陳亞棟，劉譯鴻，常雪松，朱燕娟，肖真真，張海波

（廣東省中醫(yī)院/廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510120）

癌因性疲乏（cancer-related fatigue,CRF）是一種與癌癥或抗腫瘤治療相關(guān)的身體、情緒和/或認(rèn)知的疲勞，這是一種令人痛苦的、持續(xù)的主觀感覺，與近期的活動(dòng)量不成比例，并妨礙人們的日常生活[1]。在臨床中，高達(dá)90%的放療患者和80%的化療患者會(huì)感到疲勞[2]。CRF不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，還會(huì)因長時(shí)間存在而降低患者對(duì)抗腫瘤治療的積極性，甚至成為乳腺癌及前列腺癌生存的重要預(yù)后因素[3-4]。目前認(rèn)為CRF可能的機(jī)制包括下丘腦－垂體－腎上腺軸功能失調(diào)、5-羥色胺調(diào)節(jié)異常、迷走神經(jīng)傳入沖動(dòng)異常、三磷酸腺苷合成障礙、神經(jīng)肌肉功能失調(diào)、細(xì)胞因子生成、晝夜節(jié)律失調(diào)等[5]?，F(xiàn)如今，CRF仍缺乏有效的治療方案，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要依賴運(yùn)動(dòng)療法、激素及對(duì)癥支持治療。近年來，以針灸為主的中醫(yī)特色療法得到了越來越多的重視，在改善CRF及生存質(zhì)量方面顯示了良好療效。但目前大部分針灸及其相關(guān)療法的臨床研究存在著樣本量小、選穴固定、無安慰對(duì)照等問題，證據(jù)級(jí)別較低，影響了針灸及其相關(guān)療法的臨床應(yīng)用及推廣。本文擬對(duì)近5年關(guān)于針灸及其相關(guān)療法治療CRF的臨床研究做一回顧，以期為今后的臨床應(yīng)用和相關(guān)研究提供參考。

1 癌因性疲乏的中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

由于CRF是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名，中醫(yī)古籍文獻(xiàn)中沒有與其相對(duì)應(yīng)的術(shù)語。根據(jù)CRF所表現(xiàn)的疲勞、虛弱、無力、嗜睡、困倦、情志抑郁等表現(xiàn)，可將其歸屬于中醫(yī)“虛勞”的范疇，但又同單純“虛勞”有所區(qū)別，應(yīng)屬于虛實(shí)夾雜，以虛為主?，F(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為CRF是由于癌癥患者素體本虛，又因抗腫瘤治療過程中邪氣入侵，耗傷正氣，致體內(nèi)氣血陰陽失調(diào)，臟腑元?dú)馓澨摚站糜忠蛱撝聦?shí)，多夾有氣滯、血瘀、熱毒、痰濕等病理因素，以致形成虛實(shí)夾雜的復(fù)雜病機(jī)。《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》曰：“精氣奪則虛”，并提出“虛者補(bǔ)之”這一治療原則，從此奠定了虛勞治療的基本大綱。至于其病名，最早可追溯至《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治第六》，張仲景不僅總結(jié)了五勞虛極的基本病因，且詳細(xì)論述了運(yùn)用湯藥及針灸治療虛勞各證，載有桂枝加龍骨牡蠣湯、小建中湯、薯蕷丸、酸棗仁湯等8首方劑，成為后世補(bǔ)虛之經(jīng)典方。隋代巢元方之《諸病源候論·虛勞病諸侯》則進(jìn)一步將虛勞的病因歸結(jié)為“五志”“六極”“七傷”，融合了臟腑辨證及氣血精津液辨證，尤其強(qiáng)調(diào)大病之后，氣血耗傷，臟腑未和，復(fù)感外邪，常可引起虛勞[6]，注重通過導(dǎo)引治療虛勞。金元時(shí)期，李東垣在《脾胃論》中強(qiáng)調(diào)了運(yùn)用甘溫之品補(bǔ)益脾胃來治療虛勞；而張從正《儒門事親》中則用無比山藥丸補(bǔ)虛，意在補(bǔ)腎。到了明清時(shí)期，喻嘉言在《醫(yī)門法律》中又提出補(bǔ)虛重在補(bǔ)精血的觀點(diǎn)。歷代醫(yī)家對(duì)于虛勞的診治可謂眾說紛紜，百花齊放，其總體呈現(xiàn)出以虛證為方向，臟腑辨證為總綱，精、氣、血、津、液為經(jīng)緯的基本框架[7]。時(shí)至今日，現(xiàn)代醫(yī)家在前人的基礎(chǔ)上對(duì)CRF有了更深的認(rèn)識(shí)并進(jìn)行了中醫(yī)證型規(guī)律的分析。如徐詠梅等[8]通過調(diào)查總結(jié)100例肺癌CRF患者的中醫(yī)證型規(guī)律，認(rèn)為證型總體屬虛實(shí)夾雜，虛證以肺氣虛為主，實(shí)證則多表現(xiàn)為痰濕證。張永慧等[9]采用聚類分析法對(duì)200例CRF患者中醫(yī)證候進(jìn)行分析，得出腎陽虛、肝氣郁結(jié)、脾胃陰虛、寒濕困脾、肺氣虧虛、脾氣虧虛等6個(gè)證型，其中脾氣虧虛證出現(xiàn)頻率最高（35.2%）。

2 針灸及其相關(guān)療法治療CRF的現(xiàn)狀

2.1 針刺類療法 針刺通過毫針刺激穴位，并施以補(bǔ)瀉手法，激發(fā)經(jīng)氣，能起到疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)節(jié)臟腑、扶正祛邪的作用。目前已發(fā)現(xiàn)運(yùn)用針刺在改善腫瘤并發(fā)癥狀上具有一定治療效果，如疼痛、失眠、抑郁、惡心、嘔吐、抵抗力下降等，并能提高患者的生活質(zhì)量[10]。但其作用機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可能是通過刺激局部的炎癥和免疫反應(yīng)，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的擴(kuò)散，減少細(xì)胞因子生成，以及增加T淋巴細(xì)胞、腺苷、阿片肽、神經(jīng)肽、肽激素、干細(xì)胞等的生成或釋放來發(fā)揮作用[11]。CHENG C S等[12]研究發(fā)現(xiàn)，與安慰針刺相比，針刺合谷、氣海、足三里、太溪及三陰交穴能改善肺癌患者疲乏程度及生活質(zhì)量（quality of life，QOL），且無明顯不良反應(yīng)。周猜等[13]發(fā)現(xiàn)針刺疲三針（四神針、內(nèi)關(guān)、足三里）、太沖及蠡溝穴能降低乳腺癌肝郁脾虛型CRF患者的疲乏評(píng)分。陶龍嬌等[14]通過針刺疲勞組穴（關(guān)元、足三里、三陰交、中封、太溪、神門、內(nèi)關(guān)和完骨）治療氣血兩虛型CRF患者，結(jié)果顯示能夠改善疲勞癥狀及中醫(yī)證候。陳軍等[15]報(bào)告與常規(guī)治療相比，加用針刺百會(huì)、神門、關(guān)元、絕骨、三陰交、足三里、血海穴不僅能改善乳腺癌患者的CRF，還能提升患者CD3+、CD4+及CD8+水平。蘇雅等[16]在營養(yǎng)支持及對(duì)癥處理的基礎(chǔ)上加用針刺太溪、懸鐘、氣海、關(guān)元、足三里、血海穴治療，發(fā)現(xiàn)可明顯改善脾腎虧虛型CRF患者的疲乏評(píng)分及淋巴細(xì)胞指標(biāo)。卿鵬等[17]取穴百會(huì)、關(guān)元、氣海、風(fēng)池、足三里、三陰交穴進(jìn)行針刺，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺可改善CRF患者的抑郁情緒、虛弱感及頭痛等相關(guān)癥狀，提高M(jìn)cGill生存質(zhì)量問卷中社會(huì)支持維度的評(píng)分，增強(qiáng)患者治病的信心，同時(shí)可有效降低患者血清相關(guān)炎性細(xì)胞因子水平。然而于明薇等[18]卻發(fā)現(xiàn)針刺百會(huì)、內(nèi)關(guān)、氣海、足三里、三陰交與安慰針刺相比，在Piper疲乏量表（簡稱：Piper評(píng)分）、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表及醫(yī)院焦慮抑郁量表的評(píng)分上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

上述研究初步揭示了針刺能改善CRF，調(diào)節(jié)免疫功能并改善患者的生活質(zhì)量。但其中只有2項(xiàng)研究與安慰針刺進(jìn)行對(duì)照，且其中1項(xiàng)未能證實(shí)針刺對(duì)CRF的作用；而6項(xiàng)得到陽性結(jié)果的研究中有3項(xiàng)均是以乳腺癌患者為干預(yù)對(duì)象?？梢?，目前針刺治療CRF的臨床研究主要集中在乳腺癌方向，這與乳腺癌患者是最大的癌癥幸存者群體有關(guān)。此外，大部分研究未能設(shè)立安慰對(duì)照以避免安慰劑效應(yīng)，其研究結(jié)果可能產(chǎn)生偏倚?？偟膩碚f，目前針刺治療已逐步得到了國際認(rèn)可，美國整合腫瘤學(xué)會(huì)2017年發(fā)布的乳腺癌診療指南中也提到針刺能改善疲乏及QOL，故推薦乳腺癌患者接受針刺治療（證據(jù)級(jí)別C），該結(jié)果也得到了美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)的認(rèn)可[19]，同時(shí)針刺療法也被新增至美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)2019版CRF指南的非藥物干預(yù)列表中[1]。

2.2 灸法 灸法通常具有溫經(jīng)散寒、扶陽固脫、補(bǔ)虛的功效，其在燃燒的過程中，憑借灸火的熱力、藥物的作用及腧穴的功能，通過經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)的傳導(dǎo)，能起到溫通氣血、扶正祛邪的作用，并調(diào)節(jié)人體的免疫功能，從而有效緩解CRF[20]。正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》所言：“針?biāo)粸椋闹??！本姆ū苊饬瞬糠只颊呶丰樀那闆r，接受度較高，可作為針刺的補(bǔ)充治療。

2.2.1 艾灸 張雪等[21]報(bào)告在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予雙側(cè)足三里麥粒灸治療，可降低惡性腫瘤患者Piper評(píng)分，提高QOL及Karnofsky行為狀況評(píng)分（Karnofsky performance ststus，KPS），并能改善貧血。謝壁元[22]同樣發(fā)現(xiàn)麥粒灸足三里及大椎穴可以改善CRF且延緩白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白下降的速度和幅度，可能減少骨髓抑制的發(fā)生。江淑聘等[23]研究認(rèn)為系統(tǒng)護(hù)理聯(lián)合四花灸膈俞、膽俞穴治療可明顯改善中晚期乳腺癌CRF患者的疲乏及QOL。梁虹等[24]給予肺癌CRF患者背俞穴隔藥餅灸（由附子、生地黃、白術(shù)組成）治療，發(fā)現(xiàn)可顯著改善Piper評(píng)分及QOL，并降低白細(xì)胞介素-6（inter leukin-6，IL-6）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。陳潔等[25]同樣予神闕穴隔藥餅灸（由吳茱萸、桂枝、木香、艾葉、蒼術(shù)等組成）治療CRF患者，結(jié)果顯示治療組患者Piper評(píng)分及健康調(diào)查簡表各維度評(píng)分均顯著優(yōu)于對(duì)照組。陳丹等[26]發(fā)現(xiàn)隔姜灸關(guān)元、氣海穴能改善晚期肝癌患者的疲乏及營養(yǎng)狀況，并認(rèn)為其作用機(jī)制可能與糾正失衡的炎癥因子（IL-1、TNF-α、TGF-β）有關(guān)。馬麗等[27]用生姜及艾絨沿膀胱經(jīng)鋪灸，治療8周后顯示鋪灸可改善疲乏并提升免疫功能。

2.2.2 艾條灸 許曉洲等[28]研究發(fā)現(xiàn)艾條懸灸足三里、血海、太溪、懸鐘、氣海、關(guān)元穴可改善脾腎虧虛型CRF患者Piper評(píng)分，并提高患者QOL。盧璐等[29]報(bào)告雷火灸膀胱經(jīng)和任脈節(jié)段可緩解乳腺癌患者疲乏程度，并預(yù)防化療后白細(xì)胞減少。張?jiān)谙璧萚30]選取胃癌化療CRF患者給予雷火灸中脘、氣海、足三里、脾俞、胃俞穴干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組患者在Piper疲乏修訂量表（The Revised Piper Fatigue Scale，RPFS）、KPS及脾氣虛證候評(píng)分上明顯優(yōu)于對(duì)照組，認(rèn)為其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)TNF-α、IL-6、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇水平相關(guān)。蘇謹(jǐn)[31]則于脾俞穴至氣海俞穴節(jié)段及中脘至關(guān)元穴節(jié)段進(jìn)行補(bǔ)法雷火灸，發(fā)現(xiàn)能夠改善氣虛型非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）CRF患者的臨床癥狀及QOL，認(rèn)為其機(jī)制可能與升高CD3+及CD4+T細(xì)胞水平有關(guān)。吳輝淵等[32]將120例Ⅲ/Ⅳ期肺癌CRF患者隨機(jī)分成兩組，對(duì)照組予常規(guī)治療，治療組在此基礎(chǔ)上在神闕、涌泉、氣海、肺俞穴附近探查熱敏腧穴并施灸，結(jié)果顯示治療組在疲乏評(píng)分及T細(xì)胞亞群免疫功能方面較對(duì)照組均明顯改善。

2.2.3 激光灸MAO H等[33]在惡性腫瘤CRF患者中，使用激光灸氣海、關(guān)元及足三里穴，并與安慰激光灸對(duì)比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組患者BFI量表評(píng)分明顯低于對(duì)照組，且無明顯不良反應(yīng)。

綜上，艾灸治療在臨床中應(yīng)用廣泛，種類豐富，包括了直接灸、間接灸、普通艾條灸、雷火灸、激光灸等，上述研究結(jié)果顯示艾灸能改善CRF并提高生活質(zhì)量，至于其作用機(jī)制，有3項(xiàng)研究認(rèn)為可能與調(diào)節(jié)炎癥因子（IL-1、IL-6、TNF-α、TGF-β）有關(guān)，有2項(xiàng)研究認(rèn)為可能與調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群有關(guān)。但艾灸治療也存在一些問題和缺點(diǎn)：（1）大部分研究沒有采用安慰對(duì)照，僅與對(duì)癥或常規(guī)治療做對(duì)比，這將影響對(duì)研究結(jié)果的評(píng)判，這可能與目前缺乏較好的安慰艾灸治療方法或設(shè)備有關(guān)。（2）因存在皮膚燙傷的風(fēng)險(xiǎn)，艾灸的操作過程要比針刺治療要求更加嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范，但除直接灸外，出現(xiàn)皮膚燙傷的概率較低[34]。（3）考慮到肺部有原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤的患者常合并有呼吸困難，艾灸治療的煙霧可能對(duì)這些癌癥患者有負(fù)面影響，因此無煙灸或激光灸等干預(yù)措施可能安全性更高。總體上，艾灸療法對(duì)于改善CRF的療效還存在一定爭議。正如有一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了總共374例受試者的4個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究，研究結(jié)果認(rèn)為，由于這些研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高且報(bào)告質(zhì)量較低，因此尚無法認(rèn)為艾灸對(duì)CRF患者是一種有效且安全的治療方法[29]?？紤]到這4項(xiàng)研究均是以艾灸加常規(guī)護(hù)理與常規(guī)護(hù)理比較，缺乏安慰對(duì)照仍是研究質(zhì)量不高的主要原因。

2.3 其他針灸相關(guān)療法

2.3.1 耳穴按壓及耳針療法《靈樞·口問》曰：“耳者，宗脈之所聚也?！庇捎谑肿闳幦柦?jīng)皆上循于耳或別絡(luò)于耳，故刺激耳穴有助于激發(fā)經(jīng)絡(luò)感傳，調(diào)節(jié)臟腑功能，從而使機(jī)體趨向平衡[35]。YEH C H等[36]發(fā)現(xiàn)按壓神門、交感等耳穴后，乳腺癌CRF患者的疲乏減輕約44%。LIN L等[37]將100例肺癌化療CRF患者隨機(jī)分成3組，對(duì)照組予常規(guī)護(hù)理，另外兩組在此基礎(chǔ)上于肺、神門、皮質(zhì)下、肝、脾耳穴處分別予王不留行籽或磁珠耳穴貼壓治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)耳穴貼壓法可顯著改善患者CRF及焦慮狀態(tài)，但不能改善患者睡眠質(zhì)量。在這兩種貼壓法中，王不留行籽耳穴貼壓對(duì)改善身體疲勞效果更優(yōu)，而磁珠耳穴貼壓對(duì)改善焦慮狀態(tài)效果更優(yōu)。張彥等[38]也報(bào)告了耳穴貼壓可改善NSCLC患者的疲乏癥狀及QOL，王不留行籽貼壓效果優(yōu)于磁珠。倪照清[39]則選擇了婦科腫瘤CRF患者作為觀察對(duì)象，同樣發(fā)現(xiàn)王不留行耳穴埋籽能緩解CRF，而且能改善睡眠及生活質(zhì)量。邵娟等[40]在肺癌化療CRF患者中予耳掀針刺激肝、脾、腎、神門、交感穴治療，發(fā)現(xiàn)這部分患者的疲乏程度要明顯低于對(duì)照組。

2.3.2 穴位埋線及穴位貼敷 謝潔蕓等[41]研究發(fā)現(xiàn)與常規(guī)治療相比，聯(lián)合足三里、關(guān)元、氣海穴位埋線治療能顯著改善CRF。何佩珊等[42]取足三里、關(guān)元及膻中穴予“溫陽益氣方”（炮附子、干姜、黃芪、丁香等制成）穴位貼敷，結(jié)果顯示治療組患者RPFS及焦慮抑郁量表評(píng)分均明顯低于對(duì)照組。李華等[43]發(fā)現(xiàn)穴位貼敷（金屬粒子治療膏）足三里、大椎、涌泉穴能顯著改善進(jìn)展期胃癌脾虛型CRF患者的疲乏程度。

2.3.3 經(jīng)皮穴位電刺激HOU L等[44]將162例NSCLC化療患者隨機(jī)分成3組，對(duì)照組予常規(guī)護(hù)理，另外兩組在此基礎(chǔ)上在氣海、膈俞及足三里穴予經(jīng)皮穴位電刺激（transcutaneous electrical acupoint stimulation,TEAS）或假TEAS治療。結(jié)果顯示TEAS組在化療后4周RPFS量表評(píng)分明顯低于假TEAS及常規(guī)護(hù)理組。吳奕帆等[45]納入194例CRF患者的研究中發(fā)現(xiàn)TEAS能有效改善NSCLC患者的疲乏狀態(tài)及QOL。

上述針灸相關(guān)療法同樣顯示出對(duì)CRF的良好療效，其中耳穴貼壓和穴位貼敷法與普通針灸相比，操作更為簡便，但研究樣本量較小，仍需開展更大的臨床研究來證實(shí)。而TEAS這類通過模擬傳統(tǒng)針刺對(duì)中樞的調(diào)節(jié)作用來發(fā)揮生理學(xué)效應(yīng)的治療模式，不僅消除了部分患者畏針的顧慮，且容易設(shè)置安慰對(duì)照，研究結(jié)果相對(duì)更真實(shí)可靠，可能會(huì)成為今后的研究重點(diǎn)。

3 總結(jié)與思考

通過上述研究可以發(fā)現(xiàn)，針灸及其相關(guān)療法治療CRF有較好的療效，不僅表現(xiàn)在改善疲乏程度，還包括提高生活質(zhì)量及調(diào)節(jié)免疫功能。盡管近年來開展的相關(guān)臨床研究數(shù)量眾多，但由于樣本量不足、未用盲法、無安慰對(duì)照、未開展多中心研究等問題，易引起高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，影響了研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性[46]，但既往已有多篇關(guān)于針刺、電針或穴位按摩治療CRF的療效及安全性評(píng)估的系統(tǒng)評(píng)價(jià)提出，針刺對(duì)CRF可能有效。由于數(shù)據(jù)較少或證據(jù)級(jí)別低，目前只適合作為常規(guī)護(hù)理的補(bǔ)充而不是替代[47-50]。

目前存在的問題主要在于以下幾個(gè)方面。（1）設(shè)置安慰對(duì)照。美國紀(jì)念斯隆凱瑟琳癌癥中心曾開展了關(guān)于針灸改善CRF的研究[51]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺和假針刺均能輕度緩解CRF，但兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與既往許多大型臨床研究得出的結(jié)果相似?？紤]到針灸治療可能存在強(qiáng)大的安慰劑效應(yīng)[52]，未設(shè)置安慰對(duì)照將很大程度上阻礙研究者對(duì)研究結(jié)果的解釋。今后若能通過研究得出針灸與安慰針灸之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則能更有力地證實(shí)針灸對(duì)CRF的療效。（2）針灸取穴較為固定，未遵照辨證選穴的原則。上述研究在選穴上多以培補(bǔ)元?dú)獾膹?qiáng)壯保健要穴為主，如關(guān)元、氣海、足三里等，盡管標(biāo)準(zhǔn)化治療是隨機(jī)對(duì)照臨床研究控制偏倚的重要手段，但這也背離了中醫(yī)辨證施治這一核心理念。建議設(shè)定好納入某一中醫(yī)證型如脾腎虧虛型CRF患者進(jìn)行針灸干預(yù)，或設(shè)計(jì)一套可信度較高的辨證選穴方案。如俞云總結(jié)的經(jīng)絡(luò)熱度感測-背俞穴療法，這是一種通過判斷經(jīng)絡(luò)虛實(shí)狀態(tài)，從而指導(dǎo)針刺選穴及補(bǔ)瀉手法的較客觀的經(jīng)絡(luò)辨證手段，在CRF的小樣本研究中也初步顯示了較好的療效[53]。

綜上所述，今后還需開展更多設(shè)計(jì)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖尽⒍嘀行牡呐R床研究，以提供更多高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為更好地發(fā)揮針灸類療法簡便效廉的優(yōu)勢，幫助更多癌因性疲乏患者。