瞿申紅， 翁敬錦， 韋嘉章

鼻咽癌是一種發(fā)生于鼻咽部黏膜上皮的惡性腫瘤。鼻咽癌在地理分布上呈現(xiàn)出明顯的地域聚集性特征，歐洲和非洲大部分地區(qū)非常罕見，而在東南亞以及中國南方地區(qū)(廣東、廣西、湖南、江西、海南)鼻咽癌的發(fā)病率明顯較高。對處于鼻咽癌高發(fā)的廣西地區(qū)來說，鼻咽癌防治不僅是一項(xiàng)現(xiàn)實(shí)意義重大的衛(wèi)生工程，更是實(shí)施“健康中國”國家戰(zhàn)略的重要舉措。廣西地區(qū)鼻咽癌防治工作在廣西壯族自治區(qū)黨委和人民政府高度重視下，廣西衛(wèi)生健康委員會(huì)以及各個(gè)基礎(chǔ)研究機(jī)構(gòu)組織廣大專家、學(xué)者進(jìn)行了堅(jiān)持不懈的研究和重點(diǎn)技術(shù)攻關(guān)，取得了一系列成果。為保障全區(qū)人民身體健康，推進(jìn)“健康廣西”建設(shè)做出了重大貢獻(xiàn)。本文對廣西地區(qū)40多年以來的鼻咽癌基礎(chǔ)研究和臨床防治工作概況進(jìn)行回顧與展望。

1 鼻咽癌發(fā)病的流行病學(xué)

腫瘤死亡回顧性調(diào)查結(jié)果表明，20世紀(jì)70年代廣西地區(qū)的鼻咽癌年平均死亡率居全國第二位，與廣東高發(fā)區(qū)接鄰的蒼梧縣年平均死亡率為10.24/10萬，梧州市年平均死亡率為9.99/10萬[1]。80年代的資料顯示，廣西地區(qū)鼻咽癌的發(fā)病率和死亡率相對穩(wěn)定，無明顯升降趨勢[2]。90年代的資料顯示，廣西地區(qū)居民鼻咽癌粗死亡率為4.06/10萬，鼻咽癌死亡在全國范圍內(nèi)雖然仍處于較高水平，但與70年代相比，已經(jīng)略有下降[3]。然而21世紀(jì)初的資料顯示，2004—2005年廣西地區(qū)鼻咽癌的粗死亡率為6.61/10萬，顯示出下降后又上升的趨勢[4]。為了制訂正確的鼻咽癌防治措施和策略，廣西地區(qū)自2011年開始在14個(gè)地級市開展腫瘤登記工作，腫瘤登記覆蓋人群不斷擴(kuò)大，數(shù)據(jù)質(zhì)量穩(wěn)步提高。2020年發(fā)布的資料顯示，廣西地區(qū)鼻咽癌中標(biāo)發(fā)病率為10.71/10萬，死亡率為5.15/10萬，明顯高于全國水平(2.67/10萬和1.31/10萬)[5]。這顯示出廣西地區(qū)鼻咽癌的發(fā)病率和死亡率雖然仍高于全國水平，但與前10年比較，已有明顯的下降趨勢。這與廣東和香港發(fā)布的數(shù)據(jù)的趨勢一致[6]。這離不開廣西壯族自治區(qū)人民政府的高度重視，相關(guān)部門給予的重點(diǎn)支持以及廣西各醫(yī)療單位積極開展早診早治工作。

2 鼻咽癌的預(yù)防工作

早在1978年，廣西鼻咽癌研究所在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院正式成立之初，研究所的研究人員在曾毅院士的帶領(lǐng)下，參與建立了國際上第一個(gè)鼻咽癌前瞻性隊(duì)列防治研究現(xiàn)場；首次在國際上應(yīng)用EB病毒殼抗原IgA抗體(VCA-IgA)血清學(xué)方法進(jìn)行鼻咽癌的普查及追蹤。此后，專家們對上述方法不斷優(yōu)化，對篩查策略不斷改進(jìn)。在一項(xiàng)廣西蒼梧縣和廣東四會(huì)市兩地鼻咽癌篩查研究中發(fā)現(xiàn)，篩查采用間接鼻咽鏡檢查、頭頸部檢查和EB病毒抗體檢測為初篩手段，鼻咽纖維鏡和病理活檢為確診手段，共篩查30～59歲居民39 396名，VCA-IgA陽性者2 334例(陽性率達(dá)5.9%)，檢出率為187.87/10萬，其中早診率達(dá)62.2%[7]。廣西在國內(nèi)首次應(yīng)用窄帶成像(narrow-band imaging，NBI)內(nèi)鏡進(jìn)行鼻咽癌篩查，結(jié)果特異度高達(dá)98.96%，敏感度達(dá)100%，明顯優(yōu)于普通白光模式[8]。最近，廣西專家通過酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法對廣西五地聯(lián)合檢測篩查自然人群血清中核抗原1-IgA抗體(EBNA1-IgA)和VCA-IgA，鼻咽癌檢出率為10.5/10萬，其中EB病毒抗體陽性人群為50.00%(13/26)，高危人群為50.00%(13/26)；EB病毒抗體陽性人群鼻咽癌檢出率為82.3/10萬，高危人群鼻咽癌檢出率為173.9/10萬，提示對人群進(jìn)行分層的篩查方案可以提高廣西地區(qū)鼻咽癌的檢出率[9]。而來自廣西區(qū)內(nèi)最大的體檢中心的數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合檢測Rta蛋白IgG抗體(Rta-IgG)、早期抗原IgA抗體(EA-IgA)和VCA-IgA可從體檢者中有效篩查出EB病毒抗體陽性人群(總陽性率為7.20%)[10]。目前，如何優(yōu)化血清標(biāo)志物的組合，提高篩查的效能，減少群眾的診療負(fù)擔(dān)是廣西地區(qū)乃至南方地區(qū)的重點(diǎn)研究方向。早在2006年，廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院和廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院在梧州蒼梧縣建立鼻咽癌早診早治示范基地。2012年起，廣西壯族自治區(qū)人民政府實(shí)施“廣西健康惠民工程”鼻咽癌肝癌防治項(xiàng)目。2014年起，廣西城市癌癥早診早治項(xiàng)目在南寧市率先啟動(dòng)。2020年柳州成為繼南寧、梧州之后第三個(gè)開展該項(xiàng)目的城市。廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院針對區(qū)內(nèi)鼻咽癌高發(fā)的特點(diǎn)，自2017年5月開始率先在南寧市開展城市鼻咽癌的早診早治工作，至今共完成了近10余萬人EB病毒抗體檢測，篩查出鼻咽癌37例，其中26例為早期病例。除了二級預(yù)防工作，廣西在一級預(yù)防方面也做了大量工作，比如率先在國內(nèi)開展鼻咽癌疫苗的臨床試驗(yàn)，相關(guān)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究也在同步進(jìn)行。在蒼梧縣的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了其他潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，包括食用腌制食品和廚房使用柴火而通氣不佳等[11]，最近的研究發(fā)現(xiàn)職業(yè)病粉塵暴露也與鼻咽癌發(fā)病有關(guān)。多年來，廣西以改善生態(tài)環(huán)境質(zhì)量為核心，堅(jiān)定不移打好污染防治攻堅(jiān)戰(zhàn)。數(shù)據(jù)顯示，2018年至今，廣西連續(xù)三年實(shí)現(xiàn)全區(qū)環(huán)境空氣質(zhì)量達(dá)標(biāo)。鼻咽癌發(fā)病率下降與環(huán)境改善有關(guān)[12]。在三級預(yù)防方面，廣西壯族自治區(qū)科技廳近10年來在多個(gè)方面給予鼻咽癌防治重點(diǎn)支持，包括鼻咽癌預(yù)防方案和診治體系的建立等。廣西多家鼻咽癌診治機(jī)構(gòu)在標(biāo)準(zhǔn)化和個(gè)體化治療方面取得了顯著的成績。針對鼻咽癌在廣西普遍高發(fā)的特點(diǎn)，建立了全區(qū)性的腫瘤三級預(yù)防體系，有效地減少了新增鼻咽癌病例數(shù)量，對鼻咽癌防治發(fā)揮著重要作用。

3 鼻咽癌發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究

廣西壯族自治區(qū)科技廳近年來采取了一系列有力措施支持鼻咽癌基礎(chǔ)研究，統(tǒng)籌規(guī)劃，組織實(shí)施一系列基礎(chǔ)研究計(jì)劃。同時(shí)，為提高廣西地區(qū)鼻咽癌的整體診療水平，于2019年由廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院、廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院和廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院三家單位共同組建了廣西鼻咽癌臨床研究中心，目前正在優(yōu)化原有鼻咽癌防治研究所的人員及資源配置，并利用已初步建立起來的腫瘤學(xué)研究平臺(tái)，集中各學(xué)科的優(yōu)質(zhì)研究資源，進(jìn)一步深化鼻咽癌的臨床研究，探索新技術(shù)、新手段在鼻咽癌早診早治中的應(yīng)用價(jià)值。目前廣西區(qū)內(nèi)已經(jīng)培養(yǎng)出了多支穩(wěn)定的鼻咽癌研究隊(duì)伍，取得了一批重要的成果，并從不同層次(分子、細(xì)胞、組織)上揭示鼻咽癌的成因和機(jī)制。從腫瘤細(xì)胞生物學(xué)角度來看，相比于其他常見的頭頸部鱗癌，鼻咽癌細(xì)胞具有更強(qiáng)的局部侵襲(淋巴結(jié)侵犯)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(血行轉(zhuǎn)移)的惡性細(xì)胞生物學(xué)行為傾向。從分子遺傳學(xué)角度來看，在鼻咽癌中所發(fā)現(xiàn)的經(jīng)典的促癌基因激活相對少見，而抑癌基因的表達(dá)失活及功能異常更為顯著及多見[13]。鼻咽癌的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，其發(fā)展為多步驟過程：遺傳易感性及局部環(huán)境中的致癌因素是鼻咽癌的發(fā)病基礎(chǔ)；微小的遺傳學(xué)/表觀遺傳學(xué)改變及上氣道的感染及炎癥致使鼻咽上皮發(fā)生可逆的增生改變；EB病毒的持續(xù)潛伏感染，更多的DNA點(diǎn)突變及表觀遺傳學(xué)異常修飾改變(抑癌基因的啟動(dòng)子區(qū)域高甲基化)出現(xiàn)，導(dǎo)致增生的鼻咽上皮組織進(jìn)展為癌前病變或原位癌；隨著DNA修復(fù)和細(xì)胞凋亡正常調(diào)控蛋白的表達(dá)失活或功能缺陷出現(xiàn)，鼻咽上皮細(xì)胞最終不可逆轉(zhuǎn)地成為具有高侵襲轉(zhuǎn)移能力的癌細(xì)胞[12，14]。廣西地區(qū)的研究者們一直致力于鼻咽癌疾病發(fā)展的分子機(jī)制的探索。廣西學(xué)者首先報(bào)道了多個(gè)在鼻咽癌發(fā)生發(fā)展中通過表觀遺傳學(xué)機(jī)制表達(dá)失活的抑癌功能基因，包括UBE2L6、CDH4、FSTL1、RERG、BDH2等[15-20]。張哲團(tuán)隊(duì)參與了由國內(nèi)外多個(gè)研究機(jī)構(gòu)共同開展的全基因組測序分析與鼻咽癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的EB病毒亞型的鑒定工作[21]，近年來也致力于研究鼻咽部共生菌群對鼻咽癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，以及放療對鼻咽部菌群失調(diào)的潛在影響，以求從微生物組學(xué)的研究角度探索局部微環(huán)境與鼻咽癌發(fā)生的交互作用[22-23]。在體外研究模型方面，Liu等[24]建立了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌體外細(xì)胞株CNE3。在體內(nèi)研究模型方面，Zhang等[25]首先將轉(zhuǎn)基因斑馬魚血行腫瘤轉(zhuǎn)移模型應(yīng)用到鼻咽癌的侵襲轉(zhuǎn)移研究中，并利用此模型在單細(xì)胞水平上記錄了體內(nèi)鼻咽癌細(xì)胞的血管侵襲翻出全過程。Wei等[26-27]證實(shí)了鈣池操控鈣內(nèi)流信號積極參與鼻咽癌細(xì)胞高侵襲轉(zhuǎn)移細(xì)胞生物學(xué)特征的形成。上述成果從分子遺傳學(xué)、腫瘤細(xì)胞生物學(xué)、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)等多個(gè)角度進(jìn)一步闡明了鼻咽癌惡性生物學(xué)行為特征的形成機(jī)制，為尋找有效的個(gè)體化治療策略及分子靶點(diǎn)提供了可靠的科學(xué)依據(jù)。

4 鼻咽癌的診斷和分期

目前我國高發(fā)區(qū)的鼻咽癌大多數(shù)病理類型為非角化型鱗狀細(xì)胞癌，隨著免疫組化的普遍開展，鼻咽癌病理診斷困難已經(jīng)成為歷史。在內(nèi)鏡技術(shù)普及之前一般使用間接鼻咽鏡下進(jìn)行活檢，誤診率通常較高。隨著精細(xì)內(nèi)鏡時(shí)代的到來，誤診率明顯下降，而NBI技術(shù)的應(yīng)用則明顯提高了活檢的準(zhǔn)確率[28]。由于鼻咽部位置的解剖特殊性，影像學(xué)檢查為鼻咽癌必不可少且至關(guān)重要的診斷方法，尤其對于黏膜下型的患者更是如此。20世紀(jì)廣西多采用CT進(jìn)行鼻咽癌診斷和分期，隨著MRI硬件和軟件的不斷升級，并且MRI對鼻咽癌軟組織、神經(jīng)周圍浸潤、咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面比CT具有更明顯優(yōu)勢。廣西自2001年開始使用MRI對鼻咽癌進(jìn)行診斷和分期。目前比較公認(rèn)的是，18F-氟代脫氧葡萄糖作為示蹤劑的正電子發(fā)射斷層與X線計(jì)算機(jī)斷層成像(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography,18F-FDG PET/CT)在診斷遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面比常規(guī)檢查表現(xiàn)更好，而且在檢測局部殘留、復(fù)發(fā)疾病更為敏感[29]。對于局部晚期的鼻咽癌，多個(gè)版本的美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)均推薦行PET-CT檢查。但PET-CT價(jià)格高，影響其廣泛應(yīng)用?？尚业氖牵S著MRI技術(shù)的不斷進(jìn)步完善，MRI擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)得以在鼻咽癌原發(fā)灶及其轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中應(yīng)用，并且在放療后鼻咽壞死與復(fù)發(fā)的鑒別診斷中顯示出其優(yōu)勢。近年來，CT動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描技術(shù)也在廣西全面推廣，通過向血管內(nèi)快速注入大劑量的造影劑后，對檢查部位進(jìn)行連續(xù)掃描，記錄腫瘤病灶增強(qiáng)后的CT值變化，繪成時(shí)間-密度曲線(time-density curve,TDC)，有利于區(qū)分鼻咽癌的早期復(fù)發(fā)和放療后纖維化。以往多采用CT模擬定位勾畫靶區(qū)，近年來，梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院等單位采用MRI模擬定位，在鼻咽癌放射治療大體腫瘤靶區(qū)中可有效提高腫瘤靶區(qū)勾畫的適形度[30]。自2000年開始，廣西開展了圖像融合技術(shù)，基本囊括了CT/MRI、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(single-photon emission computed tomography,SPECT)/CT、PET/CT圖像融合技術(shù)。腫瘤分期是對惡性腫瘤的范圍和程度的界定，是臨床擬定治療方案及評估預(yù)后的基本依據(jù)。廣西地區(qū)歷來重視鼻咽癌的分期，從92福州分期至今，廣西多名學(xué)者主動(dòng)參與制定分期標(biāo)準(zhǔn)。目前廣西地區(qū)各個(gè)鼻咽癌的診療機(jī)構(gòu)均根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control,UICC)/美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)鼻咽癌TNM分期系統(tǒng)第8版對鼻咽癌進(jìn)行分類。此外，廣西學(xué)者在驗(yàn)證N分期方面做了大量工作，具體體現(xiàn)在雙側(cè)咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸于N1范疇[31]，Ⅳ區(qū)歸于N3范疇[32]。由于目前基于解剖學(xué)的分期系統(tǒng)尚不能完全正確預(yù)測預(yù)后，因此許多學(xué)者考慮將分子生物標(biāo)志物納入該系統(tǒng)是否能更好地預(yù)測生存。通過研究鼻咽癌患者血漿EBV-DNA載量發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者治療前血漿EBV-DNA載量及治療后EBV-DNA檢出率均高于持續(xù)緩解者。以治療前20 000 copies/ml為界限，EBV-DNA低載量患者的無進(jìn)展生存率、總生存率均高于高載量患者[33]。類似的研究也發(fā)現(xiàn)，Ⅰ～Ⅱ期患者的血漿游離EBV-DNA水平顯著低于Ⅲ～Ⅳ期患者[34]。最新版本的指南也推薦治療前進(jìn)行血漿EBV-DNA檢測，認(rèn)可其對于臨床預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。將來對TNM分期系統(tǒng)的修訂，血漿EBV-DNA或許將被納入新的分期系統(tǒng)。此外，其他生物標(biāo)志物如非編碼RNAs也被證明了其在鼻咽癌中的預(yù)后價(jià)值[35]。然而，盡管EBV-DNA已被確定為鼻咽癌有效的預(yù)后標(biāo)志物，但目前廣西各大醫(yī)院檢驗(yàn)科報(bào)道的EBV-DNA檢出率仍存在差異，試劑和檢驗(yàn)方法尚未完全一致，導(dǎo)致廣西地區(qū)的數(shù)據(jù)無法統(tǒng)一標(biāo)化匯總分析。因此，在廣西開展臨床課題涉及多中心研究的時(shí)候，建議統(tǒng)一送中心單位檢驗(yàn)，或者多個(gè)參與實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行試劑和檢測方法的標(biāo)準(zhǔn)化。

5 鼻咽癌的治療

5.1放射治療 以往多認(rèn)為鼻咽的解剖部位深邃，鄰近重要器官多，對鼻咽癌進(jìn)行手術(shù)治療很難完全切除，并且鼻咽癌對放射線較敏感，因此放射治療是鼻咽癌的主要治療手段。在20世紀(jì)60年代，廣西開始應(yīng)用60鈷(60Co)γ線治療鼻咽癌，由于鈷源具有半衰期需要定期更換，外照射放射源逐步改用高能X線。在二維適形放射治療(Two-dimensional conformal radiation therapy，2DRT)時(shí)代，廣西學(xué)者通過改變分割模式，采用后程加速超分割放療提高了鼻咽癌局部控制率[36]。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的飛速發(fā)展，放射物理劑量學(xué)出現(xiàn)了重大進(jìn)步，放療技術(shù)發(fā)生了質(zhì)的飛躍。廣西從1999年開始從傳統(tǒng)的二維放射治療發(fā)展到三維適形放射治療(Three-dimensional conformal radiation therapy，3DRT)，患者局部控制率逐步提升[37]。此后不久，廣西開始進(jìn)入調(diào)強(qiáng)適形放射治療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)時(shí)代，并且IMRT相關(guān)的研究蓬勃發(fā)展。調(diào)強(qiáng)技術(shù)能夠減少大多數(shù)危及器官的受照劑量[38]，從而有可能減少放療毒副作用。一項(xiàng)廣西回顧性研究顯示，放療結(jié)束時(shí)調(diào)強(qiáng)組患者總緩解率為92.86%，明顯高于二維放療組(77.97%)。雖然IMRT技術(shù)不斷改進(jìn)，諸如鼻咽癌圖像引導(dǎo)放療和自適應(yīng)放療，但時(shí)至今日，調(diào)強(qiáng)放療仍不可避免地引起軟組織放射性損傷，目前鼻咽部壞死及頸內(nèi)動(dòng)脈致命性大出血仍有報(bào)告。研究已經(jīng)表明，質(zhì)子和碳離子放療對頭頸癌有劑量學(xué)上的優(yōu)勢，并且對正常組織結(jié)構(gòu)的損傷較少。盡管廣西是鼻咽癌高發(fā)區(qū)，但至今為止廣西地區(qū)尚未引進(jìn)質(zhì)子重離子放療設(shè)備。可喜的是，廣西放療專家一直致力于鼻咽癌臨床靶區(qū)勾畫的規(guī)范化培訓(xùn)，最大程度地保證了覆蓋率。

5.2化學(xué)治療 雖然早期鼻咽癌通過局部治療可達(dá)到治愈目標(biāo)，但目前廣西發(fā)現(xiàn)的鼻咽癌多為局部晚期病例，甚至就診時(shí)已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。近年來，IMRT發(fā)展遇到一定的瓶頸期。雖然大數(shù)據(jù)、人工智能技術(shù)在其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展與應(yīng)用為放療的發(fā)展提供了新方法，但通過同質(zhì)化放療技術(shù)的推廣以及近10年的數(shù)據(jù)總結(jié)發(fā)現(xiàn)，目前鼻咽癌生存率的提高一定程度上得益于化療模式優(yōu)化。化療聯(lián)合放療是局部晚期鼻咽癌治療的基石。根據(jù)放療、化療時(shí)機(jī)的選擇，化療可分為誘導(dǎo)化療(induction chemotherapy)、同步放化療(concomitant chemoradiotherapy)和輔助化療(adjuvant chemotherapy)。自從IG-0099臨床試驗(yàn)之后，同期放化療便成為局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。為驗(yàn)證上述方案優(yōu)劣，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院牽頭進(jìn)行一項(xiàng)區(qū)內(nèi)多中心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，249例Ⅲ、Ⅳb期鼻咽癌患者接受調(diào)強(qiáng)放療加同期化療5年總生存率、局部無復(fù)發(fā)生存率、區(qū)域無復(fù)發(fā)生存率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率分別為78.4%、86.8%、88.4%、78.0%；局部復(fù)發(fā)29例，區(qū)域復(fù)發(fā)25例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移52例；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要原因[39]。由于順鉑具有嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)，廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院開展了一項(xiàng)觀察性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)奈達(dá)鉑化療組引起的胃腸道反應(yīng)更輕[40]。其他類似的藥物如卡鉑、奧沙利鉑均有類似的研究。針對輔助化療，廣西開展的一項(xiàng)研究顯示，對于局部晚期疾病，在進(jìn)行放化療后再進(jìn)行輔助化療僅對高?；颊哂幸妫兄谔岣呋颊叩目偵媛?，而低危組患者并未獲益[41]。最近，一項(xiàng)回顧性分析也顯示輔助化療僅讓高?；颊攉@益，低危組患者非但未獲益，還可增加遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[42]。目前普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為，與誘導(dǎo)化療相比，輔助化療療效差的一個(gè)原因可能是耐受性差，源于患者剛完成同步放化療，毒副作用尚未完全消失。廣西是國內(nèi)較早開展鼻咽癌誘導(dǎo)化療的省份之一，從2010年開始參與中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院牽頭的一項(xiàng)TPF方案治療局部晚期鼻咽癌全國多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TPF方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療將3年無瘤生存率從72%提高到80%，3年總生存率從86%提高到92%，3年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率從83%提高到90%；TPF誘導(dǎo)化療組的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為3～4度中性粒細(xì)胞下降、白細(xì)胞下降[43]。在使用上述方案中，廣西不少患者出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制。針對上述情況，廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院開展了不同劑量TPF方案誘導(dǎo)化療治療局部中晚期鼻咽癌的療效與不良反應(yīng)臨床研究，減量20%化療方案近期療效及3年總生存率、3年局部控制率、3年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率并未劣于標(biāo)準(zhǔn)劑量方案，但不良反應(yīng)發(fā)生率明顯下降[44]。近年來，一項(xiàng)局部中晚期鼻咽癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用GP方案誘導(dǎo)化療可顯著提高3年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、無病生存率和總生存率，并且副作用少，僅5%的患者出現(xiàn)4度毒副反應(yīng)[45]。隨后，2020年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)將誘導(dǎo)化療加同期放化療列為1A類證據(jù)，高于同期放化療加輔助化療的證據(jù)(1B級)，GP方案和TPF方案作為1類證據(jù)推薦?？傊?，在IMRT時(shí)代，誘導(dǎo)化療在局部晚期鼻咽癌中發(fā)揮著舉足輕重的作用。

5.3生物治療 在鼻咽癌生物治療方面，廣西一直緊跟國內(nèi)國際臨床研究前沿，取得一定的成果。20世紀(jì)90年代開始，區(qū)內(nèi)運(yùn)用白細(xì)胞介素-2治療鼻咽癌[46]，隨后開展樹突狀細(xì)胞免疫療法及P53基因治療，在國內(nèi)率先完成治療性疫苗Ⅰ期臨床試驗(yàn)[47]。廣西開展了一項(xiàng)單中心的尼妥珠單抗治療局部晚期鼻咽癌的臨床研究，結(jié)果顯示，尼妥珠單抗組治療后6個(gè)月CR率為90%，常規(guī)放化療組為60%[48]。隨后廣西開展的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)也顯示尼妥珠單抗聯(lián)合順鉑+5-氟尿嘧啶誘導(dǎo)治療可提高局部晚期鼻咽癌對放化療的反應(yīng)[49]。然而至今為止有關(guān)靶向治療，尚未見其長期療效的區(qū)內(nèi)報(bào)道。重組人血管內(nèi)皮抑制素被應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌，可以明顯提高非小細(xì)胞肺癌的治療有效率，其機(jī)制在于發(fā)揮其抗腫瘤血管生成作用。隨后廣西幾個(gè)大型放療機(jī)構(gòu)將其應(yīng)用于初治鼻咽癌，發(fā)現(xiàn)重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合放化療治療鼻咽癌的客觀有效率優(yōu)于對照組[50]。王仁生的團(tuán)隊(duì)運(yùn)用超聲造影的手段揭示重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)給藥后鼻咽腫瘤微血管正?；瘯r(shí)間窗，約在給藥后5 d，這為恩度的合理應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)[51]。2021年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)大會(huì)上，其主持的一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、前瞻性Ⅱ期研究顯示，恩度聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療可改善低危組局部晚期鼻咽癌患者的總生存率、PFS和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率。2018年James P. Allison和Tasuku Honjo因免疫療法獲得諾貝爾獎(jiǎng)。此后，免疫檢查點(diǎn)阻斷療法在腫瘤免疫治療方面取得了突破性進(jìn)展。鼻咽癌的病理學(xué)特點(diǎn)是程序性細(xì)胞死亡配體1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)高表達(dá)和組織學(xué)上可見腫瘤微環(huán)境中有大量的淋巴細(xì)胞浸潤，這使得患者可能適合免疫檢查點(diǎn)阻斷療法。目前全球范圍內(nèi)已經(jīng)報(bào)道了幾項(xiàng)評估抗程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death 1,PD-1)單克隆抗體治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的臨床試驗(yàn)，其客觀有效率為26%～91%。廣西參與的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床研究，在中國研究人群中比較卡瑞利珠單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑與安慰劑聯(lián)合吉西他濱和順鉑的療效和安全性，結(jié)果顯示，在預(yù)先指定的中期分析中，卡瑞利珠單抗組(中位數(shù)9.7個(gè)月)的PFS顯著長于安慰劑組[中位數(shù)6.9個(gè)月；HR=0.54(95%CI：0.39～0.76)，P=0.0002][52]。這一研究的結(jié)果顯示，PD-1抗體聯(lián)合吉西他濱和順鉑可能成為一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的新標(biāo)準(zhǔn)。目前在廣西，大多數(shù)鼻咽癌患者就診時(shí)已為晚期，對于局部晚期鼻咽癌，標(biāo)準(zhǔn)治療為同步放化療，但是同步放化療所帶來的嚴(yán)重不良反應(yīng)如血液毒性、胃腸道反應(yīng)可導(dǎo)致患者依從性不佳，目前迫切需要尋找高效低毒的藥物來替代化療聯(lián)合IMRT的治療方式。因此，近年來廣西開展了一系列PD-1抗體在初治晚期鼻咽癌的研究，期待其能提高局部晚期鼻咽癌的治療效果。然而臨床研究發(fā)現(xiàn)，PD-1抑制劑只對一部分患者有益。因此，識(shí)別與預(yù)測PD-1/PD-L1抑制劑治療反應(yīng)相關(guān)的生物標(biāo)志物將是未來研究的方向。一般認(rèn)為針對PD-1或PD-L1檢測陽性的癌癥患者，可使用PD-1或PD-L1單克隆抗體免疫治療。然而目前尚未出現(xiàn)有效的標(biāo)志物能有效預(yù)測及判斷抗PD-1或PD-L1的反應(yīng)率。

5.4其他治療 以往傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為鼻咽部毗鄰重要的神經(jīng)和血管，手術(shù)無法完全切除鼻咽腫瘤。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展和解剖學(xué)的進(jìn)步，目前耳鼻咽喉頭頸科對內(nèi)鏡下切除鼻咽顱底腫瘤已無技術(shù)障礙。雖然IMRT較2DRT在局部控制率取得明顯的進(jìn)步，但目前放療并發(fā)癥尚未得到很好的控制。廣西較早開展對于放療不敏感的類型或者拒絕放療的患者進(jìn)行手術(shù)治療，廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院率先在國內(nèi)開展T1期鼻咽癌的內(nèi)鏡手術(shù)切除，一項(xiàng)研究顯示手術(shù)可提高EB病毒清除率，減少腫瘤殘留率[53]。最近廣西的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡手術(shù)切除鼻咽腫瘤，其生存率與IMRT相當(dāng)，但放療相關(guān)并發(fā)癥如口干、聽力下降和吞咽困難的發(fā)生率明顯低于IMRT組[54]。廣西是我國中草藥資源大省區(qū)之一，中醫(yī)治療對鼻咽癌治療起減毒增效作用，提高患者生活質(zhì)量[55]。

6 鼻咽癌殘留或復(fù)發(fā)病灶的診治

在IMRT時(shí)代，約有10%的鼻咽癌患者存在殘留或復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)包括局部(鼻咽部)復(fù)發(fā)或區(qū)域(頸部淋巴結(jié))復(fù)發(fā)。廣西多位學(xué)者從不同角度對鼻咽癌頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)放療后殘留的影響因素進(jìn)行總結(jié)分析，大多數(shù)的觀點(diǎn)基本一致：頸部淋巴結(jié)大小和分期與腫瘤殘留密切相關(guān)[56]。對于局部殘留，一般認(rèn)為腫瘤侵犯顱底和顱內(nèi)是鼻咽癌放療結(jié)束發(fā)生T殘留的影響因素[57]。目前普遍認(rèn)為，放療后影像學(xué)殘留率遠(yuǎn)高于病理診斷殘留率，因此，學(xué)者們分別單獨(dú)或者聯(lián)合B超、CT、MRI及PET-CT等多種手段對殘留或復(fù)發(fā)鼻咽癌進(jìn)行特征分析，與其他地區(qū)研究類似，目前PET-CT對這類疾病診斷的特異性較高，但廣西經(jīng)濟(jì)水平稍顯落后，不少患者難以接受定期行PET-CT檢查。通過比較對區(qū)域性失敗患者的治療方式發(fā)現(xiàn)，手術(shù)是目前較為有效的治療方式。對于孤立病變，功能性頸部淋巴結(jié)清掃可取得較好的局部控制率，同時(shí)保留了副神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)，保證了患者的術(shù)后生活質(zhì)量。對于頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶復(fù)發(fā)并侵犯皮膚的患者，采用胸大肌等皮瓣修復(fù)可很好地解決腫瘤切除和組織缺損的矛盾[58]。對于局部復(fù)發(fā)，2018年1月發(fā)布的復(fù)發(fā)鼻咽癌治療專家共識(shí)指出，對于T1～T2病變，認(rèn)為手術(shù)和放療均可。廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院從20世紀(jì)90年代開始應(yīng)用鼻外徑路(硬腭入路等)進(jìn)行局部復(fù)發(fā)鼻咽癌切除，到21世紀(jì)初改用鼻內(nèi)鏡徑路，發(fā)現(xiàn)患者總生存率和無瘤生存率均較再程放療組明顯提高[59]。這一結(jié)論最近被中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)，內(nèi)鏡手術(shù)組的3年總生存率為85.8%，IMRT組為68.0%；最常見的3級或更嚴(yán)重的放射相關(guān)晚期不良事件是咽部黏膜炎[99例接受內(nèi)鏡手術(shù)的患者中有5例(5%)，接受IMRT的101例患者中有26例(26%)]；接受內(nèi)鏡手術(shù)的99例患者中有5例(5%)和接受IMRT的101例患者中有20例(20%)死于放療特有的晚期毒性作用?？傊?，與IMRT相比，內(nèi)窺鏡手術(shù)顯著提高了可切除局部復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者的總生存率[60]。目前認(rèn)為，再程放療毒副作用大，應(yīng)當(dāng)避免再程放療，這對于顱底外科醫(yī)師提出了新的挑戰(zhàn)，應(yīng)盡可能一次手術(shù)完全切除復(fù)發(fā)病灶。術(shù)前仔細(xì)評估特別是頸內(nèi)動(dòng)脈的評估、術(shù)中導(dǎo)航的應(yīng)用以及行快速冰凍病理檢查等均有助于復(fù)發(fā)病灶的完整切除。廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院，依托廣西鼻咽癌臨床研究中心，開展了一系列T3和T4復(fù)雜鼻咽癌殘留或復(fù)發(fā)的手術(shù)治療，在頸內(nèi)動(dòng)脈評估和顱底修復(fù)以及寡殘留、寡復(fù)發(fā)、寡轉(zhuǎn)移方面積累豐富經(jīng)驗(yàn)，是目前國內(nèi)體系比較完善的鼻咽癌全流程治療單位。

7 轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的處理

鼻咽癌治療失敗的主要原因是局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移約占20%。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和健康理念的更新，鼻咽癌患者定期復(fù)查率明顯上升，加上影像技術(shù)的進(jìn)步，使得遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能夠被早期發(fā)現(xiàn)。通常認(rèn)為，腫瘤寡轉(zhuǎn)移患者的生存率優(yōu)于廣泛轉(zhuǎn)移患者，對這一類患者進(jìn)行積極局部治療也可取得不錯(cuò)的控制率。廣西三家綜合性醫(yī)療機(jī)構(gòu)對單側(cè)肺葉轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者進(jìn)行手術(shù)治療，近期和遠(yuǎn)期療效均優(yōu)于單純化療組。對局限性肝轉(zhuǎn)移患者的射頻治療研究也顯示，其療效優(yōu)于單純化療。有研究發(fā)現(xiàn)射頻消融治療聯(lián)合全身化療治療鼻咽癌肝轉(zhuǎn)移的局部有效率達(dá)93%[61]。最近，一項(xiàng)評估IMRT+姑息性化療用于新發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的隨機(jī)對照Ⅲ期研究顯示，IMRT用于最初對PF方案化療敏感的原發(fā)和淋巴結(jié)區(qū)域腫瘤時(shí)，可帶來明顯總生存率獲益，而且患者的PFS也同樣得到改善，放療+化療可作為化療敏感的新發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的新的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案[62]。對于不適于根治治療的廣泛遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者，可考慮化療為主的綜合治療。近年來，廣西多位學(xué)者在晚期鼻咽癌做了一系列研究，包括化療周期的優(yōu)化和抗血管生成靶向藥物，取得了一定的成果[63-64]。目前國內(nèi)多家生物公司在廣西開展晚期鼻咽癌的免疫治療的臨床研究，令人鼓舞的是，針對PD-1和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4)雙重免疫檢查點(diǎn)抑制治療，已經(jīng)呈現(xiàn)出樂觀的結(jié)果。與初治鼻咽癌相比，轉(zhuǎn)移性鼻咽癌更應(yīng)個(gè)體化治療。運(yùn)用大數(shù)據(jù)分析等手段對轉(zhuǎn)移性鼻咽癌進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層有助于提高患者的生存率。

8 鼻咽癌放療并發(fā)癥的診治

由于大多數(shù)鼻咽癌就診時(shí)為中晚期患者，放療是鼻咽癌的重要治療方式，但放療不可避免導(dǎo)致一系列并發(fā)癥。重視鼻咽癌放療后的并發(fā)癥治療一直以來受到廣西同行的重點(diǎn)關(guān)注，目前廣西對并發(fā)癥的防治策略由原來的被動(dòng)治療轉(zhuǎn)為主動(dòng)防治。廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院早在20世紀(jì)70年代成立鼻咽癌研究所，就參照美國安德森癌癥中心多學(xué)科聯(lián)合診療的模式，由耳鼻咽喉科、放療科、化療科、聽力室等多學(xué)科組成，鼻咽癌放療期間和治療后全程跟蹤隨訪。近來更是引入“全流程健康管理”的鼻咽癌診療新模式。目前區(qū)內(nèi)對放療并發(fā)癥的診治基本達(dá)到全覆蓋，從顱腦到頸部，并在鼻咽癌并發(fā)癥的預(yù)防、診斷、治療上不斷取得進(jìn)步。尤其在致命性的鼻咽部大出血方面，提出了鼻內(nèi)鏡檢查和血管造影術(shù)是判斷鼻咽大出血部位的主要方法，血管內(nèi)栓塞治療并結(jié)合鼻腔填塞和氣管切開是治療鼻咽大出血的主要措施[65]。顱底骨壞死是鼻咽部大出血的主要原因，針對骨壞死實(shí)行個(gè)體化治療，區(qū)內(nèi)施行鼻內(nèi)鏡手術(shù)療效與國內(nèi)一流機(jī)構(gòu)類似，對于鼻咽顱底缺損給予帶蒂筋膜組織瓣修復(fù)，患者生活質(zhì)量明顯提高[66]。

9 展望

對處于鼻咽癌高發(fā)的廣西地區(qū)來說，鼻咽癌防治是一項(xiàng)關(guān)系到廣大人民群眾健康的重大衛(wèi)生工程，而鼻咽癌臨床研究的成果不僅能挽救眾多罹患該疾病患者的生命，同時(shí)也是降低政府醫(yī)療衛(wèi)生運(yùn)行成本及減輕患者家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的最為直接有效的手段[67]。廣西壯族自治區(qū)人民政府于2019年開展“健康廣西”行動(dòng)，出臺(tái)癌癥防治實(shí)施方案，在廣大醫(yī)務(wù)工作者的努力下，鼻咽癌的死亡率明顯降低。然而，目前廣西基礎(chǔ)研究仍較為薄弱，缺乏更深層次的鼻咽癌發(fā)病機(jī)制研究。盡管掌握了豐富的病例資源，但高質(zhì)量的臨床研究仍較少。未來鼻咽癌研究將集中于探索鼻咽癌發(fā)病機(jī)制、完善篩查體系、制定個(gè)體化治療策略，以期進(jìn)一步提高鼻咽癌患者的生存率，改善患者的生活質(zhì)量。