曹振華，蘇潤(rùn)澤

山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 晉中 030600

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是指靶組織、靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性下降，從而誘使胰島β細(xì)胞代償性分泌更多的胰島素來(lái)完成應(yīng)有生命代謝的病癥。機(jī)體長(zhǎng)期處于高胰島素血癥狀態(tài)下會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，同時(shí)也會(huì)引起心肌能量代謝紊亂，由此引發(fā)血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓以及心臟功能和結(jié)構(gòu)的改變等一系列心腦血管疾病[1]。

研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)2型糖尿病患者都與肥胖有關(guān)，肥胖患者占2型糖尿病患者的80%～90%[2]，其中心病機(jī)為IR。IR已被公認(rèn)為是肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征的始動(dòng)因素[3]，以往現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多從慢性炎性反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激、線粒體損傷、腎素-血管緊張素系統(tǒng)過(guò)度激活的角度來(lái)研究IR[4]，而近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，腸道菌群紊亂也會(huì)導(dǎo)致IR[5]。中醫(yī)學(xué)則多從脾的功能角度研究IR的發(fā)病機(jī)制，認(rèn)為脾不散精，胃熱亢盛為IR病機(jī)。故筆者將從IR角度探討脾與腸道菌群紊亂的相關(guān)性。

1 從脾的功能角度研究IR

IR所致疾病大多由自身基因因素和環(huán)境因素共同影響，而環(huán)境因素如恣食膏粱厚味、少動(dòng)為其發(fā)病的主要原因。中醫(yī)認(rèn)為脾主運(yùn)化、主升清、主散精、主統(tǒng)血，為后天之本、氣血生化之源。《素問(wèn)·經(jīng)脈別論》言：“食入于胃……淫精于脈”“飲入于胃……五經(jīng)并行”，指出在生理狀態(tài)下，飲食水谷經(jīng)過(guò)脾胃轉(zhuǎn)化為水谷精微，再通過(guò)脾的轉(zhuǎn)輸散精、肺的宣降和腎的氣化，布散全身。如果脾功能受損則如《脾胃論》所云：“百病皆由脾胃衰而生”，故多數(shù)醫(yī)家從脾論治IR。岳仁宋教授[6]認(rèn)為，脾散精失常，精微滯留中焦，引起內(nèi)熱，胃熱則消谷，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致消渴，并提出“甘補(bǔ)、辛開(kāi)、苦降”三法助脾散精。仝小林教授[7]認(rèn)為，中滿(mǎn)內(nèi)熱為其核心病機(jī)，中滿(mǎn)即脾虛散精失常，精微聚于中焦，化為痰濕形成中心性肥胖；內(nèi)熱日久，耗傷氣陰，導(dǎo)致消渴，從而提出在2型糖尿病的郁熱虛損4個(gè)不同階段均需要使用黃連清胃熱。

中醫(yī)學(xué)無(wú)“胰島素抵抗”這一概念，但是從病因病機(jī)角度出發(fā)，可歸屬于“脾癉”范疇。IR引起的2型糖尿病則可歸屬于“消渴”范疇?！捌D”一詞出自于《素問(wèn)·奇病論》：“有病口甘者……名曰脾癉，此肥美之所發(fā)也。此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也……故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！北砻髌D的形成必與過(guò)食膏粱厚味之品有關(guān)，同時(shí)闡述了脾癉轉(zhuǎn)化為消渴的過(guò)程?！鹅`樞·本臟》言：“脾脆則善病消癉”，表明脾虛會(huì)引起消渴?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》指出，長(zhǎng)久過(guò)食肥美之品會(huì)造成脾的運(yùn)化和散精功能受損，導(dǎo)致精微物質(zhì)積聚中焦不能布散，引起肺、胃、腎等臟腑及四肢失于濡養(yǎng)，功能減退；肺津不足，失于宣降，水液直下則多尿；胃陰不足，津液不能上承則口渴多飲；腎失濡養(yǎng)，陰陽(yáng)失調(diào)，封藏失司，則尿頻、尿甜，故而形成消渴病的三消癥狀。精微聚于中焦，導(dǎo)致痰濕內(nèi)蘊(yùn)，引發(fā)肥胖，痰濕郁而化熱，引起內(nèi)熱，尤其是胃熱，胃熱則消谷善饑，繼而進(jìn)食大量食物，精微不得布散，反聚中焦，形成惡性循環(huán)，五臟漸失濡養(yǎng)，最終導(dǎo)致消渴。

胰腺當(dāng)歸為脾的范疇[8]。它具有外分泌和內(nèi)分泌的功能，外分泌指其可以分泌多種消化酶來(lái)消化飲食，形成機(jī)體所能吸收的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)；內(nèi)分泌指其可分泌胰高血糖素來(lái)促進(jìn)糖原分解和糖異生以維持血糖供應(yīng)，還可分泌胰島素來(lái)發(fā)揮降糖作用，促進(jìn)靶細(xì)胞吸收利用血糖形成糖原，或者通過(guò)各種酶促反應(yīng)形成蛋白質(zhì)和脂質(zhì)以供機(jī)體代謝所需。水谷精微中的糖類(lèi)是生命活動(dòng)中最為重要的能源物質(zhì)，胰島素作為機(jī)體能夠吸收利用糖類(lèi)的重要媒介，在水谷精微布散周身中起關(guān)鍵作用，當(dāng)機(jī)體靶組織、靶細(xì)胞對(duì)胰島素不敏感，產(chǎn)生抵抗時(shí)，水谷精微不能被機(jī)體吸收利用的這種狀態(tài)與中醫(yī)“脾不散精”相吻合，故中醫(yī)多從脾論治IR。

2 從腸道菌群紊亂角度研究IR

近年來(lái)，關(guān)于人類(lèi)腸道菌群與疾病之間的作用機(jī)制成為了研究熱點(diǎn)，腸道菌群被視為人類(lèi)的一大“器官”參與了機(jī)體的諸多生命代謝活動(dòng)[9]。人一出生，菌群就開(kāi)始定植于腸道中，需氧菌逐漸消耗腸道中的氧從而營(yíng)造出無(wú)氧環(huán)境有利于厭氧菌的定植，最終以專(zhuān)性厭氧菌為主形成腸道菌群穩(wěn)態(tài)。腸道菌群大致可分為：益生菌、機(jī)會(huì)致病菌和有害菌三類(lèi)，其門(mén)類(lèi)眾多，可分為厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、變形菌門(mén)和放線菌門(mén)等，其中厚壁菌門(mén)與擬桿菌門(mén)為優(yōu)勢(shì)菌群，占總菌的90%。腸道菌群以一種獨(dú)特的組成比例和定植部位形成了腸道菌群之間的動(dòng)態(tài)平衡，以此來(lái)維護(hù)正常的生命代謝活動(dòng)。

腸道菌群可通過(guò)各種細(xì)菌酶來(lái)分解并利用人類(lèi)自身不能消化的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)從而獲得能量，同時(shí)也可以幫助宿主吸收這部分能量。腸道菌群還有抑制有害菌的定植、維護(hù)腸道屏障、增強(qiáng)機(jī)體免疫力以及抗腫瘤的作用[10]，這種互利共生的關(guān)系保證了人類(lèi)的正常生命代謝活動(dòng)。然而一旦菌群發(fā)生失調(diào)，菌群含量變化或菌群發(fā)生移位就會(huì)引起疾病的發(fā)生，如代謝性疾病、免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤疾病和消化系統(tǒng)疾病等[11-12]，因此菌群之間的平衡與失調(diào)是宿主健康的關(guān)鍵。

大量研究表明，腸道菌群紊亂可以引起IR。Turnbaugh等[13]研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌小鼠的飲食量比常規(guī)小鼠多29%，但體脂含量卻比后者低40%。Backhed等[14]通過(guò)移植常規(guī)小鼠的腸道菌群給無(wú)菌小鼠后發(fā)現(xiàn)其體脂含量明顯增加，表明腸道菌群能夠幫助機(jī)體吸收更多的能量。而多項(xiàng)研究指出，宿主菌群門(mén)類(lèi)結(jié)構(gòu)的改變對(duì)腸道吸收能量有較大影響。Chang[15]研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠腸道菌群中厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)的值相對(duì)于正常飲食的小鼠明顯升高，而后分別將兩種飲食的小鼠糞便移植給高脂飲食的無(wú)菌小鼠，發(fā)現(xiàn)移植了高脂飲食小鼠糞便的小鼠體質(zhì)量和脂肪重量與后者相比顯著增加，表明厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)的值升高更有利于機(jī)體對(duì)能量的吸收。臨床研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者腸道菌群中厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)的值相對(duì)于正常人偏高，通過(guò)節(jié)制飲食后明顯改善[16]，推測(cè)高糖高脂飲食引起腸道菌內(nèi)厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)的值升高，促使機(jī)體吸收過(guò)量的能量、循環(huán)中的大量糖類(lèi)，致脂質(zhì)代謝異常，釋放過(guò)量的活性氧簇，活性氧簇可以引起氧化應(yīng)激，阻斷多種胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑，從而引起IR[17]。

腸道菌群紊亂所致IR的機(jī)制頗為復(fù)雜，僅從菌群門(mén)類(lèi)結(jié)構(gòu)改變的角度研究IR并不能闡述菌群紊亂導(dǎo)致IR的具體機(jī)制。因此多數(shù)學(xué)者從分子水平研究菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸以及腸道屏障受損引起IR的機(jī)制。

腸道菌群可以利用宿主未能消化的碳水化合物分解成多種短鏈脂肪酸，大致可分為：丙酸鹽、丁酸鹽以及乙酸鹽。短鏈脂肪酸不僅能為菌群提供能量，同時(shí)也可以對(duì)宿主的多種代謝活動(dòng)產(chǎn)生影響。研究發(fā)現(xiàn)[18]，2型糖尿病患者腸道內(nèi)丁酸鹽的菌群豐度降低并伴有腸道炎癥以及IR。研究認(rèn)為，丁酸鹽可促進(jìn)腸黏膜L細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽-1，胰高血糖素樣肽-1能促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖并釋放胰島素，且與脂肪細(xì)胞內(nèi)的該受體結(jié)合改善IR；丁酸鹽還可保護(hù)腸道屏障，促進(jìn)腸道屏障的修復(fù)，抑制腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α，從而抑制炎性反應(yīng)[19]。Perry等[20]研究發(fā)現(xiàn)，高熱量飲食會(huì)導(dǎo)致小鼠腸道內(nèi)乙酸鹽生成增加，而乙酸鹽可能是腸道菌群-腦-胰島β細(xì)胞軸調(diào)控的信號(hào)分子，能夠刺激副交感神經(jīng)系統(tǒng)，誘使胰島β細(xì)胞分泌胰島素，同時(shí)促進(jìn)胃饑餓素釋放，引起饑餓感，繼而導(dǎo)致機(jī)體進(jìn)食增加，吸收更多的能量，引起IR，揭示了腸道菌群與腦直接交流的信號(hào)通路。

腸道黏膜上皮細(xì)胞作為腸道屏障，有吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和抑制有毒物質(zhì)入血的重要作用。它的完整性需要多種代謝活動(dòng)共同作用，如杯狀細(xì)胞分泌黏液抑制有害菌入侵、上皮細(xì)胞與細(xì)胞之間緊密的連接抑制有害物質(zhì)的浸入等。如果腸道屏障受損，通透性升高，則會(huì)致腸道內(nèi)容物入血，引起免疫炎性反應(yīng)，造成疾病發(fā)生。益生菌作為一種活性非病原體，能夠保護(hù)腸道屏障，競(jìng)爭(zhēng)性增殖，抑制有害菌在黏膜的定植，產(chǎn)生多種短鏈脂肪酸，參與免疫調(diào)節(jié)，抑制炎性反應(yīng)，從而維護(hù)腸道穩(wěn)態(tài)[21]。而高糖高脂飲食下，腸道內(nèi)益生菌比例降低的同時(shí)，含有脂多糖的革蘭氏陰性菌大量增殖占位，使腸道屏障受損，腸黏膜通透性升高，促使脂多糖入血，脂多糖通過(guò)巨噬細(xì)胞表面的CD14分子識(shí)別后激活Toll樣受體4，繼而激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB引起免疫應(yīng)答，釋放腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6等引起慢性炎性反應(yīng)，損傷胰島β細(xì)胞同時(shí)影響多種胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路造成IR[22]。

3 脾與腸道菌群紊亂

中醫(yī)學(xué)中并無(wú)“腸道菌群”的記載，但是采用正常人的排泄物來(lái)治療疾病有較多論述，如《肘后備急方》中使用糞汁治療溫病。通過(guò)菌群移植的方法把正常人的菌群移植給患者，使患者的菌群恢復(fù)穩(wěn)態(tài)以治療疾病。這種恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)的方法體現(xiàn)了中醫(yī)陰陽(yáng)平衡理論，也為中醫(yī)從腸道菌群角度治療IR提供了借鑒。

長(zhǎng)期大量高熱量飲食導(dǎo)致腸道菌群有選擇性地增殖，使得厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)的值逐步升高，從而更有利于機(jī)體吸收能量。大量的糖類(lèi)、脂質(zhì)進(jìn)入循環(huán)后不能被吸收利用導(dǎo)致異常代謝，產(chǎn)生過(guò)量的乳酸和酮體使機(jī)體出現(xiàn)一派熱象。中醫(yī)則認(rèn)為，大量精微物質(zhì)聚于中焦不得布散，蘊(yùn)而成痰，郁而化熱，胃熱則消谷善饑，繼而吸收更多的能量。因此厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)的值升高可能是形成中醫(yī)“胃熱，消谷善饑”的一個(gè)誘因。黃連作為清熱藥治療2型糖尿病有較好的作用，《名醫(yī)別錄》指出黃連可以清諸熱，尤其是胃熱，熱消則進(jìn)食減少，散精功能恢復(fù)。黃連素作為黃連的主要成分，可抑制厚壁菌門(mén)的生長(zhǎng)，促進(jìn)擬桿菌門(mén)的增殖[23]。因此，可以認(rèn)為厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)的值降低與清除胃熱有相似之處。

研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)扶植益生菌生長(zhǎng)可修復(fù)腸道屏障，降低通透性，改善IR[24]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)益健脾類(lèi)中藥可有效改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，提高益生菌比例，提升胰島素敏感性[25]。四君子湯和參苓白術(shù)散均可以升高腸道益生菌水平，恢復(fù)腸道穩(wěn)態(tài)[26]，說(shuō)明了補(bǔ)益健脾法治療IR具有一定合理性。

4 小結(jié)

從脾的功能角度研究IR，其核心病機(jī)為脾不散精，胃熱亢盛；從腸道菌群角度研究IR，其病理機(jī)制為機(jī)體長(zhǎng)期攝入高熱量食物，導(dǎo)致腸道內(nèi)厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)值升高、乙酸鹽含量增加、益生菌比例降低和丁酸鹽含量減少以及腸道屏障受損。中醫(yī)采用清除胃熱和補(bǔ)益健脾的治法可改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，有效提高胰島素敏感性，說(shuō)明了清除胃熱和補(bǔ)益健脾的治法對(duì)治療腸道菌群紊亂所致的IR具有一定療效。但是對(duì)于腸道菌群、菌門(mén)之間比例是否改變、菌群是否發(fā)生移位、移行到哪些部位從而引發(fā)IR的研究鮮有報(bào)道，需要更多的實(shí)驗(yàn)研究來(lái)發(fā)現(xiàn)腸道菌群紊亂所致IR的機(jī)制以及脾與IR的關(guān)系。