余陽(yáng)，陳天鵬，何才劍，李少華，袁一峰，史曉林，唐彬彬，吳連國(guó)，梁博程，劉康

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州 310005)

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞、骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的代謝性骨病。隨著我國(guó)人口老齡化的加劇，OP嚴(yán)重危害我國(guó)老年人的身心健康，并給家庭及社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)[1]。OP的病因?qū)W說(shuō)有多種，普遍認(rèn)為OP的發(fā)生與雌激素缺乏、鈣攝入量不足等多種因素有關(guān)[2]。研究發(fā)現(xiàn)，破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和免疫細(xì)胞的祖細(xì)胞均來(lái)源于骨髓[3]，免疫系統(tǒng)中的多種免疫細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子能夠通過(guò)多種機(jī)制影響骨代謝，進(jìn)而影響骨質(zhì)疏松的發(fā)生[4-5]。補(bǔ)體系統(tǒng)是重要的免疫系統(tǒng)，補(bǔ)體成分3(complement component 3，C3)是補(bǔ)體系統(tǒng)3條激活途徑的交匯處，在補(bǔ)體系統(tǒng)中發(fā)揮核心作用[6]。研究發(fā)現(xiàn)，C3與破骨細(xì)胞分化具有密切聯(lián)系，骨保護(hù)素(osteoprotegrin，OPG)/核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)/核因子κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB，RANK)信號(hào)通路是連接二者的關(guān)鍵通路[7]，對(duì)C3與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系進(jìn)行深入研究能夠?yàn)楣琴|(zhì)疏松的診治提供新的方向。本文簡(jiǎn)要概述了補(bǔ)體系統(tǒng)，分析了OPG/RANKL/RANK信號(hào)通路在骨質(zhì)疏松癥中的作用機(jī)制，并就C3及其他免疫系統(tǒng)成分與骨質(zhì)疏松癥關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 補(bǔ)體系統(tǒng)概述

補(bǔ)體系統(tǒng)是廣泛存在于血清、組織液和細(xì)胞膜表面的具有精密調(diào)控機(jī)制的蛋白質(zhì)反應(yīng)系統(tǒng)，其在機(jī)體中發(fā)揮調(diào)節(jié)吞噬、溶解細(xì)胞、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和清除免疫復(fù)合物等多種生物學(xué)功能。補(bǔ)體系統(tǒng)由補(bǔ)體固有成分、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白和補(bǔ)體受體組成。在組織損傷或病原體入侵機(jī)體時(shí)，補(bǔ)體系統(tǒng)通過(guò)經(jīng)典途徑、凝集素途徑及旁路途徑3條途徑進(jìn)行級(jí)聯(lián)酶促反應(yīng)，激活補(bǔ)體固有成分，進(jìn)而發(fā)揮多種生物學(xué)功能[8]。C3位于3條途徑的交匯點(diǎn)處，在補(bǔ)體固有成分中表達(dá)量最高[9]。在免疫應(yīng)答反應(yīng)中，C3裂解為C3a和C3b，C3b通過(guò)與多個(gè)補(bǔ)體成分聚合，形成攻膜復(fù)合物，插入到細(xì)胞膜表面，導(dǎo)致細(xì)胞裂解[10]。

2 OPG/RANKL/RANK信號(hào)通路在骨質(zhì)疏松癥發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制

在生理狀態(tài)下，人體內(nèi)成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成與破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收處于一種動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)；但在病理狀態(tài)下，骨吸收速率超過(guò)骨形成速率，導(dǎo)致骨量丟失，進(jìn)而誘發(fā)骨質(zhì)疏松[5]。OPG、RANKL、RANK是腫瘤壞死因子超家族的3個(gè)成員，在破骨細(xì)胞分化和骨重構(gòu)中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，RNAKL與RANK結(jié)合，能夠促進(jìn)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞分化融合，形成成熟破骨細(xì)胞[11]。OPG的氨基端與RANK的氨基端結(jié)構(gòu)高度相似，OPG能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RANKL，抑制RANKL與RANK結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞分化和骨吸收[5]。RANKL和OPG作為破骨細(xì)胞形成的下游效應(yīng)因子，二者在骨髓微環(huán)境中的比值影響破骨細(xì)胞的形成，與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生與發(fā)展關(guān)系密切[12]。

3 C3與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系

隨著對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)的研究不斷深入，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)C3與骨代謝關(guān)系密切。Sato等[13]首次發(fā)現(xiàn)，C3能夠與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的C3受體結(jié)合，誘導(dǎo)其向破骨細(xì)胞分化，但其具體作用機(jī)制尚未明確。Ignatius等[14]研究發(fā)現(xiàn)，C3轉(zhuǎn)化酶能夠?qū)3裂解為C3a和C3b，C3a能夠誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化，認(rèn)為C3a通過(guò)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成影響骨代謝。Mackay等[15]分別將C3缺陷型小鼠和正常小鼠的卵巢切除，術(shù)后6周測(cè)定股骨遠(yuǎn)端骨密度，C3缺陷型小鼠股骨遠(yuǎn)端骨密度顯著高于正常小鼠，認(rèn)為C3能夠加速骨吸收，C3的缺失在一定程度上能夠緩解卵巢切除誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松。此外，Lubbers等[16]研究發(fā)現(xiàn)，以C3為核心的補(bǔ)體免疫系統(tǒng)在骨吸收的過(guò)程中還發(fā)揮裂解細(xì)胞與降解細(xì)胞外基質(zhì)的作用。

然而，關(guān)于C3影響骨代謝的作用機(jī)制，目前的研究結(jié)果并不一致，甚至存在矛盾。Kuo等[17]分析了成骨不全患者與正常人群血清中補(bǔ)體固有成分的表達(dá)水平，結(jié)果顯示成骨不全患者C3的血清含量要低于健康人群，而C3的血清含量與腰椎及髖部的骨密度呈正相關(guān)，提示C3發(fā)揮促進(jìn)骨形成的作用。Matsuoka等[18]研究發(fā)現(xiàn)，卵巢切除后的小鼠能分泌大量的C3，且破骨細(xì)胞分泌的C3a能夠作用于成骨細(xì)胞的C3a受體，促進(jìn)骨形成；而采用C3a受體拮抗劑阻斷C3a與其受體結(jié)合后，小鼠骨密度進(jìn)一步下降，提示C3在骨代謝過(guò)程中發(fā)揮了促進(jìn)骨形成的作用。Mackay等[15]認(rèn)為C3對(duì)骨代謝的作用方向具有不確定性，可能與機(jī)體所處狀態(tài)有關(guān)。

多項(xiàng)關(guān)于C3作用機(jī)制的研究表明，OPG/RANKL/RANK信號(hào)通路在C3和骨代謝之間發(fā)揮橋梁的作用[14,19-20]。Ignatius等[14]研究發(fā)現(xiàn)，采用C3a或白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β分別刺激成骨細(xì)胞，成骨細(xì)胞中OPG和RANKL的表達(dá)量無(wú)顯著改變，而采用C3a與IL-1β共同刺激成骨細(xì)胞時(shí)，可引起OPG和RANKL表達(dá)量的改變，提示C3a在炎性反應(yīng)中才能發(fā)揮影響骨代謝的作用。Fattahi等[21]研究發(fā)現(xiàn)，C3a還能夠與T淋巴細(xì)胞表面的C3a受體結(jié)合，促使T淋巴細(xì)胞分泌多種炎癥因子，影響OPG和RANKL在血清中的比值，進(jìn)而影響骨吸收。

4 其他免疫系統(tǒng)成分與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系

研究表明，參與免疫應(yīng)答的多種免疫細(xì)胞及炎癥因子能夠影響骨吸收與骨形成之間的平衡狀態(tài)。T淋巴細(xì)胞活化后能夠分泌大量的Wnt10b，激活Wnt通路促進(jìn)骨形成[22]；同時(shí)T淋巴細(xì)胞分泌的多種炎癥因子能夠促進(jìn)骨吸收[23]；提示T淋巴細(xì)胞對(duì)骨代謝的影響是雙向的。B淋巴細(xì)胞活化后，一方面能夠通過(guò)增強(qiáng)RANK的表達(dá)來(lái)促進(jìn)骨吸收[24]；另一方面能夠激活Notch信號(hào)通路來(lái)抑制成骨細(xì)胞活性，抑制B淋巴細(xì)胞的活性或阻斷Notch信號(hào)通路，能夠恢復(fù)成骨細(xì)胞的活性，促進(jìn)骨形成[25]。在巨噬細(xì)胞集落刺激因子的作用下，RNAKL與RANK結(jié)合，促進(jìn)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞分化融合，形成成熟破骨細(xì)胞[11]。一些炎癥因子如IL-1、IL-6、IL-7和IL-17A通過(guò)調(diào)節(jié)RANK、RANKL或OPG的表達(dá)來(lái)影響破骨細(xì)胞的形成[26]。Zhao等[27-28]研究發(fā)現(xiàn)IL-7能夠促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成，進(jìn)而導(dǎo)致切除卵巢的小鼠骨量丟失，誘發(fā)骨質(zhì)疏松。

5 小 結(jié)

骨吸收與骨形成失衡，骨吸收速率大于骨形成速率，導(dǎo)致骨量丟失，進(jìn)而誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥。OPG/RANKL/RANK信號(hào)通路是介導(dǎo)免疫系統(tǒng)與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)鍵信號(hào)通路。補(bǔ)體系統(tǒng)的C3能夠通過(guò)OPG/RANKL/RANK信號(hào)通路影響破骨細(xì)胞的分化，而其他免疫系統(tǒng)成分如T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞及一些炎癥因子均能夠通過(guò)多種途徑影響骨吸收與骨形成。然而，目前關(guān)于C3對(duì)骨代謝的影響及其作用機(jī)制的研究結(jié)果還存在較大分歧，仍需進(jìn)一步深入研究。