張 熙，黃 兵(綜述)，王貴鵬(審校)

睡眠呼吸暫停(sleep apnea,SA)在人群中有較高的患病率，男性輕度、中度和重度SA的患病率分別為41.0%、11.8%和6.5%，女性分別為26.6%、4.4%和1.2%，與動脈斑塊水平升高相關(guān)，尤其在中度、重度SA中更明顯[1]。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)是常見類型，它與冠心病(coronary heart disease,CHD)有許多共同危險因素，這些因素會增加患者心血管風險；同時，OSAS可促進CHD的發(fā)生發(fā)展[2],增加患者的心臟不良事件發(fā)生率[3]，這種影響依賴于心血管風險表型，比如在急性冠脈綜合征患者中，尤其是沒有心臟病病史和首次急性冠脈綜合征住院患者，OSAS可能增加復發(fā)性心血管事件[4]。為CHD合并OSAS患者明確治療策略，需要更好地理解OSAS如何促進CHD的發(fā)病，但目前OSAS參與CHD的發(fā)病機制仍不清楚。持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)被推薦為OSAS的首選方法，但對患者的長期影響尚有爭議。我們探討了OSAS促進CHD發(fā)生的可能機制，評估了目前CPAP治療對CHD影響的證據(jù)。

1 OSAS定義和診斷

OSAS指睡眠期間反復出現(xiàn)上氣道部分或全部塌陷，導致呼吸事件，其診斷基于多導睡眠監(jiān)測：根據(jù)多導睡眠監(jiān)測記錄的呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index,AHI)，將OSAS分為輕度(5/h≤AHI<15/h)、中度(15/h≤AHI≤30/h)、重度OSAS(30/h

2 OSAS參與CHD的發(fā)病機制

OSAS的生理學特征是吸氣時胸腔負壓增大，左心回流減少靜脈回流增加，導致左室后負荷增加，右室前負荷增加；壓力變化導致急性左室間隔移位，左室充盈障礙，引起心肌缺血。臨床特點是反復出現(xiàn)部分或完全上呼吸道阻塞，導致睡眠中出現(xiàn)間歇性缺氧睡眠碎片化，誘導交感神經(jīng)激活、氧化應激、高凝狀態(tài)、炎癥反應、內(nèi)皮功能損害、代謝異常等一系列中間機制。間歇性缺氧可能導致活性氧的產(chǎn)生，發(fā)生氧化應激，出現(xiàn)內(nèi)皮功能損害和動脈粥樣硬化，同時增加促炎細胞因子、黏附分子和促凝因子活性，通過一系列轉(zhuǎn)導途徑損害內(nèi)皮功能，促進動脈粥樣硬化。內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化亦可反過來加重氧化應激。也有研究認為夜間缺氧-再氧合，會促進冠狀動脈側(cè)支生成，對心臟具有潛在保護作用[5]，但需進一步證實。OSAS與CHD在病理生理學上聯(lián)系十分復雜。

2.1間歇性缺氧 間歇性缺氧通過刺激中樞和外周化學感受器，促進多種活性物質(zhì)釋放，進而導致氧化應激、炎癥反應、血液高凝、交感神經(jīng)興奮和內(nèi)皮功能損害等一系列轉(zhuǎn)導途徑，促進動脈粥樣硬化和CHD的發(fā)生。低氧誘導因子-1在間歇性缺氧時被激活，從而使編碼某些蛋白質(zhì)如促紅細胞生成素、血管內(nèi)皮生長因子、一氧化氮(nitric oxide,NO)生成酶等基因過度表達，增加組織的氧合能力，促進血管生成，刺激動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的血管化而增強動脈粥樣硬化。同時，間歇性缺氧也導致核因子κB(NF-κB)的激活，這種因子的激活在冠狀動脈血流改變的病生過程中起到關(guān)鍵作用，Han等[6]研究表明，間歇性缺氧可以通過NF-κB和氧化苦參堿-1(oxymatrine-1,OM-1)通路導致細胞凋亡加速。Wang等[7]發(fā)現(xiàn)OSAS誘導的缺氧可能與心肌梗死的嚴重程度相關(guān)，加重其近期不良預后。

2.2氧化應激 氧化應激在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，是CHD發(fā)病的重要機制之一[8]。研究[9]表明，當暴露于間歇性缺氧時，氧化應激會被強烈激活。氧化修飾的低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)是動脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。OSAS患者體內(nèi)存在長期反復的低氧和復氧變化，這種變化會產(chǎn)生大量活性氧，刺激機體產(chǎn)生大量的ox-LDL，加速動脈粥樣硬化的進程[10]。Jelic等[11]發(fā)現(xiàn)OSAS通過促進氧化應激直接影響血管內(nèi)皮，當內(nèi)皮細胞氧化應激增加，NO合成的輔助因子減少時，內(nèi)皮型一氧化氮合酶會優(yōu)先促進超氧化物的生成，加速NO的降解，降低NO的有效性，從而促進內(nèi)皮損害，增加OSAS患者發(fā)生CHD的風險。

2.3內(nèi)皮功能障礙 內(nèi)皮功能障礙被廣泛認為參與了動脈粥樣硬化的各個階段，對CHD的發(fā)生和發(fā)展具有重要意義，是OSAS患者動脈粥樣硬化最重要的早期指標之一。OSAS通過促進炎癥反應直接影響血管內(nèi)皮功能，降低NO的利用度和修復能力，導致動脈中膜血管平滑肌細胞增殖和血栓形成，進而促進動脈粥樣硬化。近年來，有研究證明內(nèi)皮特異性分子-1(endothelial cell-specific molecule 1,ESM-1)的降低可以抑制內(nèi)皮細胞的活化，延緩動脈粥樣硬化的進展，研究[12]通過多因素logistic回歸分析循環(huán)ESM-1水平與CHD之間的相關(guān)性，認為ESM-1在調(diào)節(jié)細胞黏附方面可能發(fā)揮重要作用，其水平升高可能反映內(nèi)皮功能障礙，可用于監(jiān)測OSAS患者CHD的發(fā)生和發(fā)展。

2.4炎癥反應 炎癥反應在OSAS和CHD的發(fā)生中扮演重要角色。白細胞介素-6和C反應蛋白是導致動脈粥樣硬化的重要炎癥介質(zhì)，可促進冠脈粥樣斑塊的形成和發(fā)展。OSAS與C反應蛋白、白細胞介素-6、白細胞介素-8、白細胞介素-18、腫瘤壞死因子水平升高獨立相關(guān)。OSAS導致的氧化應激可調(diào)節(jié)介導炎癥反應的基因表達因子-1和NF-κB上調(diào)，NF-κB介導細胞因子、黏附分子、環(huán)加氧酶的表達。在Wu等[13]的研究中，118例患者入院時有OSAS癥狀，多導睡眠監(jiān)測陽性，而且有1年以上急性冠脈綜合征病史，觀察血清C反應蛋白、AHI和氧減飽和指數(shù)顯著相關(guān)，且重度OSAS患者的炎癥介質(zhì)水平較高。這在一定程度上反映了在OSAS患者中炎癥反應可能參與了CHD的發(fā)展。Fukuoka等[14]研究發(fā)現(xiàn)夜間間歇性缺氧和短時間睡眠與CHD患者血清C反應蛋白水平升高獨立相關(guān)，提示睡眠障礙和睡眠不足均與CHD患者炎癥反應增強有關(guān)。在冰島SA隊列研究報告中，未接受OSAS治療的肥胖個體中，2年內(nèi)患者血清細胞間黏附分子(serum intercellular adhesion molecule,ICAM)水平顯著增加，而在經(jīng)常使用CPAP的患者中，ICAM水平下降[15]，在ICAM-1水平與冠狀/腦血管缺血性事件之間的關(guān)系中，也顯示了同樣的趨勢[16]。因此，OSAS可能導致進行性炎癥狀態(tài)。

2.5高凝狀態(tài) 高凝狀態(tài)可能是OSAS參與CHD的另一個潛在機制。在OSAS患者中，血小板標志物在睡眠期間增加，而在接受了CPAP治療的受試者中減少，OSAS患者晨起的纖維蛋白原濃度和纖溶酶原激活物抑制劑-1水平增加，且與AHI值明顯相關(guān)[17]。一項隨機研究[18]顯示，對OSAS患者進行2周CPAP治療后，測得纖溶酶原激活物抑制劑顯著降低。Cohen等[19]報道了1例3歲男孩因扁桃體大，臨床表現(xiàn)為長時間OSAS，完善相關(guān)輔助檢查提示機體多發(fā)血栓，病理檢查顯示肺動脈內(nèi)有機化血栓和偏心性內(nèi)膜纖維化，這一病例報告可能表明，長時間的阻塞性睡眠呼吸暫?？赡苁且环N促凝狀態(tài)。因此在OSAS患者中，患者的高凝狀態(tài)，除了可能導致血栓形成，還有助于CHD發(fā)生和進展及CHD支架置入后內(nèi)血栓的形成。

2.6代謝異常 OSAS與代謝異常獨立相關(guān)，與發(fā)生心血管事件的風險相關(guān)。OSAS普遍存在于2型糖尿病、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病患者中，與高血壓、胰島素抵抗、內(nèi)臟肥胖和血脂異常等相關(guān)。血脂水平異常是造成CHD患病率及死亡率增加的主要原因。在橫斷面研究中，納入1 727名受試者，收集了夜間多導睡眠監(jiān)測參數(shù)、生化、生物標志物和心率測量數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)腰圍、平均動脈壓、甘油三酯、低密度脂蛋白及膽固醇均與AHI相關(guān)[20]，此外，還揭示了高血壓、肥胖、高血糖、低密度脂蛋白-C、血脂異常及AHI對心血管疾病的聯(lián)合作用。胰島素抵抗也對OSAS患者的心血管疾病有不利影響。因此，OSAS患者出現(xiàn)動脈硬化性與血脂異常和胰島素抵抗密切相關(guān)。有研究表明，缺氧狀態(tài)下脂肪細胞產(chǎn)生的脂肪細胞因子異常，抑制脂蛋白脂肪酶，可能導致OSAS患者出現(xiàn)胰島素抵抗和代謝綜合征，可導致肝臟對抗胰島素的滅活，對葡萄糖的攝取減少[21]，抑制肝臟對甘油三酯的攝取，血漿乳糜微粒、極低密度脂蛋白和膽固醇增加，促進動脈粥樣硬化。

2.7交感神經(jīng)激活 自主神經(jīng)參與患者從覺醒到睡眠的全過程，在不同的睡眠階段進行調(diào)節(jié)。同時，自主神經(jīng)活動也受睡眠影響。交感神經(jīng)激活是OSAS的關(guān)鍵反應之一，常用兒茶酚胺反映其活動[22]。當交感神經(jīng)激活時，兒茶酚胺會過度分泌[23]，導致血管收縮、心率加快、血壓持續(xù)升高和血壓的顯著波動，一方面會直接加重內(nèi)皮損害，另一方面會增加左心室的后負荷，減少心臟輸血量和冠脈血流量，從而損害血管內(nèi)皮，加速動脈粥樣硬化和微血栓形成，促進CHD的發(fā)展。同時交感神經(jīng)激活會導致糖原分解、糖異生增強、胰高血糖素分泌增加，最終導致糖代謝紊亂，胰島素抵抗。在反復呼吸暫?；颊呒伴g歇性缺氧的動物模型均表現(xiàn)出交感神經(jīng)活性提高和血漿兒茶酚胺水平升高[24]。

3 OSAS與CHD的治療和預后

CHD患者中近50%有OSAS，顯著增加了CHD患者的不良結(jié)局和病死率[25]，預后比無OSAS的CHD患者更差[26]。部分研究[27]認為，堅持CPAP治療有益于CHD合并OSAS患者，可以提高患者的生存率和改善預后。在一項前瞻性隨訪研究[28]中(n=186)，接受CPAP的心肌梗死患者與未接受治療的患者相比，發(fā)生心肌梗死復發(fā)(調(diào)整HR=0.16)和血管重建(調(diào)整HR=0.15)的風險較低。但是，在RICCADSA試驗中[29]，對CHD中沒有OSAS患者進行常規(guī)CPAP治療，結(jié)果顯示沒有顯著減少其長期不良結(jié)果。次年，他們在RICCADSA的隨機對照試驗進行了平行觀察研究[30]，與非OSAS患者相比，CPAP治療OSAS的CHD患者發(fā)生心臟不良事件率的風險沒有增加。同樣，在SAVE試驗[31]中得到了與RICCADSA隊列類似的結(jié)果。Catalan-Serra等[32]也發(fā)現(xiàn)在未經(jīng)CPAP治療的老年OSAS患者中，CHD發(fā)生率未見增加，反而卒中發(fā)生率更高。

4 結(jié)語

對于新診斷為CHD的患者，早期篩查和治療OSAS十分必要。二者在病理生理學上聯(lián)系十分復雜，潛在的中間機制相輔相成。目前，CPAP是OSAS首選療法，可以緩解阻塞性呼吸事件，改善癥狀，但其對這類患者長期心血管的預后尚不清楚。同時，這類患者往往表現(xiàn)出較差的依從性，是否堅持治療取決于患者對癥狀的認識。而這類患者往往缺乏特征性癥狀。因此，一方面應該提高患者的依從性，另一方面應該及時識別CHD患者中的OSAS癥狀，進而減少他們的不良結(jié)局。目前，臨床還缺少相關(guān)的可靠依據(jù)，未來研究可以通過對患者進行風險分層和表型分層，探索有效的循環(huán)生物標志物，尋找患者依從性更好的無創(chuàng)治療措施，這或許可以為這類患者的診療提供方向。