王 紅， 婁 奇， 李為民

心力衰竭(簡稱心衰)是指在多種致病因素作用下，心臟泵功能發(fā)生異常變化，導致心輸出量相對減少或絕對不足，以致不能滿足機體組織細胞代謝需要。按左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)，心衰可分為射血分數(shù)降低心衰(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF;LVEF<40%)、射血分數(shù)中間值心衰(heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF;40%≤LVEF<50%)以及射血分數(shù)保留心衰(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF;LVEF≥50%)。以往報告認為HFpEF的患病率和HFrEF相當，但隨著人口老齡化，特別是高血壓、糖尿病、肥胖患者的增加，HFpEF患病率有逐年增長的趨勢。沙庫巴曲纈沙坦具有獨特的雙重調節(jié)機制，一方面通過沙庫巴曲來增強利鈉肽系統(tǒng)，起到排鈉利尿、舒張血管等作用；另一方面，通過纈沙坦來抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的作用，起到改善水鈉潴留、減輕心臟負荷等作用。目前沙庫巴曲纈沙坦在心衰中的應用數(shù)據(jù)鏈已日趨成熟，此次擴展適應證的獲批，也使沙庫巴曲纈沙坦成為首個，也是目前唯一一個獲批用于全射血分數(shù)心衰的治療藥物。

1 PARAMOUNT-HF研究：HFpEF患者中首次取得陽性結果的Ⅱ期臨床試驗

2012年開展的PARAMOUNT-HF研究[1]是一項前瞻性隨機、雙盲、多中心、Ⅱ期臨床試驗，共納入274例紐約心臟協(xié)會(New York Heart Association,NYHA)分級為 Ⅱ～Ⅲ 級、射血分數(shù)>45%、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B type natriuretic peptide,NT-proBNP)>400 ng/L的HFpEF患者。研究結果顯示，12周后沙庫巴曲纈沙坦治療組患者NT-proBNP水平較纈沙坦組(對照組)明顯降低，治療36周后治療組患者左心房容積較對照組明顯減小，心功能較對照組明顯改善，美國堪薩斯城心肌病患者生存質量量表(the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire,KCCQ)評分較對照組明顯降低，證實沙庫巴曲纈沙坦對HFpEF患者有一定治療作用，有利于抑制心室重構，且其對HFpEF患者NYHA分級、NT-proBNP、左心房容積的改善作用均獨立于降壓作用之外，但仍需進一步研究證實這一結果。

2 PARADIGM-HF研究：沙庫巴曲纈沙坦領銜心衰藥物治療“新三角”時代

PARADIGM-HF研究[2]是首個評估沙庫巴曲纈沙坦改善HFrEF患者發(fā)病率及死亡率的研究，納入人群是NYHA Ⅱ～Ⅳ級的HFrEF患者。研究結果顯示，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦能夠顯著降低心血管死亡風險20%，降低首次心衰住院風險21%，降低全因死亡風險16%。PARADIGM-HF研究對照組為依那普利10 mg/次，2次/d，其主要原因是依那普利是目前唯一在HFrEF患者人群中被證明能降低死亡率的ACEI類藥物，并且20世紀80年代經(jīng)典的CONSENSUS研究[3]和SOLVD研究[4]顯示，依那普利10 mg/次，2次/d是治療“金標準”。沙庫巴曲纈沙坦選擇200 mg/次，2次/d的依據(jù)是，200 mg/次，2次/d的沙庫巴曲纈沙坦所提供的纈沙坦暴露量與單獨用纈沙坦160 mg/次，2次/d相似，而后者是治療心衰和心梗的推薦劑量。此外，PARADIGM-HF研究入組人群“金三角”藥物使用率較高[血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers, ARB)、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑]，特別是β-受體阻滯劑的使用率在90%以上。因此，此次研究打破了傳統(tǒng)心衰治療藥物“金三角”格局，沙庫巴曲纈沙坦領銜“新三角”時代。

3 PARAGON-HF研究：美國食品藥品監(jiān)督管理局(the United States Food and Drugs Administration,FDA)批準沙庫巴曲纈沙坦適應證擴展的基石

2019年歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology,ESC)會議公布了心衰領域具有里程碑式的研究成果——PARAGON-HF研究[5]。這是迄今為止HFpEF領域規(guī)模最大，且唯一一項與活動藥物對照的Ⅲ期臨床研究，研究共納入43個國家4 822例LVEF≥45%的心衰患者?；颊唠S機接受沙庫巴曲纈沙坦(目標劑量200 mg/次，2次/d)或纈沙坦(目標劑量160 mg/次，2次/d)治療，中位隨訪時間35個月。研究結果雖以微小差距未達到統(tǒng)計學顯著差異，但仍揭示了令人振奮的數(shù)據(jù)：與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦可降低主要終點(心血管死亡和總心衰住院)風險13%。主要終點的敏感性分析表明，包括緊急心衰就診在內的主要終點事件及研究者報告的主要終點事件均顯著降低。在次要終點方面，沙庫巴曲纈沙坦較纈沙坦顯著改善NYHA分級45%，改善KCCQ評分30%，復合腎臟終點發(fā)生率顯著降低。此外，研究亞組分析顯示，女性和LVEF≤57%兩大預先設定的亞組觀察到顯著獲益：女性風險降低27%，低LVEF組風險降低22%。這一結果提示，沙庫巴曲纈沙坦可能對于75%以上的HFpEF患者獲益，這對于HFpEF患者來說，是前所未有的突破。PARAGON-HF后繼分析發(fā)現(xiàn)HFpEF患者基線NT-proBNP水平是心衰住院和心血管死亡強而有力的預測指標，而與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦顯著降低NT-proBNP達19%，且在射血分數(shù)及性別亞組中，NT-proBNP降低效果一致。更重要的是PARAGON-HF的另一項事后分析評估了入選時間對于患者獲益程度的影響。結果證實，對于之前有過住院經(jīng)歷的患者中，沙庫巴曲纈沙坦對于心衰住院總次數(shù)和心血管死亡的獲益，在住院期間或住院后30 d篩選入組的患者中最為明顯。與從未住院的患者相比，住院后30 d內入組的患者使用沙庫巴曲纈沙坦治療可使主要終點風險顯著降低。該結果提示，風險越大的HFpEF患者，使用時間越早，從沙庫巴曲纈沙坦治療中獲益越大。

4 PROVE-HF及EVALUATE-HF研究：為沙庫巴曲纈沙坦逆轉心臟重構再添力證

2019年ESC會議上重磅發(fā)布了沙庫巴曲纈沙坦逆轉心臟重構的兩項研究——PROVE-HF[6]及EVALUATE-HF研究[7]。PROVE-HF研究是一項多中心、開放標簽、單臂研究，在美國78個門診中心入選794例HFrEF患者。研究結果顯示，HFrEF患者起始沙庫巴曲纈沙坦治療后14 d NT-proBNP降低幅度達30%，且在隨訪1年內呈持續(xù)改善趨勢，NT-proBNP的降低與心臟逆轉重構呈顯著相關性。同時，沙庫巴曲纈沙坦治療可顯著降低左心室舒張末期容積指數(shù)(left ventricular end-diastolic volume index,LVEDVi)等心功能指標，NT-proBNP和LVEDVi降幅最大的患者，6個月死亡率或12個月時住院率最低。EVALUATE-HF研究是一項前瞻性、隨機、多中心、雙盲雙模擬的臨床試驗。結果顯示，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦進一步改善了患者12周時心臟結構和功能的超聲心動圖指標，包括LVEDVi、左心房容積指數(shù)(left atrial volume index,LAVi)、二尖瓣E/e′比率(與左室纖維化及僵硬度有關)。同時，在心臟損傷標志物方面，沙庫巴曲纈沙坦治療12周可較依那普利大幅度降低NT-proBNP、可溶性ST2和超敏肌鈣蛋白的水平，升高尿環(huán)磷酸鳥苷/肌酐比值。在患者生活質量方面，沙庫巴曲纈沙坦組較依那普利組KCCQ評分顯著改善。上述兩項研究相互補充、相互驗證，進一步證實了沙庫巴曲纈沙坦在HFrEF患者中逆轉心臟重構中的巨大優(yōu)勢，我們有理由相信今后同樣的結果在HFpEF患者中也會得到證實。

5 PARALLAX研究：為沙庫巴曲纈沙坦在HFpEF患者中的治療再度向前躍進

在PARAGON-HF研究成功的基礎上，ESC 2020重磅公布了PARALLAX研究[8]。研究結果顯示，與個體化治療組(包括依那普利、纈沙坦以及安慰劑)相比，沙庫巴曲纈沙坦治療第12周時進一步降低NT-proBNP水平達16%，同時也顯著降低首次心衰住院風險51%和心衰住院或死亡復合事件風險36%。第4周時，沙庫巴曲纈沙坦治療組NT-proBNP已經(jīng)出現(xiàn)明顯下降，顯著低于個體化治療組，提示心功能在短期內的改善和心衰癥狀的緩解。而且我們看到24周時，無論是心衰導致的首次住院還是死亡或心衰住院的復合終點，沙庫巴曲纈沙坦組都要低于個體化治療組。但是在24周后6分鐘步行距離(6 minutes walking distance,6MWD)、KCCQ評分以及NYHA心功能分級方面，盡管有改善，但是均未達到統(tǒng)計學差異?？赡芘c患者病情較重，至少1個月前都需要持續(xù)使用利尿劑，半年時間尚不足以使改善運動耐量等有關，倘若能延長時間，也許能看到我們期望的結果。在受試對象方面，PARALLAX研究入選了LVEF>40%的心衰患者，而PARAGON-HF研究則是納入了LVEF≥45%的心衰人群，所以PARALLAX研究結論的適用對象更為廣泛，為全射血分數(shù)心衰患者的管理帶來了諸多有意義的啟示。沙庫巴曲纈沙坦也成為了首次在大型的HFpEF研究中觀察到心衰住院及死亡預后顯著改善陽性結果的心衰治療藥物。

6 總結與展望

2021年1月，美國心臟病學會(American College of Cardiology,ACC)更新了優(yōu)化心衰管理決策路徑專家共識[9]。本次更新基于近年來的證據(jù)基礎，集中回答了10個關鍵問題，其中包括HFrEF患者在不使用ACEI/ARB預處理的情況下，可優(yōu)先使用沙庫巴曲纈沙坦，并盡早滴定到最大耐受劑量或目標劑量，即200 mg/次，2次/d，啟動后和滴定期間密切監(jiān)測血壓、電解質和腎功能。而2021年2月FDA專家委員以12∶1高票結果支持沙庫巴曲纈沙坦的擴展適應證審批[10]，用于降低成人慢性心衰患者的心血管死亡和心衰住院風險，終結HFpEF患者無藥可醫(yī)的局面。我們可以確信中國HFpEF患者應用沙庫巴曲纈沙坦治療的適應證也會獲得國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)審批。此外，多項薈萃分析和研究表明，沙庫巴曲纈沙坦在高血壓的降壓治療中也正嶄露頭角，期待未來更多證據(jù)共同助力沙庫巴曲纈沙坦在心血管領域的適應證擴展。