周慶南， 郭先文， 張 國(綜述)， 梁運(yùn)嘯(審校)

胃靜脈曲張(gastric varices,GV)出血是消化道出血的常見原因，發(fā)病率和病死率均較高。目前GV出血的治療尚無完善的指導(dǎo)方針。隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)的迅速發(fā)展，國內(nèi)外出現(xiàn)較多內(nèi)鏡下治療GV的新方法，本文就此作一綜述。

1 GV的病因及發(fā)病機(jī)制

GV最主要的原因是門靜脈高壓，約20%的門脈高壓患者會出現(xiàn)GV，主要因?yàn)殚T脈系統(tǒng)梗阻和肝硬化，導(dǎo)致門靜脈壓力升高，進(jìn)而形成GV[1-2]。GV通過胃左靜脈與奇靜脈之間或(和)胃靜脈與左膈下靜脈之間形成分流使血液進(jìn)入體循環(huán)，代償性降低門靜脈壓力，分為自發(fā)性胃腎分流和自發(fā)性脾腎分流[3-4]。另外，孤立性GV常發(fā)生于肝功能正常的患者，因門靜脈異?；蚱㈧o脈血栓所致[5-6]。脾靜脈血栓引起胃短靜脈血壓升高，進(jìn)而導(dǎo)致胃底黏膜下靜脈壓力升高，從而形成GV。這些曲張靜脈從脾門延伸至胃大彎，將血液分流到閉塞的脾靜脈周圍，而不通過門體分流[4]。

2 GV的分型

Sarin和Kumar[7]將GV分為胃食管靜脈曲張(gastroesophageal varices,GOV)和孤立性GV(isolated gastric varices,IGV)。GOV指食管曲張靜脈延伸到胃內(nèi)，呈繩狀柱狀；來源于胃左靜脈，起源于固有層，與食管靜脈曲張有相同的解剖、病理生理和血液來源；又細(xì)分為胃食管靜脈曲張1型(gastroesophageal varices type 1,GOV1)和胃食管靜脈曲張2型(gastroesophageal varices type 2,GOV2)。GOV1指食管靜脈曲張沿胃小彎側(cè)延伸，占所有GV的70%以上；GOV2指食管靜脈曲張沿大彎側(cè)延伸，占GV的21%[3]。IGV來源于胃短靜脈和后胃靜脈，起源于黏膜下層，分為孤立性GV1(isolated gastric varices type 1,IGV1)和孤立性GV2(isolated gastric varices type 2,IGV2)。IGV1型指曲張靜脈獨(dú)立位于胃底，占所有GV的8%[8]；IGV2型指曲張靜脈位于胃其他部位，占GV的比例更少[9]。IGV1型存在胃腎分流或脾腎分流，其中胃腎分流占85%，多與左腎靜脈之間形成分流道[10]，這就導(dǎo)致IGV1更粗，血液流速更高，更易出現(xiàn)大出血。

3 GV的治療

3.1內(nèi)鏡治療 GV出血占總靜脈曲張出血患者的10%～30%[4]；但GV出血更嚴(yán)重，病死率達(dá)30%～50%[9]；并且易反復(fù)出血，35%～90%的患者自發(fā)性止血后會再發(fā)出血[5，11]。由于GV出血的嚴(yán)重性和高復(fù)發(fā)性，及時(shí)、有效地治療GV尤為重要。目前治療方案包括藥物治療、內(nèi)鏡治療、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)、逆行性經(jīng)靜脈球囊栓塞術(shù)和外科手術(shù)治療[12-13]。《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[14]將傳統(tǒng)的內(nèi)鏡治療方法推薦為食管GV急診止血、一級預(yù)防和二級預(yù)防的首選方案。包括內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自g(shù)(endoscopic variceal ligation,EVL)、內(nèi)鏡下硬化劑治療和內(nèi)鏡下組織膠注射術(shù)等。EVL和硬化劑療法一般用于治療GOV[15]。因硬化劑療法再出血率高，已逐漸被EVL取代，但EVL不推薦用于治療GV；由于GV較大，位于黏膜下，并且胃黏膜較厚，很難將整個(gè)曲張靜脈吸入套扎帽中；一旦曲張靜脈不能被完全捕獲，血流仍存在，潰瘍形成后會導(dǎo)致大出血。因此，目前治療GV最廣泛的方法還是內(nèi)鏡直視下組織膠注射術(shù)。

3.2內(nèi)鏡直視下組織膠注射術(shù)治療 在內(nèi)鏡直視下，通過注射針于曲張靜脈中注入液體組織膠，其與血液接觸后，迅速凝固成一團(tuán)堅(jiān)硬的物質(zhì)，堵塞曲張靜脈[9]。內(nèi)鏡下組織膠注射治療GV的止血率超過90%，血管閉塞率達(dá)90%[16]，再出血率約為15%[17]。一項(xiàng)對比組織膠注射術(shù)和EVL的薈萃分析[18]顯示，組織膠組控制GV出血的療效更好(93.9% vs 79.5%，P=0.032)，在降低GOV1和IGV1再出血率方面更具優(yōu)勢。因此，國內(nèi)外指南均將內(nèi)鏡下組織膠注射術(shù)作為GV出血的首選治療方案[14，19-20]。然而，由于內(nèi)鏡直視下注射組織膠處于“盲穿”狀態(tài)，加上術(shù)者的技術(shù)水平參差不齊，并不能將注射針精準(zhǔn)刺入曲張靜脈內(nèi)；在活動(dòng)性大出血時(shí)，內(nèi)鏡視野受到影響，進(jìn)一步降低組織膠注射的準(zhǔn)確性，不僅會使止血失敗和排膠再出血率增高，也常導(dǎo)致術(shù)者多次多點(diǎn)追加注射組織膠，這顯著提高了并發(fā)異位血管栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。異位栓塞是組織膠治療GV的嚴(yán)重并發(fā)癥，尤其在合并自發(fā)性門體分流時(shí)，組織膠可通過分流道進(jìn)入體循環(huán)到達(dá)心肺等重要臟器，引發(fā)嚴(yán)重甚至致命的栓塞事件[21]。文獻(xiàn)[2，22]報(bào)道，由組織膠導(dǎo)致的有癥狀異位栓塞概率為0.7%～2.0%，而無癥狀異位栓塞的比例更高。研究[23]發(fā)現(xiàn)，特別是每次組織膠的注射量僅1 ml時(shí)，組織膠治療GV后的無癥狀肺栓塞率為47%。如果曲張靜脈直徑更大，或者受自發(fā)性分流道的影響，那么組織膠的用量將明顯增加。研究已證實(shí)出現(xiàn)異位栓塞的患者，組織膠注射量較無異位栓塞的患者顯著增加(4.2 ml vs 1.8 ml)[24]。另外，組織膠必須注入靜脈腔內(nèi)才能有效封堵血液，如果注射在靜脈壁外，術(shù)后的排膠反應(yīng)會形成局部潰瘍，潰瘍一旦侵噬曲張靜脈，可引發(fā)大出血。因此，如何精準(zhǔn)注射乃至減少組織膠用量來減少異位栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生顯得尤為重要。

3.3超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography,EUS)引導(dǎo)下組織膠注射術(shù)治療 EUS具有普通內(nèi)鏡觀察及超聲波探查的雙重功能。EUS可以準(zhǔn)確地探查到胃壁內(nèi)的曲張靜脈，評估靜脈曲張程度；并根據(jù)血液連續(xù)性可找到與GV相連的分流血管，從而精確定位目標(biāo)血管[25]。EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢(endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy,EUS-FNA)是EUS的進(jìn)一步發(fā)展。通過超聲波實(shí)時(shí)監(jiān)測細(xì)針路徑，能確保細(xì)針準(zhǔn)確進(jìn)入目標(biāo)血管內(nèi)，從而注射組織膠，并通過多普勒血流信號能實(shí)時(shí)監(jiān)測止血過程，評估血管閉塞直至血流完全消失。2007年，Romero-Castro等[26]首次證實(shí)EUS引導(dǎo)下能將組織膠精準(zhǔn)地注射入胃曲張靜脈內(nèi)，明顯減少了組織膠的用量。之后，Gubler和Bauerfeind[27]對40例GV出血患者采用EUS引導(dǎo)下注射組織膠以閉塞曲張靜脈，技術(shù)成功率為100%，可立即止血。最近，Bick等[28]研究表明，與普通內(nèi)鏡直視下注射組織膠相比，EUS引導(dǎo)下注射組織膠后GV的再出血率較低(23.7% vs 8.8%)，并且消耗組織膠量更小(3.3 ml vs 2.0 ml)，而被閉塞的曲張靜脈數(shù)量卻更多(1.6 vs 3.0)；兩組的不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(20.3% vs 17.5%，P>0.05)。此外，對于晚期肝癌合并GV出血的患者，與普通內(nèi)鏡直視下注射組織膠相比，EUS引導(dǎo)組織膠注射治療均能成功止血，CT檢查無異位栓塞，并且顯著降低了術(shù)后30 d、90 d再出血相關(guān)死亡的發(fā)生率(42.4% vs 14.8%、60.6% vs 18.5%)，提高了患者術(shù)后3個(gè)月和6個(gè)月GV無出血生存率(21.2% vs 51.9%和15.2% vs 40.7%)[29]。結(jié)果顯示，EUS引導(dǎo)組織膠注射治療GV具有較好的療效，微創(chuàng)且無輻射。但是，由于術(shù)中靜脈流出道并沒有被提前封堵，EUS引導(dǎo)組織膠注射并不能完全消除異位栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[30]。

3.4EUS引導(dǎo)下彈簧線圈(簡稱“線圈”)置入術(shù)治療 目前在介入放射引導(dǎo)下置入線圈來栓塞血管已是一種成熟的技術(shù)。如果借助EUS-FNA的精確定位穿刺功能，將線圈通過穿刺細(xì)針精確地送至曲張靜脈內(nèi)，也可有效地閉塞GV[31]。Romero-Castro等[32]于2010年首次報(bào)道了EUS引導(dǎo)線圈置入來治療GV。最近一項(xiàng)對比研究顯示EUS引導(dǎo)線圈置入治療GV的技術(shù)成功率為100%，EUS引導(dǎo)組織膠注射治療GV的成功率為96.7%；線圈組的并發(fā)癥發(fā)生率為10%，組織膠組的并發(fā)癥發(fā)生率為20%；術(shù)后9個(gè)月，線圈組患者無復(fù)發(fā)出血，而組織膠組38%的患者再出血；線圈組僅10%的患者需要再次手術(shù)干預(yù)，而組織膠組需要再次干預(yù)的患者高達(dá)60%[33]。因此，EUS引導(dǎo)線圈置入比注射組織膠治療GV的技術(shù)成功率更高，并發(fā)癥發(fā)生率更低，預(yù)防再出血和避免再次手術(shù)方面更具優(yōu)勢。還有研究[34]表明，組織膠注射治療GV出血失敗時(shí)，EUS引導(dǎo)線圈置入可作為一種有效的補(bǔ)救治療措施。然而，一項(xiàng)前瞻性研究[23]表明EUS引導(dǎo)置入線圈治療GV出血的療效確切，異位栓塞等不良事件減少，但18.2%的患者卻不能完全閉塞血管。此外，置入線圈治療GV存在線圈移位栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。最近一篇報(bào)道[35]顯示GV患者接受EUS引導(dǎo)線圈置入治療2周后出現(xiàn)胸腔積液，CT發(fā)現(xiàn)一個(gè)線圈移位至右心室，嵌入三尖瓣附近心室壁。因此，EUS引導(dǎo)線圈置入治療巨大GV時(shí)，如何能做到完全閉塞靜脈的同時(shí)，防止線圈移位形成栓塞，這是術(shù)者需要考慮的現(xiàn)實(shí)問題。

3.5EUS引導(dǎo)下線圈聯(lián)合組織膠注射治療 如果在組織膠注射前于靶血管內(nèi)置入線圈可能減少甚至消除異位栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。線圈在血管內(nèi)起著骨架作用，其纏繞著的纖維可以減緩血液流動(dòng)，促進(jìn)血凝塊的形成[36]，同時(shí)組織膠也會附著在纖維上，在線圈處凝固成團(tuán)，防止組織膠流失產(chǎn)生異位栓塞[31]。此外，線圈本身的空間占位效應(yīng)，可以減少注膠量，進(jìn)一步降低異位栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在EUS引導(dǎo)下通過細(xì)針穿刺將線圈置入曲張靜脈內(nèi)，隨后注射組織膠，這為治療GV提供了一種更安全的新方法。目前，EUS引導(dǎo)線圈置入聯(lián)合組織膠注射治療(簡稱“EUS引導(dǎo)聯(lián)合治療”)GV的數(shù)據(jù)主要來源于歐美國家。2011年Binmoeller等[37]首次采用EUS引導(dǎo)聯(lián)合治療30例GV患者，顯示急性出血的止血率為100%，平均隨訪193 d后，96%患者在單次治療后成功閉塞GV，無異位栓塞等并發(fā)癥發(fā)生，率先證明該方法治療GV安全有效。2020年一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)比較EUS引導(dǎo)聯(lián)合治療與EUS引導(dǎo)線圈置入單獨(dú)治療GV的研究[24]顯示，兩組技術(shù)成功率均為100%；聯(lián)合治療組中86.7%的患者曲張靜脈立即消失，單獨(dú)線圈組曲張靜脈立即消失的患者比例為13.3%(P<0.01)；中位生存時(shí)間兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(16.4個(gè)月 vs 14.2個(gè)月，P>0.05)；但聯(lián)合治療組術(shù)后再出血率明顯較線圈組低(3.3% vs 20%，P<0.05)；聯(lián)合治療組83.3%的患者無需再干預(yù)治療，而單獨(dú)線圈治療組無需再干預(yù)的比例為60%(OR=0.27，95%CI：0.095～0.797，P=0.01)。因此，EUS引導(dǎo)聯(lián)合治療GV的臨床效果更好，術(shù)后再出血和再干預(yù)率明顯低于單獨(dú)線圈治療。一項(xiàng)納入11項(xiàng)研究(536例GV患者)的Meta分析[38]顯示，EUS引導(dǎo)聯(lián)合治療GV的技術(shù)成功率為100%，止血成功率為98%，再出血率為14%，再次介入治療率為15%，不良事件發(fā)生率為10%；EUS引導(dǎo)組織膠治療GV的技術(shù)成功率為97%，止血成功率為96%，再出血率為30%，再次介入治療率為26%，不良事件發(fā)生率為21%；EUS引導(dǎo)線圈治療GV的技術(shù)成功率為99%，止血成功率為90%，再出血率為17%，再次介入治療率為25%，不良事件發(fā)生率為3%。與單獨(dú)組織膠注射或者單獨(dú)線圈置入相比，EUS引導(dǎo)聯(lián)合治療GV可顯著提高技術(shù)和止血成功率，并且不良事件發(fā)生率也較低。研究結(jié)果顯示，與基于EUS引導(dǎo)的單一治療相比，EUS引導(dǎo)線圈置入聯(lián)合組織膠注射似乎是治療GV的首選策略。

4 結(jié)語

綜上所述，GV仍以內(nèi)鏡治療為主，其中內(nèi)鏡直視下組織膠注射術(shù)是技術(shù)成熟、應(yīng)用廣泛的治療方式，但存在療效一般、重復(fù)干預(yù)率和異位栓塞率高等問題。隨著EUS技術(shù)逐漸應(yīng)用于GV的治療，顯現(xiàn)出更好的臨床療效和更高的安全性，特別是EUS引導(dǎo)線圈置入聯(lián)合組織膠注射治療GV具有較好的前景，但還需更多設(shè)計(jì)良好、樣本量大的前瞻性研究來深入驗(yàn)證。