李志明，胡凱文，張可睿，范毅南，王子卿，王玥慧，張燕娜，王芬

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078； 3.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 太原 030024

肺癌是當(dāng)今世界發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1-2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，目前肺癌的發(fā)病率以每年26.9%的速度增長，每10～15年肺癌患者的人數(shù)就會增加一倍；在過去30年間，肺癌的死亡率上升高達(dá)46.5%[3]。盡管針對肺癌的各類化療藥、靶向藥、免疫抑制劑等不斷問世，肺癌的發(fā)病率與死亡率仍未得到明顯遏制，不能手術(shù)的局部晚期肺癌患者5年生存率僅有15%[4]。肺癌作為亟需攻克的難題之一，引起了腫瘤界的廣泛關(guān)注。

王沛為北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師、首都國醫(yī)名師，第四批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師。王沛教授從事中醫(yī)藥防治惡性腫瘤工作30余年，重視從病因病機出發(fā)，探究惡性腫瘤的本質(zhì)；在肺癌防治方面，辨治經(jīng)驗豐富，臨床療效顯著，患者認(rèn)可度高。吾師王芬教授繼承其學(xué)術(shù)思想，善于從痰證論治肺部惡性腫瘤，臨床應(yīng)用二陳湯加減化裁施治，患者多有獲益。受兩位前輩啟發(fā)，筆者概述了王沛教授從中醫(yī)角度對肺癌病因病機的認(rèn)識，以及其“痰證論治肺癌”的辨證思維；并總結(jié)王芬教授應(yīng)用二陳湯防治肺癌的臨床觀察與實驗研究，客觀闡釋中醫(yī)痰證學(xué)說與惡性腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，論證二陳湯作為基礎(chǔ)方治療肺部惡性腫瘤的可行性。

1 病因病機

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺為“華蓋”，居于胸腔之中，覆于五臟之上，為五臟之長。從形態(tài)結(jié)構(gòu)看，其“虛如蜂窠”“熟而復(fù)沉”，為“清虛之體”，具有“主氣司呼吸”“主宣肅”“主行水”等生理功能。王沛教授指出，肺臟獨特的形態(tài)結(jié)構(gòu)和生理功能，使其存在痰證的易感性。

肺為清虛之體，“空空如也”，故最易受“有形實邪”侵襲。王沛教授認(rèn)為，肺臟與自然界天氣相通，外感六淫邪氣襲肺，最易“生痰停飲”而致病。諸有形實邪之中，又以痰濁最為多見。

肺主氣，司呼吸。肺臟通過主司呼吸運動，來調(diào)暢全身氣機的升降出入。若六淫邪氣襲肺，干擾肺臟的呼吸運動，則全身氣機升降失常，易出現(xiàn)氣郁、氣滯、氣結(jié)、氣逆等變證。氣能行津、布津，若氣機郁滯結(jié)逆，則津液不能正常敷布，停留于局部而變生痰證、飲證。肺主宣發(fā)與肅降。肺氣宣發(fā)津液至皮膚腠理，以調(diào)節(jié)汗液排泄；肅降津液至腎臟，以促進尿液生成。若肺失宣發(fā)，則汗液不得正常排泄；肺失肅降，則尿液不得正常生成。水液結(jié)聚停留于內(nèi)而難以外泄，則易并發(fā)痰飲、水腫等變證?；诖?，王沛教授有如下認(rèn)識：肺臟“以通為補”，肺氣一旦郁滯不通，最易引發(fā)“痰證”這一變證。故化痰法當(dāng)是調(diào)暢肺氣、改善肺臟生理功能的基本治法。

肺主行水，為水之上源，具有通調(diào)水道的關(guān)鍵作用?！端貑枴そ?jīng)脈別論》云：“飲入于胃，游溢精氣……上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行”。若肺主行水功能失常，則水道不得通調(diào)、水精不得輸布，流竄四散于五經(jīng)而變生他病。王沛教授認(rèn)為，痰邪走竄不定的致病性即基于此。肺臟行水無權(quán)，則全身津液運行失常，結(jié)聚而生痰邪。痰邪隨五經(jīng)流竄四散，走竄于何處則何處致病。王沛教授認(rèn)為，痰邪的流竄性可能與肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移有著重要的關(guān)系。

綜上所述，王沛教授從肺臟的生理功能出發(fā)，提出肺臟具有痰證易感性。各種致病因素侵襲肺臟，易出現(xiàn)以“痰證”為基本證候的常見臨床變證。追本溯源，治療肺部疾患若從“痰證”著手，當(dāng)可取得較好的臨床療效。

筆者總結(jié)王沛教授關(guān)于肺癌發(fā)病機制的論述，可歸納為：各種病因影響下，肺臟生理功能失調(diào)，氣血津液運行失常，產(chǎn)生以“痰邪”為主的常見病理產(chǎn)物，以及“痰證”為主的基本病理變證。病理產(chǎn)物蘊結(jié)于肺臟組織，日久漸積難消而惡變，發(fā)展為肺癌。

2 “從痰證論治肺癌”的臨床及實驗研究

2.1 痰證是肺癌的基本證候中醫(yī)古籍中尚無“肺癌”這一病名的記載，根據(jù)其典型的臨床表現(xiàn)，可歸屬于中醫(yī)學(xué)的“肺積”“息賁”范疇?！峨y經(jīng)·論五臟積病》云：“肺之積，名息賁，在右脅下，復(fù)大如杯，久不已，令人灑淅寒熱，喘咳，發(fā)肺壅?！薄端貑枴て娌≌摗吩疲骸安∶{下滿氣上逆，二三歲不已……病名曰息積?！薄稘健吩疲骸跋①S之狀，在右脅下，復(fù)大如杯……喘息奔溢，是為肺積?！睔v代醫(yī)家對“肺癌”的成因亦做了詳細(xì)的論述。清代沈金鰲在《雜病源流犀燭》中云：“邪積胸中，阻塞氣道，氣不得通，為痰……皆邪正相搏，邪氣勝，正不得制之，遂結(jié)成形而有塊”，認(rèn)為痰邪是肺積的重要致病因素，并認(rèn)為“痰之為物，流動不測，故其為害，上至巔頂，下至涌泉，隨氣升降，周身內(nèi)外皆到，五臟六腑俱有”，從病因?qū)W闡釋了肺癌易發(fā)生全身轉(zhuǎn)移的機理。元代朱丹溪在《丹溪心法》中也提到：“凡人身上、中、下有塊者，多是痰?！备鶕?jù)各醫(yī)家的論述，結(jié)合肺臟的生理特性，可得出推論：肺癌的形成與痰證密切相關(guān)，痰證是肺癌的基本證候。

王芬教授對中晚期肺癌的中醫(yī)證候進行了系統(tǒng)的研究。其通過聚類分型發(fā)現(xiàn)，痰證是肺癌最主要的中醫(yī)證候[5]，證實了上述推論?；诖耍Y(jié)合王沛教授臨證經(jīng)驗，根據(jù)中醫(yī)辨證論治原則，化痰法應(yīng)當(dāng)是肺部惡性腫瘤最基本的治療原則。

2.2 二陳湯是治療痰證的經(jīng)典方劑二陳湯出自宋代《太平惠民和劑局方》：“治痰飲為患，或嘔吐惡心，或頭眩心悸，或中脘不快，或發(fā)為寒熱，或因食生冷，脾胃不和”。原方用“半夏(湯洗七次)、橘紅各五兩、白茯苓三兩、甘草(炙) 一兩半”，用法為“上為呚咀，每服四錢，用水一盞，生姜七片，烏梅一個，同煎六分，去滓，熱服，不拘時候”。此方雖出自宋代，但清代張璐《張氏醫(yī)通》中提到：“此方可追溯至《黃帝內(nèi)經(jīng)》與《金匱要略》，根據(jù)《靈樞·邪客》中半夏湯及《金匱要略》中的小半夏湯、小半夏加茯苓湯等方而出，加甘草、橘紅行氣，烏梅收津，生姜豁痰，乃理脾胃、治痰濕之專劑也”。元代朱丹溪《金匱鉤玄·痰》中云：“二陳湯，一身之痰都能管，如在下，加下引藥，如在上，加上引藥”。《丹溪心法附余》指出：“二陳湯為治痰之主藥也”“此方補脾則不生濕，燥濕滲濕則不生痰，利氣降氣則痰消解，可謂體用兼賅，標(biāo)本兩盡”。《醫(yī)方集解》云：“治痰通用二陳”。

從二陳湯方解看，君藥半夏辛溫性燥，功善燥濕化痰，和胃降逆；《藥性論》云：“半夏能消痰涎，開胃，健脾，止嘔吐，去胸中痰滿，下肺氣，主咳結(jié)……能除瘤癭氣?！薄兜门浔静荨吩疲骸鞍胂臑槌凉窕?、開郁止嘔之圣藥?！薄侗静菝审堋吩疲骸鞍胂目傊髦T痰?；鹛岛?，老痰膠……寒痰清，濕痰白……風(fēng)痰卒中昏迷……痰核延生腫突……”半夏為化痰之佳品，可通治各種痰證。臣藥橘紅性辛苦溫，功善理氣健脾、燥濕化痰?！端幤坊x》云：“(橘紅)入肺脾，主一切痰病，功居諸痰藥之上”，評價了橘紅的化痰效果。《本草蒙筌·果部》云：“新采者名橘紅，久藏者名陳皮，氣味辛烈，痰食氣壅服妙”，認(rèn)為久藏陳皮化痰療效更著。君臣二藥相配，皆選陳久者為佳，取其無過燥之弊，燥濕化痰而不傷陰。“二陳”之名即由此而來。佐藥茯苓性甘淡平，功善健脾利水滲濕?！侗静菀鬃x》云：“(茯苓)健胃暖脾，利水燥濕，泄飲消痰……破氣結(jié)，利水道，消水腫”?！妒姥a齋醫(yī)書》云：“茯苓一味，為治痰主藥。痰之本，水也，茯苓可以行水；痰之動，濕也，茯苓又可行濕”。選用健脾滲濕之茯苓，旨在顧護“生痰之源”，使?jié)駸o所聚，痰無由生。加生姜以助半夏化痰降逆，又制半夏之毒；少許烏梅收斂肺氣，以防燥散傷正。甘草為使藥，健脾和中，調(diào)和諸藥。

綜上可知，二陳湯的用藥辨證思路旨在理氣健脾、燥濕化痰，藥少而力專，為治療痰證的經(jīng)典方劑，這與肺部惡性腫瘤“痰證”的病理本質(zhì)相契合，符合中醫(yī)辨證論治原則。

2.3 二陳湯通過調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫防治肺部惡性腫瘤張海燕等[6]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，二陳湯可有效提高肺癌患者的生活質(zhì)量，改善功能(如軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能等)，緩解臨床癥狀(如消化道癥狀、呼吸道癥狀、疼痛等)。王芬教授認(rèn)為，二陳湯可能對肺癌患者的免疫功能產(chǎn)生積極的正向調(diào)節(jié)作用?；诖耍鯉煂χ型砥诜切〖?xì)胞肺癌(NSCLC)患者的細(xì)胞免疫進行進一步研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者的T淋巴細(xì)胞亞群值較健康人明顯更低，提示該類患者的細(xì)胞免疫功能差，對疾病的抵御能力較弱，存在疾病易感性。李志明等[7]進行二陳湯干預(yù)中晚期NSCLC患者的前瞻性研究，在給藥前后對T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)情況進行指標(biāo)量化，治療前后檢測結(jié)果對比顯示：治療后CD3+、CD4+、CD4/CD8的表達(dá)水平較治療前明顯升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示二陳湯可有效提高中晚期NSCLC患者的細(xì)胞免疫功能，對防治肺癌進一步發(fā)展具有積極的意義。張弘[8]對二陳湯提高細(xì)胞免疫的微觀調(diào)控機制展開進一步研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二陳湯參與免疫調(diào)節(jié)的靶點可能在CD4+T淋巴細(xì)胞上，其調(diào)控機制可能是二陳湯干預(yù)I型輔助性T細(xì)胞(Th1)、II型輔助性T細(xì)胞(Th2)分泌IL-2、IL-10 等細(xì)胞因子，同時抑制Th17的表達(dá)。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”。二陳湯可改善肺癌患者的細(xì)胞免疫功能?；颊哒龤庾?，則抗邪、祛邪能力強，腫瘤不容易發(fā)生發(fā)展。故二陳湯在增強肺癌患者體質(zhì)、改善腫瘤內(nèi)環(huán)境方面具有肯定的臨床價值。

2.4 二陳湯可提高肺癌鉑類化療方案的療效王芬教授通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，二陳湯加減方配合肺癌鉑類化療方案具有良好的臨床療效，在控制原發(fā)病灶、減輕化療后副反應(yīng)、提高患者生活質(zhì)量方面具備一定治療優(yōu)勢。李金澤[9]研究證實，二陳湯加減方可降低鉑類化療藥引起的免疫抑制或免疫損傷，能起到促進免疫損傷修復(fù)的作用。二陳湯加減方可減輕肺癌化療后患者的臨床癥狀，如呼吸困難、咳嗽、咯血等，同時提高患者的生活質(zhì)量，降低腫瘤標(biāo)志物NSE的表達(dá)。二陳湯配合肺癌一線化療方案，在保證化療效果的同時，可減輕患者的痛苦，符合我院胡凱文教授提出的“腫瘤綠色治療模式”[10]。

2.5 二陳湯對肺癌轉(zhuǎn)移具有抑制作用腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的特征和標(biāo)志，也是腫瘤臨床防治必須面對和亟待解決的一大難題。約2/3肺癌患者確診時已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)機會。即使分期較早的肺癌患者，及早給予手術(shù)治療，多數(shù)仍會在術(shù)后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[11]。受王沛教授“痰邪”理論啟發(fā)，王芬教授認(rèn)為，腫瘤的轉(zhuǎn)移需要具備兩個條件：一是腫瘤細(xì)胞發(fā)生擴散；二是腫瘤細(xì)胞在新的部位停留。痰的流竄性正好與這兩點相契合，故痰濁內(nèi)阻應(yīng)是肺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要條件。

內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子(ICAM-1)的表達(dá)與肺癌轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)性，其在肺癌病程進展、轉(zhuǎn)移與預(yù)后判斷方面，具有潛在的診斷價值與指導(dǎo)意義。王芬教授等[12]設(shè)計了相關(guān)動物實驗，應(yīng)用二陳湯干預(yù)ICAM-1高表達(dá)的肺癌A549細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二陳湯可有效抑制ICAM-1的表達(dá)，且給藥時間越長，抑制作用越明顯，提示二陳湯可通過干預(yù) ICAM-1 的表達(dá)來發(fā)揮抑制肺癌轉(zhuǎn)移的作用。王芬等[13]對二陳湯抑制肺癌轉(zhuǎn)移的分子機制進一步挖掘探索，發(fā)現(xiàn)其可能的干預(yù)機制是通過阻斷p38/MAPK信號通路，抑制ICAM-1的表達(dá)，從而實現(xiàn)對肺癌轉(zhuǎn)移的調(diào)控。這說明了化痰法在防治肺癌轉(zhuǎn)移方面的確切作用。

3 小結(jié)

古人素有“百病多由痰作祟”“怪病多痰”的病因?qū)W認(rèn)識。針對瘰疬癭瘤、癥瘕積聚，古人有“頑痰死血，遂成窠囊”的學(xué)術(shù)觀點，并提出“疑難怪病，從痰論治”的學(xué)術(shù)思想。臨床從“痰”論治腫瘤，亦是歷代醫(yī)家的共識。王沛教授從肺的生理特性出發(fā)，認(rèn)為肺具有痰證的易感性，痰證當(dāng)是肺部惡性腫瘤的基本證候。受王沛教授啟發(fā)，吾師王芬選擇化痰的經(jīng)典方劑二陳湯作為基礎(chǔ)方應(yīng)用于肺癌的防治中，并開展相關(guān)臨床及實驗研究，以客觀證實其有效性。王芬通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，痰證是中晚期肺癌最重要的中醫(yī)證候。二陳湯可有效提高肺癌患者的細(xì)胞免疫功能，通過調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群的表達(dá)情況實現(xiàn)干預(yù)作用；二陳湯可有效降低肺癌鉑類化療藥物的免疫抑制等毒副反應(yīng)，促進免疫損傷修復(fù)；二陳湯可通過阻斷p38/MAPK信號通路，抑制ICAM-1 表達(dá)，發(fā)揮抑制肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用；二陳湯可減輕肺癌患者的臨床癥狀，提高化療后的生活質(zhì)量。綜上，臨床以二陳湯為基礎(chǔ)方加減治療肺部惡性腫瘤具有可行性。針對其深入的分子機制，尚有待進一步探索與研究，以期更好地指導(dǎo)臨床。