肖佳妹，楊 巖#，賀福元, 3，楊巖濤, 3*

·專 論·

基于總量統(tǒng)計(jì)矩的中藥多成分緩控釋制劑整體釋放體內(nèi)外評(píng)價(jià)研究

肖佳妹1,2，楊 巖1, 2#，賀福元1, 2, 3，楊巖濤1, 2, 3*

1. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長沙 410208 2. 湖南中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)藥超分子機(jī)理與數(shù)理特征化實(shí)驗(yàn)室，湖南 長沙 410208 3. 中藥成藥性與制劑制備湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長沙 410208

針對目前尚缺乏符合中藥復(fù)方緩控釋制劑特征的體內(nèi)外評(píng)價(jià)方法，對近年來中藥復(fù)方緩控釋制劑體內(nèi)外評(píng)價(jià)的研究進(jìn)行總結(jié)，分析了現(xiàn)有評(píng)價(jià)模式的優(yōu)勢及不足，并強(qiáng)調(diào)中藥多成分緩控釋制劑體內(nèi)外評(píng)價(jià)模式應(yīng)體現(xiàn)整體特色。因此，嘗試探討基于總量統(tǒng)計(jì)矩理論的中藥緩控釋制劑體內(nèi)外評(píng)價(jià)方法，以不同時(shí)段緩釋制劑與全溶樣品指紋圖譜的相似度情況表征中藥多成分體外釋放研究，以總量藥動(dòng)學(xué)探討其整體總量生物等效性，并結(jié)合總量統(tǒng)計(jì)矩相似度法將兩者關(guān)聯(lián)，期望建立一種能反映中藥緩控釋制劑體內(nèi)外整體釋放動(dòng)態(tài)變化特征的評(píng)價(jià)模式，使之能夠符合中藥復(fù)方緩釋制劑“總量均衡、整體溶散、隨方釋放”的總體要求，為中藥多成分緩控釋制劑的開發(fā)提供支撐。

緩控釋制劑；總量統(tǒng)計(jì)矩；體內(nèi)外評(píng)價(jià)；中藥；多成分

緩控釋制劑是通過一定的制劑技術(shù)控制藥物的釋放速率，使其在體內(nèi)緩慢或受控釋放，可有效控制血藥濃度波動(dòng)，降低血藥濃度峰值，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，最大程度地減少患者服藥的次數(shù)和劑量，提高患者的臨床順應(yīng)性[1]。所謂“丸者，緩也，不能速去之，其用藥之舒緩而治之意也”[2]，表明中藥傳統(tǒng)劑型丸劑具有緩控釋制劑的雛形。但多成分緩控釋制劑研究起步較晚，發(fā)展較慢，尚無成熟的品種。近年來其研究呈現(xiàn)上升趨勢，研究廣度和深度均顯著增加。但對其評(píng)價(jià)，大多局限于單個(gè)指標(biāo)成分的評(píng)價(jià)或簡單套用化學(xué)藥物的評(píng)價(jià)方法，而多成分中藥的復(fù)雜程度遠(yuǎn)非單成分化學(xué)藥物可以比擬的，其藥效是多成分綜合作用的結(jié)果，理化性質(zhì)體現(xiàn)表觀性，僅以某一或幾個(gè)成分來代表藥物整體釋藥效果具有明顯的局限性[3-5]。應(yīng)根據(jù)多成分制劑的自身特點(diǎn)，尤其是要在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，開展中藥多成分緩控釋制劑的研究與評(píng)價(jià)，從宏觀和整體的角度去評(píng)價(jià)中藥緩控釋制劑體內(nèi)外釋放動(dòng)態(tài)變化特征，才能更充分的反映其特點(diǎn)并服務(wù)于臨床。

當(dāng)復(fù)方緩控釋制劑進(jìn)入機(jī)體后，其所含的成分應(yīng)當(dāng)保持成分間原有比例逐漸釋放，亦即同步釋放。多成分若能隨方釋放且被同步吸收，則各成分可以發(fā)揮協(xié)同作用，充分體現(xiàn)其多層次、多靶點(diǎn)綜合療效的優(yōu)勢，更加吻合于中醫(yī)整體觀念。因此，在中醫(yī)藥基本理論指導(dǎo)下，建立適合于協(xié)同作用特點(diǎn)的中藥多成分緩控釋制劑的體內(nèi)外評(píng)價(jià)方法，確保多種成分的同步受控[6]，將有力推動(dòng)多成分緩控釋制劑的發(fā)展。目前，中藥多成分緩控釋制劑的釋放評(píng)價(jià)沿用了單成分藥物的評(píng)價(jià)方法，難以充分反映中藥復(fù)方的多組分和整體性特色，如何對多成分緩控釋制劑各成分自制劑的釋放進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)價(jià)已成為限制其發(fā)展的瓶頸問題。因此，本文從緩控釋制劑的體外釋放、體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)及體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)3個(gè)方面進(jìn)行論述，嘗試提出基于總量統(tǒng)計(jì)矩理論開展多成分緩控釋制劑的釋放評(píng)價(jià)研究，創(chuàng)新多成分緩控釋制劑體內(nèi)外評(píng)價(jià)方法，以更好地服務(wù)于多成分緩控釋制劑的研究與開發(fā)，使之更好地應(yīng)用于臨床。

1 中藥緩控釋制劑的體內(nèi)外評(píng)價(jià)方法

1.1 體外評(píng)價(jià)方法

體外釋放實(shí)驗(yàn)是模擬體內(nèi)消化道的條件，如溫度和pH值等。其目的是了解制劑的生物藥劑學(xué)特點(diǎn)和預(yù)測藥物在體內(nèi)的釋放和吸收[7]，體外評(píng)價(jià)一般是對藥物溶出度進(jìn)行測定，采用累積釋放量、釋藥時(shí)滯、累積半量釋放時(shí)間和平均釋藥時(shí)間等參數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)[8]。

1.1.1 基于指標(biāo)成分的體外釋放性評(píng)價(jià) 目前，多成分緩控釋制劑的體外評(píng)價(jià)主要采用測定單體指標(biāo)成分、有效部位或有效成分的釋放度[9-11]。如通過測定梔子苷、京尼平龍膽二糖苷、羥異梔子苷3個(gè)指標(biāo)成分和梔子總苷的體外釋放度對梔子總苷緩釋片進(jìn)行評(píng)價(jià)，表明梔子總苷緩釋片可均衡釋放[12]。測定積雪草苷和羥基積雪草苷2個(gè)主要藥效成分的體外釋放度，并利用體外釋放度與各輔料間的回歸方程對積雪草總苷緩釋片的處方進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)也取得了較好的結(jié)果[13]。采用單一或幾個(gè)組分的累積釋放度進(jìn)行緩控釋制劑的體外評(píng)價(jià)，方法簡單，數(shù)據(jù)處理方便，但卻難以反映多成分的整體同步釋放特性，難以保證多成分緩控釋制劑的釋放行為符合中藥組方原則，難以體現(xiàn)多成分協(xié)同作用的優(yōu)勢，具有一定的局限性。

鑒于此，有學(xué)者嘗試以多組分釋放相似因子作為體外評(píng)價(jià)指標(biāo)，以更好地反映多成分藥物的釋藥行為，在確定桂枝茯苓活性成分同步釋放的雙層骨架緩釋片處方設(shè)計(jì)研究中，選擇以芍藥苷、苦杏仁苷、丹皮酚3種活性成分的溶出和吸收特點(diǎn)為依據(jù)，以相似因子評(píng)價(jià)芍藥苷、苦杏仁苷、丹皮酚釋放的同步性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所確定的制劑處方能保證芍藥苷、苦杏仁苷、丹皮酚3種活性成分同步釋放[14]。李丹等[15]采用定時(shí)釋藥技術(shù)制備復(fù)方丹參緩釋膠囊，在模擬人體胃腸道pH值變化條件下，丹酚酸B、三七總皂苷、冰片通過兩兩之間的相對校正因子（2）判斷3個(gè)組分的同步釋藥性。這種評(píng)價(jià)模式選擇了多個(gè)成分釋放的相似度作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，能夠快速地反映多成分制劑中特定成分的釋放特征，但有限指標(biāo)性成分的釋放行為是否能夠表征制劑中所有成分，尤其是在中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)完全闡明之前，其能否真實(shí)體現(xiàn)出制劑中藥效成分的整體釋放，能否反映中藥復(fù)方的整體作用特性仍有待進(jìn)一步研究，中藥的多組分特征必然帶來其評(píng)價(jià)方法的特殊性。

1.1.2 基于整體性體外釋放評(píng)價(jià) 中藥復(fù)方制劑指標(biāo)成分性質(zhì)復(fù)雜，基于指標(biāo)成分的釋藥性評(píng)價(jià)方法具有片面性和局限性，難以契合中醫(yī)復(fù)方用藥規(guī)律。以中藥整體為研究目標(biāo)的體外釋放性評(píng)價(jià)方法更能體現(xiàn)中藥復(fù)方釋放同步性行為的特性。當(dāng)以總成分或多成分為評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，因其成分多，理化性質(zhì)各異，藥動(dòng)學(xué)特征也有明顯差異，建立多種檢測方法對多成分進(jìn)行測定必然導(dǎo)致工作量的增加。因此，有學(xué)者提出將指紋圖譜引入到緩控釋制劑的研究中[16-17]，中藥指紋圖譜能夠全面、綜合地反映活性成分群的整體信息，確保了能在同一條件下對多成分的同時(shí)檢測，可用于對中藥復(fù)方緩控釋制劑多成分整體釋放規(guī)律的測定[18]。張偉等[19]提出將指紋圖譜與2結(jié)合，考察雷公藤胃漂浮緩釋制劑的體外釋放行為，以雷公藤內(nèi)酯醇釋放度為對照成分釋放度，采用2相似因子法計(jì)算各特征指紋峰的釋放相似度，不僅能反映指標(biāo)成分的含量變化，又能反映中藥復(fù)方整體的含量變化。張繼穩(wěn)課題組建立以中藥化合物組整體為對象的釋放理論，以多組分中藥化合物組的標(biāo)準(zhǔn)譜為參比，采用經(jīng)典的最優(yōu)化遞推估算法卡爾曼濾波法計(jì)算各化合物實(shí)際濃度與其計(jì)算值的差別，反映化合物組在釋放過程中的同步性。并將其理論對銀翹解毒丸的體外釋放特征進(jìn)行研究[20-22]。也有學(xué)者提出用吸波面積法來解決中藥多組分整體成分溶出的問題[23-24]，如賴宏強(qiáng)等[25-26]采用吸波面積-高效液相結(jié)合測定川芎組分片中整體和個(gè)體藥物成分溶出度，并研究了川芎組分片的體內(nèi)外相關(guān)性，采用吸波面積法測得的川芎組分片中整體成分的溶出行為與HPLC法測得的單個(gè)成分之和的溶出行為相似，該方法對藥物溶出度和體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特征具有重要的指導(dǎo)意義。在考慮中藥多組分整體釋藥行為時(shí)，也不可忽視中藥組分各成分間的配比關(guān)系，以確保藥物發(fā)揮最大的藥效作用。因此，有學(xué)者提出質(zhì)量權(quán)重法為中藥組分的整體性、同步性評(píng)價(jià)提供參考，但該方法需要明確各成分在整體組分中所占的質(zhì)量權(quán)重系數(shù)才能反映整體性質(zhì)[27]。

1.2 體內(nèi)評(píng)價(jià)方法

生命體是一個(gè)復(fù)雜的體系，中藥復(fù)方多成分也是一個(gè)復(fù)雜的體系，二者間的相互作用更加復(fù)雜，藥物對機(jī)體的作用可能是原形成分起作用，也可能是經(jīng)體內(nèi)代謝后代謝產(chǎn)物與其共同作用。因此對于緩控釋制劑來說，體外釋放的研究僅能反映制劑的體外釋放行為，體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過程的評(píng)價(jià)更能真實(shí)地反映藥物的作用效應(yīng)。目前緩控釋制劑的體內(nèi)評(píng)價(jià)方法主要有藥物濃度法和生物效應(yīng)法，其中生物效應(yīng)法包括藥理效應(yīng)法、毒理效應(yīng)法、微生物法等以藥物某種效應(yīng)為指標(biāo)的表征方法，中藥口服緩控釋制劑的體內(nèi)生物效應(yīng)評(píng)價(jià)主要采用藥理效應(yīng)法[28-30]。

1.2.1 藥物濃度法 藥物濃度法主要適用于活性成分明確的中藥研究，與化學(xué)藥物藥動(dòng)力學(xué)研究方法相同，通過測定一種或幾種藥理作用明確的藥效成分在血液或組織中的濃度，擬合房室模型，繪制藥-時(shí)曲線，計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，與普通制劑比較緩釋性能。唐勤[31]采用HPLC法測定大鼠體內(nèi)給予“內(nèi)異消”處方后體內(nèi)阿魏酸、延胡索乙素、鹽酸川芎嗪3種藥物的血藥濃度變化，計(jì)算受試制劑與原料藥的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，結(jié)果表明受試制劑在體內(nèi)緩釋效果明顯，生物利用度都有所提高。姬海婷[32]比較燈盞花素胃漂浮緩釋片和燈盞花素普通片在家兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過程中，利用家兔的血藥濃度計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明，與燈盞花素普通片相比，燈盞花素胃漂浮緩釋片的達(dá)峰時(shí)間（max）延長，峰濃度（max）增大，相對生物利用度提高，體內(nèi)外相關(guān)性良好（＝0.976 8），證明該制劑體內(nèi)緩釋效果明顯。為了測定自制大黃酸微丸（受試制劑）和自制大黃酸混懸液（參比制劑）的體內(nèi)緩釋性能，趙一潔[33]采用HPLC法測定家兔給藥后不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度。結(jié)果表明，與參比制劑相比，大黃酸緩釋微丸的相對生物利用度有所提高，有較好的腸溶緩釋效果。該評(píng)價(jià)方法的關(guān)鍵是首先要明確能代表復(fù)方的藥效成分，中藥的藥效是原形成分和代謝產(chǎn)物綜合作用的結(jié)果，個(gè)別成分能否代表復(fù)方整體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)還有待商榷。如何對多成分進(jìn)行血藥濃度檢測，并獲得藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，判斷其緩釋性能，是亟需解決的一大難題。

1.2.2 藥理效應(yīng)法 藥理效應(yīng)法是以藥效強(qiáng)度為指標(biāo)，所測定的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)能客觀地反映復(fù)方中多種藥物或多種成分的協(xié)同作用及體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化，通過建立量-效關(guān)系曲線，繪制劑量標(biāo)準(zhǔn)化曲線，求算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)[34]。李丹等[35]以血小板聚集抑制率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察多元定時(shí)釋藥技術(shù)制備的復(fù)方丹參緩釋膠囊在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)，結(jié)果表明，與市售復(fù)方丹參片相比，復(fù)方丹參緩釋膠囊的藥效更加溫和而持久，達(dá)到了預(yù)期的緩釋效果。湯喜蘭等[36]運(yùn)用血清藥理學(xué)法，探討復(fù)方丹參多元釋藥微丸對心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧損傷的保護(hù)作用，結(jié)果表明，與市售復(fù)方丹參片相比，復(fù)方丹參多元釋藥微丸制劑對心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧損傷具有良好的保護(hù)作用，在體內(nèi)具有起效迅速、藥效持久的特點(diǎn)。結(jié)合藥理效應(yīng)法應(yīng)用于制劑體內(nèi)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，藥理效應(yīng)法能有效反映藥物作用效應(yīng)。但中藥藥理作用是多方面的，同一藥物藥效學(xué)指標(biāo)不同，相應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)也會(huì)存在很大的差異，提示藥效指標(biāo)的選擇是中藥緩控釋制劑體內(nèi)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵。

目前，適合中藥多成分緩控釋制劑藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)的方法主要有多成分整合藥-時(shí)曲線下面積的藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)方法、總量統(tǒng)計(jì)矩的藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)方法和多組分多維向量歸一的“總量”藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)方法等[37]。這些方法都是從整體的角度去評(píng)價(jià)藥物的體內(nèi)過程，預(yù)測中藥及復(fù)方的整體療效，契合中藥復(fù)方用藥特點(diǎn)，是中藥緩控釋制劑體內(nèi)評(píng)價(jià)研究發(fā)展的必然趨勢。

1.3 中藥緩控釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)

中藥緩控釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)是中藥制劑現(xiàn)代化研究中必要的組成部分。體外釋放性實(shí)驗(yàn)結(jié)果與體內(nèi)數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)性考察后方能體現(xiàn)其實(shí)際作用，將體內(nèi)外數(shù)據(jù)建立關(guān)聯(lián)后，就可以用體外實(shí)驗(yàn)評(píng)估預(yù)測體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，降低緩控釋制劑評(píng)價(jià)的工作量[38]。

1.3.1 點(diǎn)對點(diǎn)相關(guān)性模型 體外溶出和體內(nèi)吸收2條曲線上各時(shí)間點(diǎn)一對一分別對應(yīng)相關(guān)，即點(diǎn)對點(diǎn)相關(guān)，將不同時(shí)間的體內(nèi)參數(shù)（如吸收分?jǐn)?shù)）與對應(yīng)時(shí)間的體外釋放參數(shù)（如累積釋放率）進(jìn)行擬合，建立相關(guān)性，它能夠通過體外情況反映藥物在體內(nèi)的表現(xiàn)，對藥物進(jìn)行質(zhì)量控制。計(jì)算方法可以采取依賴模型的計(jì)算法（一室模型為Wanger-Nelson、二室模型為Loo-Rigelman法），該模型能較完整地反映藥物的體外釋放和體內(nèi)吸收之間的相關(guān)性。如羅裕[39]用Beagle犬單劑量口服喘平緩釋微丸，以麻黃堿、偽麻黃堿和東莨菪堿為指標(biāo)成分，測定3種成分的血藥濃度，采用Wagner-Nelson法研究喘平緩釋微丸體內(nèi)外相關(guān)性，結(jié)果表明麻黃堿、偽麻黃堿和東莨菪堿的體內(nèi)外相關(guān)性良好，可用體外均衡釋放條件預(yù)測體內(nèi)均衡釋放行為。

1.3.2 統(tǒng)計(jì)分析相關(guān)性模型 基于統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，該分析法的特點(diǎn)是不依賴模型的限制，適合模型困難的藥物（如卷積分、逆卷積分法）。將體外釋放的平均時(shí)間（MDT）與體內(nèi)參數(shù)[平均吸收時(shí)間（MAT）、平均駐留時(shí)間（MRT）、MDT]建立較高水平的相關(guān)性，反映血藥濃度-時(shí)間曲線。劉夢英[40]在健康比格犬體內(nèi)對苦參堿結(jié)腸緩釋微丸進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究，以苦參堿結(jié)腸緩釋微丸與苦參堿普通膠囊的統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)max、max、0～時(shí)的平均駐留時(shí)間[MRT(0-t)]分別進(jìn)行比較，考察結(jié)果表明，苦參堿結(jié)腸緩釋微丸具有一定的緩釋作用，體內(nèi)外相關(guān)性良好。

1.3.3 體外釋放度與體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)單點(diǎn)對應(yīng)模型 體外釋放度的某一點(diǎn)（如50%、80%）與普通的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)max、max單點(diǎn)相關(guān)聯(lián)，由于體內(nèi)吸收參數(shù)與體外釋放參數(shù)只表現(xiàn)出部分關(guān)系，不能反映藥物整個(gè)釋放或吸收過程特性。

1.3.4 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型 采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型用于緩釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性的研究，以體外釋放度數(shù)據(jù)為輸入，血藥濃度數(shù)據(jù)為輸出，體內(nèi)吸收數(shù)據(jù)與體外累積釋放度數(shù)據(jù)建立體內(nèi)吸收與體外釋放之間的關(guān)系，通過訓(xùn)練最終確定網(wǎng)絡(luò)的參數(shù)，從而可以預(yù)測血藥濃度[41]。伍振峰等[42]創(chuàng)新性地提出將人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型應(yīng)用于中藥復(fù)方胃滯留給藥系統(tǒng)體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)領(lǐng)域，分析了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型在中藥胃滯留給藥系統(tǒng)中應(yīng)用的優(yōu)勢、特點(diǎn)以及存在的問題，對于中藥胃滯留給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與技術(shù)的開發(fā)提供了理論依據(jù)和參考價(jià)值。

近年來，我國在中藥緩控釋制劑研究領(lǐng)域中取得了一定的成果，但與西藥緩控釋制劑相比其研究的廣度和深度相對滯后，其主要原因有：（1）中藥復(fù)方是多成分組成的復(fù)雜體系，中藥復(fù)方的物質(zhì)基礎(chǔ)、理化性質(zhì)及其藥動(dòng)學(xué)研究不夠明確，因此明確藥效物質(zhì)基礎(chǔ)以及其相互作用機(jī)制是中藥緩控釋制劑研究的重要依據(jù)；（2）中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑、多環(huán)節(jié)的特性，其療效是多組分相互作用的結(jié)果。以單一組分或少數(shù)指標(biāo)成分作為藥動(dòng)學(xué)參數(shù)難以反映整體藥效的快慢和持續(xù)時(shí)間。如何根據(jù)多個(gè)成分的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，判斷復(fù)方是否具有緩釋效果，是解決該問題的難點(diǎn)；（3）目前所形成的中藥緩控釋制劑釋放性藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)體系尚存在局限性，現(xiàn)有評(píng)價(jià)體系難以體現(xiàn)中藥復(fù)方的整體特性。多組分釋放和吸收動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)方法應(yīng)有所創(chuàng)新，以適應(yīng)中醫(yī)藥的特點(diǎn)。建立一種能夠簡單、快速、多成分整體測定的藥動(dòng)學(xué)數(shù)學(xué)模型和新方法，不僅可以反映中醫(yī)藥用藥整體特性，還可促進(jìn)多成分緩控釋制劑發(fā)展的現(xiàn)代化、科學(xué)化。

2 基于總量統(tǒng)計(jì)矩理論的多成分緩控釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)研究

中藥指紋圖譜是當(dāng)前符合中藥特色用于評(píng)價(jià)中藥真實(shí)性、穩(wěn)定性和一致性的質(zhì)量控制模式之一。整個(gè)色譜圖可表征樣品所含化學(xué)成分的多少和量的大小。然而，目前對指紋圖譜的數(shù)據(jù)分析方法多是以單成分測試模式進(jìn)行研究；也出現(xiàn)過一些數(shù)學(xué)分析方法對其進(jìn)行計(jì)算，但這些方法大多以指紋圖譜的特征峰為基礎(chǔ)，將響應(yīng)值分割成數(shù)據(jù)信息元進(jìn)行多維向量計(jì)算相似度進(jìn)行判斷。但中藥復(fù)方成分復(fù)雜，物質(zhì)基礎(chǔ)不明，嚴(yán)格的要求將指紋圖譜總峰面積90%的峰分離和按“峰峰相應(yīng)”進(jìn)行分析，并且共有峰的改變在5%～25%，這必然使指紋圖譜的測試方法變得困難。所以對中藥復(fù)方指紋圖譜的分析應(yīng)有別于單個(gè)成分的含量測定，重在對整張圖譜的分析。鑒于此，嘗試采用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法來分析指紋圖譜的內(nèi)在特征，建立了一種指紋圖譜的全新分析方法總量統(tǒng)計(jì)矩法。該方法不以指紋圖譜的特征峰為信息單元，不采用峰峰對應(yīng)的多維向量分析法。而是將指紋圖譜看作是由眾多高斯曲線疊加而成的峰概率密度函數(shù)，用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法來分析指紋圖譜的內(nèi)在特征，常用總量零階矩、總量一階矩和二階矩3個(gè)參數(shù)來描述一張完整的指紋圖譜，可有效地降低對復(fù)雜多成分物質(zhì)測定的難度。與目前中藥指紋圖譜分析方法比較，該方法具有抗干擾性、加合性、偶聯(lián)性及可統(tǒng)計(jì)性，其抗干擾和加合性可以降低測試方法的要求，適合多成分的含量測定，消除血液成分的干擾，消除由于人為因素或外界干擾所產(chǎn)生的實(shí)驗(yàn)誤差；其偶聯(lián)特性能夠與藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)分別構(gòu)成譜動(dòng)學(xué)或譜效學(xué)，可從整體的角度將指紋圖譜與藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)相結(jié)合；既可對單張圖譜進(jìn)行整體分析，又適合多張圖譜的兩兩比較[43]，因此是多成分制劑評(píng)價(jià)可以利用的方法之一。

本團(tuán)隊(duì)前期建立適用于中藥多成分釋放相似度評(píng)價(jià)研究的總量統(tǒng)計(jì)矩相似度法，利用統(tǒng)計(jì)矩原理將指紋圖譜曲線的響應(yīng)函數(shù)曲線整合變?yōu)榭傮w正態(tài)分布函數(shù)曲線，由兩正態(tài)分布曲線的重疊程度計(jì)算相似度，取值在0～1。曾以當(dāng)歸補(bǔ)血湯的指紋圖譜為模型，展開相關(guān)系數(shù)法、夾角余弦法、模糊尖T-分布法、歐氏距離法幾種常用相似度法和總量統(tǒng)計(jì)矩相似度法比較研究，結(jié)果表明，歐氏距離法作為相似度評(píng)價(jià)方法無法獲得兩圖譜的真實(shí)相似程度，用來評(píng)價(jià)指紋圖譜的相似度確有不妥。而以總量統(tǒng)計(jì)矩相似度法用于中藥指紋圖譜的相似度分析，最能反映兩圖譜的真實(shí)相似性，既簡單實(shí)用，又能定量表征其結(jié)論所承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)，是較為理想的相似度判斷方法[44]。

2.1 體外評(píng)價(jià)

將總量統(tǒng)計(jì)矩原理結(jié)合現(xiàn)代分析檢測技術(shù)獲得的中藥指紋圖譜對緩控釋制劑進(jìn)行整體量變評(píng)價(jià)分析，可實(shí)現(xiàn)中藥多元釋藥系統(tǒng)的體外釋放研究。根據(jù)總量統(tǒng)計(jì)矩具有加合性，在緩控釋制劑釋放過程，不同時(shí)間段藥物釋放度不同，而中藥復(fù)方的整體釋放參數(shù)應(yīng)等于各時(shí)間段釋放度之和。選擇以總方的指紋圖譜作為參照譜，譜峰自動(dòng)匹配，與各時(shí)間段藥物釋放指紋圖譜進(jìn)行相似度評(píng)價(jià)，則可以說明不同時(shí)間點(diǎn)藥物釋放速率不同。利用總量統(tǒng)計(jì)矩相似度數(shù)學(xué)模型評(píng)價(jià)左金緩釋片多成分整體溶出行為，結(jié)果表明，左金緩釋片在溶出過程中各時(shí)間點(diǎn)與全溶樣品中的相似度基本一致，總量一階矩和二階矩不隨時(shí)間的延長而延長，左金緩釋片多成分的溶出達(dá)到整體受控、同步溶蝕的目的[45]。提示總量統(tǒng)計(jì)矩相似度法與溶出動(dòng)力學(xué)相結(jié)合可用于中藥復(fù)方多成分體外同步溶出實(shí)驗(yàn)研究。楊巖濤等[46]對補(bǔ)陽還五滲透泵緩釋片體外釋放情況進(jìn)行了考察，從其指紋圖譜相似度數(shù)據(jù)及匹配數(shù)據(jù)作評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，該緩釋片在體外釋放過程中相似度較高，且多數(shù)成分隨釋放時(shí)間延長，藥物釋放量逐步增加，說明該緩釋片多成分的溶出能夠達(dá)到“整體受控、同步釋放”的目的。

2.2 體內(nèi)評(píng)價(jià)

總量統(tǒng)計(jì)矩模型為非房室模型，克服了多成分同時(shí)研究時(shí)模型的局限性，適合于模型困難化藥物。目前，多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)也證明了總量統(tǒng)計(jì)矩法完全可以應(yīng)用于中藥復(fù)方藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、藥動(dòng)-藥效學(xué)等研究領(lǐng)域[47-50]，從整體的角度將指紋圖譜與藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)相關(guān)聯(lián)預(yù)測中藥及復(fù)方的整體療效，為中藥復(fù)方多成分譜動(dòng)學(xué)和譜效學(xué)研究提供了堅(jiān)實(shí)的理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，計(jì)算方法較單個(gè)成分逐個(gè)測定更為方便，同時(shí)還適用于對未知成分的藥動(dòng)學(xué)研究。鑒于此，其為緩控釋制劑的體內(nèi)評(píng)價(jià)提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)和有力的支撐，本文嘗試借鑒總量統(tǒng)計(jì)矩理論整合多成分藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，與藥動(dòng)學(xué)過程建立起關(guān)系，中藥復(fù)方在進(jìn)入生物體內(nèi)后，在特定時(shí)間點(diǎn)的“總量”可被看作所有能被定量分析成分血藥濃度的組合，把藥時(shí)曲線看作某種概率統(tǒng)計(jì)曲線，血漿濃度經(jīng)時(shí)變化可看作藥物分子在體內(nèi)的統(tǒng)計(jì)分配曲線。其總量零階矩就表示為血藥濃度-時(shí)間曲線下面積，反映的是多成分總體進(jìn)入體內(nèi)的總量，表示藥物在生物體內(nèi)總體曝露程度，可以近似表征中藥復(fù)方的整體作用；總量一階矩為藥物在體內(nèi)的MRT，為各成分的總體均值，反映多成分代謝的整體表觀駐留時(shí)間，可通過求數(shù)學(xué)期望來找到多成分代謝的動(dòng)力學(xué)中心，總量二階矩為平均駐留時(shí)間的方差，反映多成分在體內(nèi)代謝的離散程度或分布狀態(tài)[51]。采用統(tǒng)計(jì)矩動(dòng)力學(xué)參數(shù)研究多成分在體內(nèi)各種量變模型，既合理的反應(yīng)了釋放行為，又滿足了中醫(yī)“整體觀念”的需要。

2.3 體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)

中藥體內(nèi)外相關(guān)性是建立數(shù)學(xué)模型來描述藥物體外釋放特征與體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)之間的關(guān)系，兩者一旦建立關(guān)系，就可以通過體外釋放度實(shí)驗(yàn)來明確中藥復(fù)方有效成分在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化和成分間相互作用，從而闡明中藥復(fù)方的配伍規(guī)律，指導(dǎo)和優(yōu)化處方設(shè)計(jì)。相比于單一成分的體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)方法，中藥多成分體內(nèi)外相關(guān)性應(yīng)該對總量成分緩控釋程度進(jìn)行總體評(píng)價(jià)。結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，總量統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)可以和正態(tài)概率密度函數(shù)相聯(lián)系，并建立中藥多成分體系指紋圖譜的總量統(tǒng)計(jì)矩相似度分析數(shù)學(xué)模型[52]。利用指紋圖譜總量統(tǒng)計(jì)矩相似度法的數(shù)學(xué)模型建立對不同時(shí)間段或整個(gè)過程的釋放相似度和生物等效性相關(guān)性。不同時(shí)段的指紋圖譜的相似度用來表征體外溶出度情況；生物等效性則要將各時(shí)段的相似度與藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)參數(shù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)，研究其整體總量生物利用度，總量統(tǒng)計(jì)矩將中藥復(fù)方緩控釋制劑的體外溶出動(dòng)力學(xué)與體內(nèi)總量藥動(dòng)學(xué)過程關(guān)聯(lián)起來，建立起與面積重疊相關(guān)的總量統(tǒng)計(jì)矩相似度之間的關(guān)系式，利用其相似度表征可以將中藥復(fù)方緩控釋制劑的體內(nèi)外釋放特征關(guān)聯(lián)起來。由體外釋放度實(shí)驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)經(jīng)處理后得到的參數(shù)如體外平均釋放時(shí)間或體外釋放度與體內(nèi)參數(shù)如MRT、MDT或體內(nèi)釋放度建立起相關(guān)性，用總量統(tǒng)計(jì)矩相似度表征其體內(nèi)外釋放相似性情況?？偭拷y(tǒng)計(jì)矩相似度法數(shù)學(xué)模型構(gòu)建了中藥復(fù)方緩控釋制劑新的體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)體系，為建立合理的中藥多成分緩控釋制劑開發(fā)、評(píng)價(jià)和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)奠定基礎(chǔ)。

3 結(jié)語

研究者圍繞多成分緩控釋制劑的體內(nèi)外評(píng)價(jià)開展了大量的工作，力求能夠通過簡便的評(píng)價(jià)方法獲得準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，目前也取得了一定的研究成果，推動(dòng)了多成分緩控釋制劑的開發(fā)，但現(xiàn)有的體內(nèi)外評(píng)價(jià)方法及體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)模型仍有待于進(jìn)一步的完善。利用總量統(tǒng)計(jì)矩所具有的偶聯(lián)性特征，與中藥指紋圖譜及其他現(xiàn)代分析檢測技術(shù)相偶聯(lián)以構(gòu)建多成分緩控釋制劑的體內(nèi)外評(píng)價(jià)體系，應(yīng)是一條行之有效的途徑。總量統(tǒng)計(jì)矩理論將中藥多成分指紋圖譜看成一個(gè)整體，將常規(guī)的有限指標(biāo)性成分定性定量評(píng)價(jià)理念轉(zhuǎn)化為整體評(píng)價(jià)，突破了單一成分逐個(gè)評(píng)價(jià)的傳統(tǒng)模式，其整體性特征從原理上契合了中藥復(fù)方整體用藥的基本思想及多成分緩控釋制劑的特點(diǎn)，用于中藥多組分同步整體溶出的評(píng)價(jià)具有自身的特點(diǎn)和優(yōu)勢。在多成分緩控釋制劑評(píng)價(jià)體系中可充分體現(xiàn)其所應(yīng)遵循的“總量均衡、整體溶散、隨方釋放”原則[53]，利用總量統(tǒng)計(jì)矩相似度法可分別表征其體外、體內(nèi)同步釋放規(guī)律，再關(guān)聯(lián)體內(nèi)外釋放過程的總量統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)展開對體內(nèi)-體外相關(guān)性研究，有望成為多成分緩控釋制劑體內(nèi)外評(píng)價(jià)的合適方法。在該方法的指導(dǎo)下，進(jìn)一步展開多成分緩控釋制劑的體內(nèi)外評(píng)價(jià)工作，建立完善的基于總量統(tǒng)計(jì)矩理論的評(píng)價(jià)體系，創(chuàng)新多成分緩控釋制劑體內(nèi)外評(píng)價(jià)方法，推動(dòng)多成分緩控釋制劑的研發(fā)，更合理的指導(dǎo)多成分緩控釋制劑的臨床應(yīng)用，為推動(dòng)多成分緩控釋制劑的發(fā)展奠定基礎(chǔ)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Evaluation of total release of Chinese medicine multicomponent sustained-release preparations based on total statistical momentand

XIAO Jia-mei1,2, YANG Yan1,2, HE Fu-yuan1, 2, 3, YANG Yan-tao1, 2, 3

1. College of Pharmacy, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China 2. Laboratory of Supramolecular Mechanism and Mathematic-Physics Characteristic of Chinese Materia Medica, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China 3. Hunan Key Laboratory of Druggability and Preparation of Chinese Medicine, Changsha 410208, China

At present, due to the lack ofandevaluation methods that conform to the characteristics of traditional Chinese medicine (TCM) compound preparations for sustained and controlled release, theandevaluation of TCM compound preparations for sustained and controlled release in recent years is summarized in this paper, and the advantages and disadvantages of the existing evaluation model are analyzed, and the overall characteristics are emphasized to be reflected in theandevaluation model for the sustained and controlled release of TCM compounds. Therefore, anandevaluation method of TCM sustained and controlled release preparations based on the total statistical moment theory was attempted. Therelease of multiple components of TCM is characterized by the similarity of the fingerprints of slow-release preparations and total dissolved samples at different time periods. Total pharmacokinetics was used to investigate the total bioequivalence. Combined with the aggregate statistical moment similarity method, the two mentioned above are correlated. An evaluation model that can reflect the overall release dynamicsandis expected to be established. So that it can meet the overall requirements of the balanced total amount of the TCM compound sustained-release preparation and the release of the whole dissolved powder with the prescription, which provides support for the development of TCM multi-component sustained-release preparation.

sustained-release preparations; total quantum statistical moment;andevaluation; traditional Chinese medicine; multicomponent

R283.6

A

0253 - 2670(2021)04 - 0909 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.04.001

2020-06-08

湖南省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2018NK2041）；湖南省教育廳優(yōu)秀青年基金項(xiàng)目（2015B172）；湖南省中醫(yī)藥科研基金項(xiàng)目（201494）；湖南省教育廳一般項(xiàng)目（2015C1039）；湖南省“十二五”省級(jí)藥學(xué)重點(diǎn)學(xué)科開放基金項(xiàng)目（1007）；湖南中醫(yī)藥大學(xué)化學(xué)工程與技術(shù)一流學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目；湖南省研究生創(chuàng)新項(xiàng)目（CX2018B505）

肖佳妹（1996—），女，湖南耒陽人，碩士研究生，主要從事中藥藥劑學(xué)、中藥制藥工程等研究。Tel: (0731)88458223 E-mail: 1319286212@qq.com

楊巖濤，男，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師。Tel: (0731)88458223 E-mail: xdyyt1@163.com

#并列第一作者：楊 巖（1995—），男，湖北武漢人，碩士研究生，主要從事中藥藥劑學(xué)、中藥制藥工程等研究。Tel: (0731)88458223 E-mail: 1043624698@qq.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]