陳麗遠(yuǎn)，何 青

隨著人口老齡化，冠心病、高血壓、糖尿病等慢性病的發(fā)病呈上升趨勢(shì)，醫(yī)療水平的提高使心臟疾病患者生存期延長(zhǎng)，導(dǎo)致老年心力衰竭患病率呈持續(xù)升高趨勢(shì)。在發(fā)達(dá)國(guó)家，心力衰竭患病率為1%~2%，80歲以上人群患病率≥10%，其1年和5年死亡率分別為20.2%、56.2%［1］。2018年中國(guó)心血管病報(bào)告推算我國(guó)心力衰竭患病人數(shù)450萬［2］。中國(guó)心力衰竭患者注冊(cè)登記研究（China-HF）對(duì)2012~2014年88家醫(yī)院8 516例心力衰竭患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示心力衰竭患者院內(nèi)病死率為5.3%［3］。對(duì)于心力衰竭的藥物治療，已不再囿于經(jīng)典的“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”，而需考慮神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)抑制及水鹽代謝方面的全面調(diào)節(jié)。老年作為一個(gè)特殊群體，心力衰竭有其獨(dú)特特征，其病因主要以冠心病及高血壓為主，癥狀往往不典型，約50%的患者表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（HFpEF），且常常為多種疾病共存，用藥依從性差等［4］。老年心力衰竭患者用藥需兼顧全身各器官系統(tǒng)狀態(tài)綜合考慮，往往更強(qiáng)調(diào)個(gè)體化的治療。

1 左西孟旦

左西孟旦作為一種鈣增敏劑，以鈣離子濃度依賴的方式與心肌肌鈣蛋白C結(jié)合而產(chǎn)生正性肌力作用，增強(qiáng)心肌收縮力，且不影響心室舒張，同時(shí)還可以通過使ATP敏感鉀通道開放而產(chǎn)生血管舒張作用。

LIDO研究為左西孟旦較早的多中心RCT研究，該研究入選203名嚴(yán)重心力衰竭患者，隨機(jī)納入左西孟旦組或多巴酚丁胺組，主要終點(diǎn)為用藥24 h后血流動(dòng)力學(xué)改善情況，結(jié)果提示左西孟旦明顯改善嚴(yán)重心力衰竭患者的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，降低其180 d死亡率［5］。SURVIVE研究入選1 327例急性心力衰竭患者，隨機(jī)納入多巴酚丁胺或左西孟旦組，結(jié)果提示和多巴酚丁胺相比，左西孟旦治療組24 h BNP（B型腦鈉肽）水平下降明顯，但隨訪180 d時(shí)，左西孟旦組的全因死亡率未下降，并且左西孟旦增加患者房顫、頭痛、低血鉀發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［6］。

左西孟旦可降低心力衰竭患者早期BNP水平，理論上似乎可以改善其遠(yuǎn)期預(yù)后。2018年公布的LION-HEART研究納入69名晚期慢性心力衰竭患者，隨機(jī)分配到左西孟旦組和安慰劑組，采用間歇門診治療方法，每2周1次，持續(xù)12周，結(jié)果提示左西孟旦組氨基末端腦利鈉肽（NT-proBNP）的血漿濃度及180 d心力衰竭住院率均顯著下降，且組間低血壓及其他不良事件發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［7］。歐洲多中心LeoDOR研究擴(kuò)大了研究規(guī)模，擬招募264名慢性心力衰竭患者予間斷門診給藥，結(jié)果尚未公布，希望可以得出陽 性 結(jié) 論［8］。

針對(duì)老年心力衰竭患者應(yīng)用左西孟旦RCT研究不多。2019年陶莉等［9］報(bào)道了一項(xiàng)老年心力衰竭患者研究，該研究納入120名心力衰竭患者［平均年齡（70.26±8.84）歲］，隨機(jī)應(yīng)用左西孟旦或多巴酚丁胺，結(jié)果提示左西孟旦治療組患者心功能NYHA分級(jí)和LVEF明顯改善［（36.03±7.57）vs.（40.54±7.91），P＜0.05）］，NT-proBNP水 平 明 顯 降 低［（502.84±258.73）vs.（178.69±232.31），P＜0.05）］，不良事件（低血壓，低鉀血癥）發(fā)生率無明顯增加。Zhang等［10］對(duì)42例老年頑固性心力衰竭患者（常規(guī)藥物治療2周心力衰竭癥狀無改善）隨機(jī)應(yīng)用左西孟旦或常規(guī)治療，結(jié)果提示左西孟旦可以顯著改善老年心力衰竭患者NYHA分級(jí)、降低NTBNP水平、增加LVEF。以上兩項(xiàng)研究均顯示左西孟旦用于老年心力衰竭患者短期效果明顯，安全性好。另外一項(xiàng)RCT研究報(bào)道了左西孟旦用于老年（＞60歲，30例）感染性休克伴收縮功能不全患者，觀察隨機(jī)給予多巴酚丁胺或左西孟旦治療24 h后其機(jī)械通氣時(shí)間、住ICU時(shí)間及28 d死亡情況，結(jié)果提示左西孟旦在預(yù)后改善方面并未顯示出優(yōu)勢(shì)［11］。

目前認(rèn)為，左西孟旦可以降低心力衰竭患者BNP水平，但是是否改善遠(yuǎn)期預(yù)后尚缺乏證據(jù)。盡管已有研究證實(shí)左西孟旦間斷用藥可降低患者心力衰竭再住院率，但能否降低全因死亡率尚無明確結(jié)論?，F(xiàn)有研究未發(fā)現(xiàn)左西孟旦增加老年患者不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

2 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）

沙庫巴曲纈沙由血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲組成。2018中國(guó)心力衰竭指南指出對(duì)于NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)、有癥狀的射血分?jǐn)?shù)下降型心力衰竭（HFrEF）患者，若能夠耐受ACEI/ARB，推薦以ARNI替代ACEI/ARB，以進(jìn)一步減少心力衰竭的發(fā)病率及死亡率（Ⅰ，B）［12］。

PARADIGM-HF研究是ARNI對(duì)改善心力衰竭患者預(yù)后的具有里程碑意義的研究，該研究的設(shè)計(jì)為隨機(jī)陽性藥對(duì)照優(yōu)效研究，共入選8 442名HFrEF患者，隨機(jī)給予ARNI或依那普利，結(jié)果顯示，與依那普利比較，ARNI降低穩(wěn)定性慢性HFrEF患者心血管死亡或心力衰竭住院達(dá)20%，心源性猝死的發(fā)生率也減少20%，生活質(zhì)量評(píng)分明顯改善，中位隨訪27個(gè)月時(shí)，因ARNI表現(xiàn)出了顯著的優(yōu)勢(shì)而提前終止該研究［13］。2019年Wachter等［14］報(bào)道了ARNI治療急性心功能不全用藥時(shí)機(jī)的TRANSITION研究，共入選1 002名血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的急性心力衰竭患者，隨機(jī)不同時(shí)間（出院前12 h和出院后）啟動(dòng)ARNI治療，觀察ARNI達(dá)標(biāo)劑量（200 mg，bid）的耐受性，結(jié)果顯示，用藥10周，兩組使用達(dá)標(biāo)劑量患者比例相當(dāng)，不良反應(yīng)（低血壓、高鉀血癥等）發(fā)生率和停藥患者比例相似，亞組分析提示＜65歲的心力衰竭患者更容易在10周內(nèi)耐受ARNI目標(biāo)劑量，該研究為急性失代償射血分?jǐn)?shù)減低的患者在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后盡早使用ARNI提供了依據(jù)，證實(shí)了ARNI與其他抗心力衰竭藥物合用并同步向上滴定劑量的可行性與安全性［15］。 其他的研究如EVALUATE-HF、PROVE-HF等提示應(yīng)用ARNI治療3個(gè)月后，可使左室重構(gòu)改善更明顯，并隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而作用更加明顯。

PARAGON-HF為ARNI用于改善HFpEF預(yù)后的大規(guī)模RCT研究，入選4，822例EF≥45%，NYHA II-IV級(jí)患者，隨機(jī)納入ARNI組或纈沙坦組，結(jié)果提示中位隨訪35個(gè)月，兩組心血管死亡和心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.06）［16］。通過對(duì)PARADIGM-HF及PARAGON-HF研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)ARNI獲益有賴于EF及性別，女性及EF低于正常者獲益最大［17］。通過對(duì)全射血分?jǐn)?shù)譜分析發(fā)現(xiàn)，射血分?jǐn)?shù)較低（≤57%）及女性HFpEF患者中使用ARNI可以取得更多的臨床獲益，其性別相關(guān)獲益機(jī)制尚不明確［16，18-19］。研究者對(duì)心力衰竭患者心血管事件及心力衰竭發(fā)生時(shí)間進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)ARNI組近期心力衰竭住院率低于纈沙坦組，提示ARNI可能使高風(fēng)險(xiǎn)HFpEF患者獲益［20］。

ARNI在老年心力衰竭患者中應(yīng)用的證據(jù)主要源于全年齡組RCT研究的亞組分析。PARADIGM-HF研究中共有4 120名患者年齡＞65歲，根據(jù)年齡分組后進(jìn)行不同年齡段ARNI心血管死亡及心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)分析，在65~74歲患者中HR=0.8，95%CI 0.68～0.93，在≥75歲患者中HR=0.86，95%CI 0.72～1.04，提示ARNI心血管獲益不依賴于年齡［21］。ARNI在老年心力衰竭患者中應(yīng)用的小規(guī)模（n=427）真實(shí)世界研究報(bào)道顯示，盡管有癥狀的低血壓更常見于老年患者（≥80歲），但該差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［22］。

根據(jù)目前的研究證據(jù)，ARNI可改善HFrEF全因死亡及再住院風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于HFpEF患者，ARNI的獲益可能和性別及EF相關(guān)，即在女性及EF相對(duì)較高患者中臨床獲益更明顯。對(duì)于老年心力衰竭患者，ARNI同樣安全有效。

3 重組人腦利鈉肽（rhBNP）

重組人腦利鈉肽通過擴(kuò)張靜脈和動(dòng)脈，降低心臟前后負(fù)荷，同時(shí)具有一定的促進(jìn)鈉排泄、利尿及抑制腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用。目前主要用于改善心力衰竭患者血流動(dòng)力學(xué)和呼吸困難的相關(guān)癥狀。

2011年發(fā)布的ASCEND-HF研究是rhBNP全球多中心RCT研究，共入選7 141例嚴(yán)重急性心力衰竭患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)給予rhBNP或安慰劑，結(jié)果提示rhBNP可輕微緩解呼吸困難癥狀，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，1月內(nèi)心力衰竭再住院及死亡率組間無顯著差異［23］。同期rhBNP在我國(guó)IV期臨床結(jié)果公布，結(jié)果提示rhBNP可以改善呼吸困難癥狀、增加24h尿量、降低NT-proBNP、增加LVEF，但未降低心血管事件［24］。2016年發(fā)表的薈萃分析納入5項(xiàng)RCT研究，共有782例患者，結(jié)果顯示與硝酸甘油相比，rhBNP并不能改善心力衰竭患者遠(yuǎn)期預(yù)后［25］。

rhBNP在老年心力衰竭中的應(yīng)用研究較少，葛慧娟等［26］觀察了115例老年（＞60歲）心梗后心力衰竭患者使用rhBNP治療效果，結(jié)果提示rhBNP可降低BNP、提高LVEF、降低1年不良事件風(fēng)險(xiǎn)。該研究得到了陽性結(jié)論，但缺少安全性參數(shù)。目前認(rèn)為rhBNP可以改善心力衰竭患者呼吸困難癥狀，但并未改善心力衰竭患者遠(yuǎn)期預(yù)后，該藥在老年心力衰竭患者中應(yīng)用尚缺乏證據(jù)。

4 托伐普坦

托伐普坦是一種選擇性的血管加壓素V2受體拮抗劑，作用在腎臟集合管，導(dǎo)致不含電解質(zhì)的自由水排出增多，從而排水、糾正低鈉血癥。目前主要用于常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者。

EVEREST是托伐普坦入組例數(shù)最多（4 133例）的臨床研究，受試者為因充血性心力衰竭加重的住院患者，在標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上隨機(jī)加用托伐普坦或安慰劑，中位隨訪9.9月，結(jié)果提示托伐普坦治療組患者第1天呼吸困難明顯改善，第7天水腫癥狀明顯改善，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管試驗(yàn)的長(zhǎng)期結(jié)果是中性的，即全因死亡、心血管死亡及心力衰竭住院等無明顯差異，但在低鈉亞組（Na+<130 mEq/L），托伐普坦的心血管死亡率和心力衰竭住院率均要低于常規(guī)治療組［27-28］。因此對(duì)于心力衰竭惡化住院患者，托伐普坦既能緩解短期癥狀，又具有長(zhǎng)期的安全性。針對(duì)托伐普坦在急性心力衰竭中應(yīng)用的薈萃分析提示，托伐普坦可改善急性心力衰竭患者呼吸困難癥狀，降低腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)［29］。

Sato等［30］對(duì)106名應(yīng)用托伐普坦的老年急性左心力衰竭患者進(jìn)行回顧性分析，其中有45名超高齡患者（年齡≥90），結(jié)果提示托伐普坦可改善超高齡心力衰竭患者呼吸困難癥狀，且不增加不良事件（高鈉血癥、腎功能惡化）風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)托伐普坦在老年心力衰竭患者（年齡＞65歲，n=669）中應(yīng)用的薈萃分析提示，托伐普坦可以減緩老年心力衰竭患者腎功能惡化進(jìn)程，縮短住院時(shí)間，增加患者尿量，但未降低其6個(gè)月全因死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［31］。

托伐普坦可以增加急性心力衰竭患者尿量，減輕體重，尤其適用于低鈉血癥及利尿劑抵抗患者。對(duì)于老年心力衰竭患者，托伐普坦亦是安全有效的。

5 鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白2抑制劑 （Sodium Glucose Cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）

SGLT2i是心血管領(lǐng)域的“跨界之王”，主要通過抑制腎小管SGLT2受體促進(jìn)尿葡萄糖排泄，從而達(dá)到降低血糖的作用，SGLT2i最初作為口服降糖藥開發(fā)，但臨床研究發(fā)現(xiàn)該類藥物具有明確的心血管益處［32-35］。在心肌保護(hù)方面，它通過多種機(jī)制改善心血管疾病預(yù)后，如滲透性利尿減輕了心臟前后負(fù)荷，減少心肌氧耗；通過促進(jìn)脂肪分解輕度升高酮體水平，增加線粒體內(nèi)ATP的生成和儲(chǔ)備，改善心臟能量代謝；還可間接抑制心肌細(xì)胞的纖維化，延緩或改善心臟重構(gòu)。

DAPA-HF是達(dá)格列凈應(yīng)用于HFrEF患者的具有重要意義的RCT研究。該研究入選4 744名伴或不伴糖尿病的心力衰竭患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)分為達(dá)格列凈和安慰劑組，中位隨訪18.2月，結(jié)果提示達(dá)格列凈使主要終點(diǎn)心血管死亡或心力衰竭惡化降低26%，全因死亡降低17%，心血管死亡18%，糖尿病或非糖尿病的心力衰竭患者均受益，且不良事件（腎功能惡化、糖尿病酮癥、低血糖、截肢等）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無增加［36］。另一項(xiàng)研究EMPEROR-Reduced是恩格列凈應(yīng)用于伴或不伴2型糖尿病的HFrEF患者的RCT研究，該研究的入選人群心力衰竭更嚴(yán)重，主要表現(xiàn)在射血分?jǐn)?shù)更低（27.7±6.0%vs.31.2±6.7%）、NT-BNP更高（1 887 pg/ml vs.1 428 pg/ml），該研究入選多中心共3 730名HFrEF患者，隨機(jī)分為恩格列凈與安慰劑組，中位隨訪16個(gè)月，結(jié)果提示恩格列凈組心力衰竭再住院風(fēng)險(xiǎn)顯著下降，但心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)無顯著降低，腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)下降［37］。Zannad等［38］通過對(duì)DAPA-HF及EMPEROR-Reduced研究數(shù)據(jù)綜合分析，認(rèn)為SGLT2i在伴或不伴2型糖尿病的心力衰竭患者中心血管及腎臟獲益是肯定的。關(guān)于SGLT2i在HFpEF患者中應(yīng)用的EMPEROR-Preserved研究（恩格列凈）和DELIVER研究（達(dá)格列凈）也正在進(jìn)行，期望其結(jié)果可使更多心力衰竭患者獲益。

SGLT2i在老年心力衰竭患者中研究證據(jù)主要源于以上兩個(gè)RCT研究的亞組分析。DAPA-HF研究中有2 866名年齡≥65歲患者，亞組分析提示達(dá)格列凈的心血管獲益不依賴于年齡，各年齡組間HR均小于1，且隨著年齡增長(zhǎng)，用藥不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)無增加［39］。EMPEROR-Reduced研究有2 315名≥65歲心力衰竭患者，亞組分析提示恩格列凈在老年心力衰竭中的心血管獲益也是肯定的（HR 0.78，95%CI 0.66～0.93）。目前尚無SGLT2i增加老年心力衰竭患者不良事件風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道。SGLT2i可以改善HFrEF患者預(yù)后，其療效及安全性與年齡無關(guān)，期待其在HFpEF中研究結(jié)果揭曉，使得更多心力衰竭患者從中獲益。

心力衰竭治療藥物日新月異，給心力衰竭的治療帶來了曙光，但同時(shí)我們也看到了挑戰(zhàn)。對(duì)于改善HFpEF心力衰竭的遠(yuǎn)期預(yù)后，是我們努力的方向之一。隨著人口老齡化，老年心力衰竭藥物治療不容忽視，鑒于老年患者心力衰竭特點(diǎn)，用藥需要更加個(gè)體化，老年心力衰竭優(yōu)化藥物治療亦是未來研究的方向。老年群體用藥相關(guān)研究將會(huì)為老年心力衰竭治療提供證據(jù)，將會(huì)讓更多老年人從中獲益。