趙雅茜， 陳 桃， 孫 蕊， 胡惠方， 趙 毅

高尿酸血癥與痛風(fēng)是因尿酸排泄減少和(或)嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致的一種常見(jiàn)代謝性疾病。隨著居民生活水平提高，我國(guó)高尿酸血癥及痛風(fēng)發(fā)病率逐年升高且呈年輕化趨勢(shì)[1]。高尿酸血癥是體內(nèi)尿酸鹽沉積、心血管疾病、代謝綜合征及腎臟疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。目前對(duì)已有痛風(fēng)發(fā)作的高尿酸血癥的處理基本達(dá)成共識(shí)，但對(duì)無(wú)癥狀高尿酸血癥是否干預(yù)及干預(yù)時(shí)機(jī)等仍有爭(zhēng)議。基于此，本文對(duì)無(wú)癥狀高尿酸血癥的診斷及治療爭(zhēng)議進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。

1 定義及流行病學(xué)

高尿酸血癥與痛風(fēng)是我國(guó)居民常見(jiàn)的慢性代謝性疾病之一。雖然國(guó)內(nèi)尚無(wú)大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，但根據(jù)近年研究數(shù)據(jù)推測(cè)我國(guó)高尿酸血癥患病率為5.46%～19.30%，痛風(fēng)患病率為0.86%～2.20%[3]。患病率具有男性高于女性、沿海高于內(nèi)陸、城市高于農(nóng)村以及隨年齡增長(zhǎng)而升高的特點(diǎn)。目前高尿酸血癥與痛風(fēng)的臨床病程分為以下階段：無(wú)癥狀高尿酸血癥期、無(wú)癥狀單鈉尿酸鹽晶體沉積期、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、間歇期、慢性痛風(fēng)石及慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎[4]。無(wú)癥狀高尿酸血癥是指血尿酸水平達(dá)到高尿酸血癥標(biāo)準(zhǔn)，但無(wú)急性關(guān)節(jié)炎癥狀，并且未合并尿酸鹽性腎病及尿酸鹽結(jié)石[3]。高尿酸血癥目前無(wú)國(guó)際公認(rèn)定義，通常定義為非同日正常飲食狀態(tài)下2次測(cè)得男性空腹血尿酸>420 μmol/L,女性空腹血尿酸>360 μmol/L[5]。近年來(lái)得益于雙能CT及關(guān)節(jié)超聲等高分辨率及高度特異性成像技術(shù)的快速發(fā)展[6]，30%～50%的無(wú)癥狀高尿酸血癥患者經(jīng)超聲或雙能CT可查見(jiàn)關(guān)節(jié)及肌腱中存在尿酸鹽結(jié)晶沉積[7]。

2 尿酸的代謝機(jī)理

尿酸是嘌呤代謝的產(chǎn)物。人體中2/3的尿酸由內(nèi)源性的細(xì)胞代謝分解的核酸及其他嘌呤類(lèi)化合物代謝產(chǎn)生，1/3的尿酸來(lái)源于外源性食物(如果糖、酒精、高嘌呤飲食)中的嘌呤經(jīng)酶的作用分解[8]。在人類(lèi)進(jìn)化過(guò)程中，編碼尿酸酶的基因發(fā)生失活突變，無(wú)法將尿酸代謝為可溶性尿囊素，因此，人體中尿酸水平高于其他哺乳動(dòng)物[9]。腎臟是排泄尿酸的主要器官，約2/3的尿酸經(jīng)腎臟排泄，其余1/3的尿酸由腸道排出體外。腎臟與腸道的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體在高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。血尿酸濃度主要受腎臟的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體1(urete transporter 1,URAT1)、ATP結(jié)合匣式轉(zhuǎn)運(yùn)子G2(ATP-binding cassette family G2 transporters,ABCG2)、鈉離子依賴(lài)磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體1(Na+dependent phosphate transporter 1,NPT1)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9(glucose transporter 9，GLUT9)4種尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體及腸道的ABCG2轉(zhuǎn)運(yùn)體調(diào)控[9]。位于腎臟近端小管頂膜的URAT1尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體在尿酸的重吸收中發(fā)揮重要作用。GLUT9轉(zhuǎn)運(yùn)體負(fù)責(zé)尿酸在腎小管基底外側(cè)膜的重吸收。NPT1轉(zhuǎn)運(yùn)體是位于腎臟近端小管的尿酸分泌轉(zhuǎn)運(yùn)體。ABCG2轉(zhuǎn)運(yùn)體是位于腎臟及腸道的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體。血尿酸水平受多種因素影響，根據(jù)具體病因不同可將高尿酸血癥進(jìn)一步劃分為原發(fā)性與繼發(fā)性[10]。常見(jiàn)引起繼發(fā)性血尿酸升高的因素主要包括血液系統(tǒng)疾病、腎臟疾病、藥物因素以及人體有機(jī)酸產(chǎn)生過(guò)多抑制尿酸排泄等[10]。血液系統(tǒng)疾病如多發(fā)性骨髓瘤、急慢性白血病等在治療過(guò)程中可因細(xì)胞內(nèi)核酸大量分解導(dǎo)致尿酸產(chǎn)生過(guò)多從而引起高尿酸血癥。腎小管疾病、腎功能不全等腎臟疾病可因尿酸排泄不足導(dǎo)致尿酸水平升高。臨床常用的吡嗪酰胺等抗結(jié)核藥物、利尿劑、小劑量阿司匹林以及免疫抑制劑(環(huán)孢素、他克莫司、硫唑嘌呤)等可引起尿酸水平升高。此外，在人體饑餓狀態(tài)、過(guò)度運(yùn)動(dòng)、飲酒以及糖尿病酮癥酸中毒時(shí)可因體內(nèi)有機(jī)酸產(chǎn)生過(guò)多，抑制尿酸排泄從而引起尿酸水平升高。

3 尿酸對(duì)臟器的影響

目前認(rèn)為尿酸在胞外是具有潛在抗炎作用的抗氧化劑。在胞內(nèi)，尿酸通過(guò)抑制單磷酸腺苷(adenosine monophosphate,AMP)相關(guān)蛋白激酶等多種途徑發(fā)揮作用[2]。胞內(nèi)尿酸水平過(guò)高可誘導(dǎo)白細(xì)胞信號(hào)通路重組及表觀遺傳修飾，從而引起對(duì)炎癥信號(hào)的持續(xù)超敏反應(yīng)[2]?？扇苄阅蛩崤c尿酸鹽晶體可分別通過(guò)依賴(lài)或不依賴(lài)炎癥小體的尿酸鹽晶體機(jī)制及可溶性尿酸機(jī)制介導(dǎo)發(fā)揮潛在促炎作用[11]。

3.1對(duì)心血管的影響 高尿酸血癥是發(fā)生心血管不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是慢性心力衰竭患者預(yù)后不良的標(biāo)志[12]。納入55 607例患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥可增加高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)，血尿酸水平每增加1 mg/dl，高血壓患病率增加1.13倍[13]。其潛在機(jī)制為血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露于可溶性尿酸引起活性氧劑量依賴(lài)性增加，同時(shí)尿酸增加血管緊張素Ⅱ和血管緊張素受體表達(dá)，增加內(nèi)皮細(xì)胞的衰老與凋亡[2]。尿酸可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin system,RAS)的激活，導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生[14]。增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的尿酸水平閾值目前尚無(wú)確切定論。針對(duì)青年人的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)男性血尿酸水平高于345 μmol/L，其患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著血尿酸水平升高而升高[15]。

3.2對(duì)腎臟的影響 慢性腎功能不全患者因尿酸有效排泄率下降往往合并高尿酸血癥，但二者間的因果關(guān)系目前尚未明確?？扇苄阅蛩猁}具有生物活性，可影響腎臟和血管功能[16]?？扇苄阅蛩猁}可以通過(guò)Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)依賴(lài)的方式誘導(dǎo)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域3(nucleotidebinding and oligomerization domain-like receptor pyrin domain containing three,NLRP3)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、人白細(xì)胞抗原-DR( human leukocyte antigen-DR)和細(xì)胞分化抗原40(cluster of differentiation 40，CD40)上調(diào)，從而導(dǎo)致腎臟系膜細(xì)胞的損傷[8]。針對(duì)人類(lèi)內(nèi)皮細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，尿酸可顯著增加活性氧與血管緊張素Ⅱ的含量，因此與腎臟疾病的發(fā)生有關(guān)[17]。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)男性血尿酸水平低于773 μmol/L,女性血尿酸水平低于595 μmol/L時(shí)，血尿酸水平不會(huì)影響患者發(fā)展為慢性腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)[18]。通過(guò)降尿酸治療能否延緩慢性腎功能不全進(jìn)展仍不確切，尚需要大量臨床試驗(yàn)驗(yàn)證慢性腎功能不全患者降尿酸治療的有效性與安全性。

4 高尿酸血癥的診斷爭(zhēng)議

高尿酸血癥的定義尚未完全統(tǒng)一。目前包括我國(guó)指南在內(nèi)的大多數(shù)研究將高尿酸血癥定義為非同日正常飲食狀態(tài)下2次測(cè)得男性空腹血尿酸>420 μmol/L,女性空腹血尿酸>360 μmol/L[5]。針對(duì)高尿酸血癥的定義，可分為統(tǒng)計(jì)學(xué)定義與生化定義兩種類(lèi)型[13]。統(tǒng)計(jì)學(xué)定義基于人群中女性血尿酸水平低于男性，且兩種性別中的尿酸水平分布滿(mǎn)足高斯曲線(xiàn)[19]。因此，高尿酸血癥的統(tǒng)計(jì)學(xué)定義是指血尿酸水平高于人群中平均值的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差[13]。而生化定義是從尿酸在血液中的溶解度考慮，因尿酸溶解度受溫度的影響，因此生化定義還有待進(jìn)一步完善[13]。

5 無(wú)癥狀高尿酸血癥的治療爭(zhēng)議

目前無(wú)癥狀高尿酸血癥的治療存在較多爭(zhēng)議，爭(zhēng)議主要集中于以下方面：降尿酸治療的必要性、降尿酸治療的時(shí)機(jī)以及降尿酸治療對(duì)臟器的保護(hù)情況。

5.1降尿酸治療的必要性以及降尿酸治療的時(shí)機(jī)

Wu等[20]納入2 237例患者研究發(fā)現(xiàn)高血尿酸水平可增加急性痛風(fēng)發(fā)作的頻率以及醫(yī)療費(fèi)用，血尿酸>6 mg/dl時(shí)尿酸水平每增加1個(gè)單位，痛風(fēng)急性發(fā)作的概率增加11.9%?；诖?，2018年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)痛風(fēng)管理指南[4]以及2019年意大利風(fēng)濕學(xué)會(huì)痛風(fēng)診斷管理指南[21]均推薦當(dāng)血尿酸>8 mg/dl時(shí)開(kāi)始啟動(dòng)降尿酸治療。然而，Kimura等[22]納入467例無(wú)癥狀高尿酸血癥患者的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，使用非布司他降尿酸治療組與安慰劑組相比，在108周的隨訪中痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎實(shí)際發(fā)生率均較低(0.91% vs 5.86%)?？紤]到患者需要承擔(dān)藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)且服用降尿酸藥物只為預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作這一低概率事件，2020年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology,ACR)指南[23]推薦血尿酸>9 mg/dl時(shí)可有條件地啟動(dòng)降尿酸治療，對(duì)于無(wú)癥狀高尿酸血癥(血尿酸>6.8 mg/dl時(shí))患者條件允許情況下不建議啟動(dòng)降尿酸治療。上述指南推薦意見(jiàn)的不同，原因在于關(guān)注臨床事件不同。EULAR指南、意大利風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(The Italian Society of Rheumatology，SIR)指南以尿酸水平升高增加痛風(fēng)急性發(fā)作概率為考慮，希望通過(guò)降尿酸治療減少痛風(fēng)的發(fā)生；而ACR指南關(guān)注點(diǎn)在于高尿酸血癥發(fā)展為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的概率較低，降尿酸治療承受藥物不良反應(yīng)且獲益有限。隨著近年來(lái)雙能CT及關(guān)節(jié)超聲等高分辨率及高度特異性成像技術(shù)的快速發(fā)展，對(duì)痛風(fēng)的定義也隨之發(fā)生改變，即“不論是否有臨床表現(xiàn)，只要組織中存在單鈉尿酸鹽結(jié)晶”[24]。因此，筆者認(rèn)為應(yīng)客觀看待指南推薦意見(jiàn)間的差異，部分指南依據(jù)的原始文獻(xiàn)時(shí)間較早，對(duì)臨床事件如痛風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，因此可能低估高尿酸血癥引起痛風(fēng)發(fā)作的概率。

5.2降尿酸治療的器官獲益 如前文所述，血尿酸在體內(nèi)具有促炎作用，除發(fā)展為痛風(fēng)外，對(duì)人體心血管、腎臟等多個(gè)器官均有影響。Feig等[25]對(duì)高血壓患者的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，降尿酸可以使患者收縮壓和舒張壓水平分別下降約6.9 mmHg和5.1 mmHg。納入10 684例患者的薈萃分析結(jié)果顯示，黃嘌呤氧化酶抑制劑可以減少高?；颊叩男难苁录陌l(fā)生率，但當(dāng)別嘌呤劑量超過(guò)300 mg/d尤其與利尿劑聯(lián)用時(shí)，其心臟保護(hù)作用會(huì)喪失[26]。當(dāng)男性血尿酸>420 μmol/L,女性血尿酸>360 μmol/L時(shí)使用別嘌醇治療無(wú)癥狀高尿酸血癥患者能夠更有效地預(yù)防心血管事件[26]。納入1 187例慢性腎臟病患者的Cochrance系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，降尿酸治療1年后腎功能可得到改善，血肌酐水平下降并且腎小球?yàn)V過(guò)率升高，但在降尿酸治療2年后腎小球?yàn)V過(guò)率無(wú)顯著變化[27]。目前有關(guān)無(wú)癥狀高尿酸血癥患者降尿酸治療的研究多為觀察性研究，因此，對(duì)該部分人群降尿酸治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益情況還有待高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步探究。筆者認(rèn)為對(duì)無(wú)癥狀高尿酸血癥的管理不應(yīng)僅考慮減少其痛風(fēng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，也應(yīng)對(duì)患者合并癥以及降尿酸治療的潛在不良反應(yīng)進(jìn)行綜合評(píng)估，從而予以個(gè)體化治療。相比藥物降尿酸治療，應(yīng)更加重視對(duì)合并癥的管理，包括生活方式干預(yù)以及在管理合并癥過(guò)程中盡可能避免使用升高尿酸的藥物等。目前無(wú)癥狀高尿酸血癥的研究仍面臨一些挑戰(zhàn)：(1)動(dòng)物模型有限。由于大多數(shù)哺乳動(dòng)物體內(nèi)均含有尿酸酶，并且產(chǎn)生血清尿酸水平較低，從而增加了造模難度。(2)流行病學(xué)數(shù)據(jù)有限?；诒泵兰皻W洲的人群研究并未常規(guī)測(cè)量血尿酸水平，而一些亞洲國(guó)家的數(shù)據(jù)庫(kù)雖常規(guī)包含血尿酸水平，但無(wú)法區(qū)分是無(wú)癥狀高尿酸血癥患者還是痛風(fēng)患者。(3)缺少有決定性意義的診斷方法。部分研究缺少對(duì)痛風(fēng)有決定性意義的診斷方法(如雙能CT、MRI等)，從而導(dǎo)致各研究間一致性欠佳。(4)非經(jīng)典部位痛風(fēng)的漏診。痛風(fēng)是無(wú)癥狀高尿酸血癥研究的臨床結(jié)局事件之一。除跖趾關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)等經(jīng)典痛風(fēng)發(fā)作部位外，部分患者尿酸鹽結(jié)晶可沉積于骶髂關(guān)節(jié)、眼、外鼻、椎體、陰莖等非經(jīng)典部位。無(wú)法及時(shí)識(shí)別并確診非經(jīng)典部位痛風(fēng)會(huì)導(dǎo)致多種因素影響研究結(jié)果。

6 小結(jié)

過(guò)去認(rèn)為高尿酸血癥是“無(wú)癥狀旁觀者”。而目前研究發(fā)現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶與可溶性尿酸均可促進(jìn)代謝性炎癥、激活固有免疫并通過(guò)激活表觀遺傳學(xué)途徑進(jìn)一步放大促炎反應(yīng)。這提示無(wú)癥狀高尿酸血癥可能不僅可以獲益于降尿酸治療，也可獲益于針對(duì)免疫的治療，如白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1)抑制劑等。無(wú)癥狀高尿酸血癥的診斷以及治療目前仍存在爭(zhēng)議，未來(lái)仍需大規(guī)模前瞻性臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證該部分患者降尿酸治療的時(shí)機(jī)、有效性與安全性。近年來(lái)關(guān)節(jié)超聲及雙能CT的發(fā)展為痛風(fēng)的診斷提供了獨(dú)立而有力的依據(jù)，今后開(kāi)展相關(guān)研究需注意完善相關(guān)臨床結(jié)局事件(如痛風(fēng))的決定性意義診斷方法，同時(shí)注意對(duì)痛風(fēng)等臨床結(jié)局事件非典型表現(xiàn)準(zhǔn)確識(shí)別以提高研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。