王彤歆，韓依影，張 凝，楊建仁，楊瑜愛，張耀夫，劉天華

（北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京 100029）

近年來，惡性腫瘤已經(jīng)嚴(yán)重影響人類生命健康。根據(jù)GLOBOCAN 2018顯示，全球惡性腫瘤新發(fā)病例約1 808萬例，死亡病例約956萬例[1]。如何有效地控制惡性腫瘤的發(fā)展，改善惡性腫瘤患者的術(shù)后生存質(zhì)量，已成為醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的焦點問題之一。中醫(yī)藥因在腫瘤治療中展現(xiàn)出的多靶點、毒性小的優(yōu)點而受到廣泛關(guān)注。參芪扶正注射液以黨參和黃芪為主要原料，兩者均可補氣生津，黃芪更可益氣托毒、斂瘡生肌，兩者配伍可以從不同角度發(fā)揮輔助抗腫瘤作用。因此，筆者檢索近年來關(guān)于參芪扶正注射液抗腫瘤的中外文獻，就參芪扶正注射液輔助抗腫瘤作用及機制做出綜述，以期為深入探究參芪扶正注射液輔助抗腫瘤的作用效果及機制提供參考。

1 中醫(yī)對腫瘤的認(rèn)識

中醫(yī)對“瘤”的記載最早可見于殷墟甲骨文，并在幾千年的經(jīng)驗積累中形成了一套較為完善的辨證論治體系?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的各種惡性腫瘤可與中醫(yī)的“積聚”“噎膈”“癭病”等互參，但其病因與發(fā)病機理至今尚未明確。中醫(yī)學(xué)從整體觀出發(fā)，認(rèn)為惡性腫瘤是由于多種因素侵襲人體導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，氣血運行失常，痰、濕、瘀、毒等病理產(chǎn)物蘊結(jié)于局部而形成的一種全身性疾病。吳時禮等[2]總結(jié)了近十年來中醫(yī)對惡性腫瘤的研究成果，將腫瘤發(fā)生的病因病機概括為“正虛為本”和“邪實致病”兩種主要觀點。現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為，“正氣”可以泛指機體的損傷修復(fù)能力、防御免疫能力等一切維護機體健康的因素，“邪”則泛指腫瘤、并發(fā)癥等損害機體的因素[3]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中提出“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”。《醫(yī)宗金鑒》中也認(rèn)為“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”。紀(jì)立秋[4]和王慶全等[5]通過臨床調(diào)查腫瘤患者的體質(zhì)類型分布，分析發(fā)現(xiàn)以氣虛質(zhì)占比最高，體現(xiàn)了正氣在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的主導(dǎo)地位。尤杰等[6]推崇《外證醫(yī)案匯編》提出的“正氣虛則成巖”的觀點，認(rèn)為正虛是決定惡性腫瘤發(fā)生的根本原因。項蓮蓮等[7]認(rèn)為腫瘤以正虛為本，正虛導(dǎo)致的瘀血、痰濁等病理因素為標(biāo)實；其中正虛可以概括五臟六腑氣、血、陰、陽的不足。裴正學(xué)認(rèn)為腫瘤的病機總屬正虛邪實，本虛標(biāo)實，為虛實兼雜之證[8]。由此可見，惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機體正氣息息相關(guān)。因此，治療惡性腫瘤不能單純著眼于抑制消除瘤體，更應(yīng)注重扶助正氣，提高機體防御力，改善患者的預(yù)后情況，促進患者恢復(fù)健康。

2 參芪扶正注射液輔助抗腫瘤的增效減毒作用

2.1 增強治療效果 已有大量研究證明，參芪扶正注射液輔助抗腫瘤可以增強臨床治療效果。參芪扶正注射液與吉西他濱（gemcitabine）聯(lián)合使用治療非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），可以提高患者1年存活率；參芪扶正注射液聯(lián)合FMC化療方案治療胃癌，可提高緩解率，并且能提高氣虛證患者的療效及生存質(zhì)量[9-10]。

腫瘤標(biāo)志物水平與惡性腫瘤的進展情況有著較強的相關(guān)性，可用于評估病情和監(jiān)測療效。參花扶正注射液聯(lián)合TP化療方案治療非小細(xì)胞肺癌，參花扶正注射液聯(lián)合DCF化療方案及聯(lián)合FOLFOX4化療方案治療胃癌，均可以降低患者腫瘤標(biāo)志物如癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）的水平，其中降低脾胃虛寒證胃癌患者腫瘤標(biāo)志物CEA、CA72-4等的作用尤為突出[11-15]。

2.2 降低毒副作用 大量臨床研究表明，參芪扶正注射液可以降低傳統(tǒng)抗癌藥物的毒副作用，有利于實現(xiàn)療效最大化。參芪扶正注射液分別聯(lián)合CAF化療方案、CEF化療方案、CTF化療方案、多西他賽聯(lián)合氟尿嘧啶（5-fluorocrail，5-FU）及亞葉酸鈣治療乳腺癌及胃癌時，可以提高腫瘤患者的生存質(zhì)量，改善臨床癥狀及中醫(yī)證候，提高患者的Karnofsky評分、增加體質(zhì)量，減少患者周圍神經(jīng)損傷，改善胃腸道不良反應(yīng)[16-18]。參芪扶正注射液聯(lián)合DCF化療方案治療胃癌[19]，以及聯(lián)合吉西他濱[9]、TP化療方案[11]、艾迪注射液[20]、DC化療方案[21]治療非小細(xì)胞肺癌時，可以降低脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、自發(fā)性出汗、周圍神經(jīng)損傷、肝臟功能障礙等并發(fā)癥的發(fā)生率，降低疼痛評分、疲勞評分，提高Karnofsky評分，改善患者生活質(zhì)量。

3 參芪扶正注射液輔助抗腫瘤作用機制

3.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖 腫瘤是以細(xì)胞增殖異常為特點的疾病，如何抑制腫瘤細(xì)胞的惡性增殖已成為腫瘤治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。研究表明，參芪扶正注射液在輔助抗腫瘤治療時，可以促進化療藥物對人非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞、人胰腺癌PANC-1細(xì)胞、人前列腺癌PC-3細(xì)胞、人乳腺癌SK-BR-3細(xì)胞等惡性腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用，增強抗腫瘤療效[22-25]。

3.2 促進腫瘤細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是指在生理或病理條件下由基因控制的細(xì)胞自主有序死亡，促進腫瘤細(xì)胞凋亡亦是腫瘤治療的重要組成部分。參芪扶正注射液在與順鉑及多西他賽聯(lián)合使用的過程中可以通過促進腫瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白如Caspase-3、Caspase-9和Fas的表達，促進腫瘤細(xì)胞的凋亡[23,26]；另有研究表明，參芪扶正注射液可以提高順鉑對乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞中Bcl-2、Bcl-w、Bcl-xl蛋白表達的抑制作用，以及其對Bax、Bid表達的促進作用，從而促進細(xì)胞凋亡[27]。

3.3 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性 腫瘤的多藥耐藥性（multidrug resistance，MDR）是導(dǎo)致惡性腫瘤治療失敗的重要原因之一。多藥耐藥相關(guān)蛋白7（multidrug resistance associated protein7，MRP7）是可以通過將抗癌藥物泵出細(xì)胞而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的主要轉(zhuǎn)運蛋白之一，而肺耐藥相關(guān)蛋白（lung resistance-related protein，LRP）被認(rèn)為與腫瘤細(xì)胞順鉑耐藥密切相關(guān)。研究表明，參芪扶正注射液分別聯(lián)合紫杉醇和吉西他濱，以及順鉑作用于A549/DDP細(xì)胞時，可以分別通過下調(diào)MRP7及LRP的水平逆轉(zhuǎn)細(xì)胞耐藥，從而提高化療藥物抗腫瘤作用[28-31]。此外，參芪扶正注射液聯(lián)合順鉑作用于A549/DDP細(xì)胞，亦可劑量依賴性地提高p53、p21及線粒體融合蛋白2（mitofusin-2，Mfn2）的表達水平，促進細(xì)胞周期阻滯與線粒體凋亡，從而逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的耐藥性[32]。凋亡抑制因子的過表達，可以抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，降低腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，引起腫瘤多藥耐藥。參花扶正注射液聯(lián)合5-FU作用于Patu8988/5-FU細(xì)胞，能夠通過劑量依賴性地下調(diào)Bcl-2的表達，上調(diào)Bax的表達，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞耐藥，增強化療藥物的抗腫瘤作用[33]。

3.4 降低腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移能力 侵襲轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中重要因素，惡性腫瘤患者的死因中有90%與轉(zhuǎn)移有關(guān)[34]。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）為促進多種實體腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移最為重要的細(xì)胞因子之一，可以通過促進腫瘤血管及淋巴管的生成，促進惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移。目前其已成為抗腫瘤治療的關(guān)鍵靶點之一[35-36]。研究表明，參芪扶正注射液聯(lián)合卡培他濱治療食管癌術(shù)后患者，可以下調(diào)VEGF的表達水平，發(fā)揮抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，從而延長患者的生存時間，改善預(yù)后[37]。

3.5 提高患者免疫功能 伴隨著中醫(yī)藥輔助治療研究的不斷深入，已有諸多研究結(jié)果顯示，參芪扶正注射液可以通過調(diào)整機體免疫系統(tǒng)功能，發(fā)揮輔助抗腫瘤作用。

參芪扶正注射液可以通過調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞功能，提高順鉑對人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的細(xì)胞毒性，進而增強抗腫瘤作用[27]。參芪扶正注射液聯(lián)合CAF方案治療乳腺癌時，腋窩淋巴結(jié)細(xì)胞和腫瘤組織中的CD83、CD80和CD86均顯著提升[38]。有研究[39-41]表明，參芪扶正注射液聯(lián)合TP治療宮頸癌時具有提高CD4+及NK細(xì)胞的數(shù)量，以及降低CD8+細(xì)胞數(shù)量的作用；參芪扶正注射液與AFM聯(lián)合治療胃癌時可以增加CD3+、CD4+細(xì)胞活性；參芪扶正注射液與FAM聯(lián)合治療胃癌時可以提高CD4+細(xì)胞的增殖能力，從而輔助化療藥物發(fā)揮抗腫瘤作用。

參芪扶正注射液輔助順鉑聯(lián)合多西他賽化療方案治療宮頸癌，可提高IgG、IgA、IgM水平，改善患者的免疫功能[42]。此外，參芪扶正注射液亦可以通過影響體內(nèi)細(xì)胞因子的水平發(fā)揮輔助抗腫瘤作用。參芪扶正注射液聯(lián)合FLAG化療方案治療難治性急性白血病，可以降低IL-10水平；參芪扶正注射液聯(lián)合FOLFOX化療方案治療結(jié)直腸癌，可以提高IL-12水平；參芪扶正注射液輔助順鉑聯(lián)合多西他賽化療方案治療非小細(xì)胞肺癌，可以促進IL-2的升高，抑制TNF-α的降低，從而輔助化療藥物增強抗腫瘤作用[43-45]。

4 討 論

參芪扶正注射液在輔助抗腫瘤過程中不僅可以降低傳統(tǒng)抗癌藥物的毒副作用，亦可以增強治療效果，相關(guān)作用機制表現(xiàn)在兩個方面。一方面其對腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、耐藥性、侵襲轉(zhuǎn)移能力均具有一定的影響，另一方面其可以提高腫瘤患者的免疫能力。腫瘤病因病機是以正氣虛為前提，伴有邪氣盛，治療當(dāng)在注重補養(yǎng)正氣的同時祛除邪氣。上述研究結(jié)果反映的參芪扶正注射液輔助抗腫瘤作用機制符合中醫(yī)理論的相關(guān)論述。然而，目前已有的對于參芪扶正注射液輔助抗腫瘤的研究，更多集中于藥理、藥效方面；有關(guān)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及相關(guān)分子機制的研究則相對較少。伴隨著網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，采用現(xiàn)代研究技術(shù)深入探究參芪扶正注射液輔助抗腫瘤的作用效果及機制，必將推動對中醫(yī)藥方藥組成理論及中醫(yī)藥抗腫瘤理論的進一步認(rèn)知。期待有更多、更深入的臨床和基礎(chǔ)研究的開展，進一步探討參芪扶正注射液輔助抗腫瘤的作用及機制，為臨床惡性腫瘤治療提供更為明確的指導(dǎo)。