評估。

4.3應(yīng)用于膿腫的治療 皮膚和軟組織膿腫主要由金黃色葡萄球菌引起，而由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)引起的膿腫在住院和慢性病患者中尤其受到關(guān)注，因膿腫形成部位敏感或難以觸及導(dǎo)致治療周期延長甚至難以治療。一項可行性研究得出聚焦超聲對治療MRSA引起的膿腫有效，并可結(jié)合MRI進(jìn)行實時溫度監(jiān)測以獲得精確可控的治療。Rieck等[30]將HIFU靶向應(yīng)用于MRSA誘導(dǎo)的小鼠膿腫，64 ℃加熱，4 d后膿腫中細(xì)菌濃度明顯降低，這可能是細(xì)菌對熱休克的延遲反應(yīng)，以及聚焦超聲熱量導(dǎo)致的膿腫壁破裂所引起的免疫反應(yīng)所產(chǎn)生的治療效果。這提示HIFU可成為治療MRSA感染相關(guān)膿腫的一種潛在選擇，而將其應(yīng)用于臨床并理解獲得治療效果的機(jī)制，尚需要更多的研究。

4.4聚焦超聲聯(lián)合微泡開放血腦屏障(focused ultrasound-induced blood-brain barrier,FUS-BBB) 血腦屏障是靶向藥物治療一系列顱內(nèi)疾病的最大障礙，在阻礙外來毒素入腦的同時，也往往阻止了治療物質(zhì)的進(jìn)入。許多臨床前研究已證實一些難以通過血腦屏障的藥物可以通過FUS-BBB進(jìn)入顱內(nèi)發(fā)揮作用[31-33]。一項評估FUS-BBB增強(qiáng)替莫唑胺(temozolomide,TMZ)治療小鼠顱內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤療效的實驗研究發(fā)現(xiàn)，與單純TMZ治療組相比，F(xiàn)US-BBB可使腦內(nèi)TMZ的局部積累從6.98 ng/mg增加到19 ng/mg，腫瘤區(qū)域TMZ降解時間從1.02 h增加到1.56 h[31]，有效提高了TMZ的治療效能。目前有關(guān)FUS-BBB的安全性與有效性研究的多數(shù)證據(jù)來自體外或體內(nèi)動物試驗，常以小型嚙齒類動物為主，真正用于臨床治療還需更多的研究證據(jù)，且治療所需超聲各項參數(shù)仍需探索以做到精準(zhǔn)控制，但該方式為無創(chuàng)、可逆、靶向開放血腦屏障提供了新的希望。

4.5對抗冠狀病毒 新型冠狀病毒肺炎(簡稱新冠肺炎)疫情的暴發(fā)，使人類生命安全和健康面臨重大威脅。近期，麻省理工學(xué)院的物理學(xué)家利用計算機(jī)模擬發(fā)現(xiàn)超聲波有對抗冠狀病毒的潛力，包括導(dǎo)致新冠肺炎的新型冠狀病毒。他們利用固體力學(xué)和物理學(xué)的簡單概念，結(jié)合科學(xué)文獻(xiàn)中的有限信息，如病毒外殼和棘突的顯微圖像，構(gòu)建了病毒結(jié)構(gòu)的幾何和計算模型。當(dāng)研究人員將病毒暴露在100 MHz的超聲波刺激下時，不到1 ms的時間，與病毒自然振蕩頻率共振的外部振動使其外殼和棘突向內(nèi)彎曲，對外殼造成可見的損傷，并且可能對內(nèi)部的RNA造成不可見的損傷。若驗證成功，高強(qiáng)度的超聲波將可能用于治療和預(yù)防冠狀病毒的感染[34]。目前，還需要做更多的研究來確認(rèn)超聲波是否可以成為對抗冠狀病毒的有效治療和預(yù)防策略。

5 結(jié)語

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的驅(qū)動力是技術(shù)創(chuàng)新，HIFU作為一種新穎的、微創(chuàng)的非侵入性治療手段，已成為多種良惡性疾病潛在的替代治療選擇之一，迅速獲得了臨床的認(rèn)可。迄今為止的臨床研究結(jié)果表明，HIFU通常是安全有效的，HIFU結(jié)合MRI或超聲分子成像可明確腫瘤邊界、準(zhǔn)確識別治療區(qū)域以增加其治療的精準(zhǔn)性。此外，許多臨床前研究也提示了HIFU在某些疾病治療中的潛在的巨大應(yīng)用前景。未來，HIFU治療可通過結(jié)合更先進(jìn)的臨床設(shè)備與醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，以及生物、藥物化學(xué)等科學(xué)技術(shù)，設(shè)計出新穎、個體化的HIFU治療工具，更安全、高效地應(yīng)用于臨床疾病的治療。目前一些新應(yīng)用的臨床試點(diǎn)研究已經(jīng)開展，但仍需要大量的前瞻性、大樣本的臨床研究來驗證和比較HIFU療法與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療方法的效能，以促進(jìn)HIFU技術(shù)的發(fā)展和臨床轉(zhuǎn)化。