李永梅，梅 霞，王 嬌，羅羽慧

(中國(guó)科學(xué)院大學(xué)重慶醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 400013)

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院高潤(rùn)霖院士等[1]在EurJHeartFail上發(fā)表的最新調(diào)查結(jié)果顯示：中國(guó)35歲及以上居民加權(quán)后心力衰竭患病率為1.3%，患病人數(shù)約1 370萬(wàn)人。心力衰竭已成為中國(guó)心血管領(lǐng)域的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題，而頑固性心力衰竭是大多數(shù)心力衰竭患者的最終歸宿。頑固性心力衰竭是指心力衰竭患者經(jīng)合理、優(yōu)化治療后病情未見(jiàn)改善，甚至出現(xiàn)惡化[2]。頑固性心力衰竭往往合并腎功能不全，易出現(xiàn)利尿劑抵抗、低鈉血癥等情況。目前，臨床常規(guī)利尿劑治療難以達(dá)到滿(mǎn)意療效，而新型口服利尿劑托伐普坦因彌補(bǔ)常規(guī)利尿劑治療的不足而受到廣泛關(guān)注?；诖?，本文將進(jìn)一步研究托伐普坦治療頑固性心力衰竭合并中重度腎功能不全的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年10月至2019年10月在本科室住院的頑固性心力衰竭合并中重度腎功能不全患者94例(冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病38例、心臟瓣膜病23例、高血壓心臟病15例、慢性肺源性心臟病7例、擴(kuò)張性心肌病10例)為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)；(2)左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤40%；(3)均經(jīng)正規(guī)抗心力衰竭藥物如洋地黃、呋塞米、螺內(nèi)酯、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB)、沙庫(kù)巴曲纈沙坦等治療仍不能控制；(4)腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)為15～59 mL·min-1·1.73 m-2。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)收縮壓小于90 mm Hg；(2)惡性心律失常(室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)、完全性房室傳導(dǎo)阻滯)；(3)3個(gè)月內(nèi)急性血栓事件；(4)嚴(yán)重心臟瓣膜病；(5)肥厚性及限制性心肌病；(6)心包炎或心肌炎；(7)肝功能不全；(8)貧血；(9)血鈉小于128 mmol/L或血鈉大于145 mmol/L；(10)血鉀小于3.5 mmol/L或血鉀大于5.5 mmol/L；(11)低蛋白血癥(清蛋白小于30 g/L)；(12)3個(gè)月內(nèi)使用腎毒性藥物；(13)腎病，如腎小球腎炎、腎病綜合征等；(14)需腎臟替代治療；(15)行心臟同步化治療(置入三腔起搏器)；(16)腦卒中后遺癥；(17)甲狀腺功能亢進(jìn)或減退；(18)惡性腫瘤。將94例患者分為兩組：L1組47例，L2組47例。L1組1例患者因高鈉血癥退出觀察,L2組2例患者分別因死亡和腎功能惡化透析治療退出觀察，最終L1組和L2組患者分別為46例和45例。兩組患者一般情況及臨床指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前一般情況及臨床指標(biāo)比較

續(xù)表1 2組患者治療前一般情況及臨床指標(biāo)比較

1.2 方法

2組患者均給予抗心力衰竭常規(guī)治療：吸氧、低鹽飲食、限水，并根據(jù)病情使用正性肌力藥物、ACEI/ARB、沙庫(kù)巴曲纈沙坦、β受體阻滯劑、血管擴(kuò)張劑等。兩組均使用利尿合劑治療：呋塞米注射液100 mg加生理鹽水共50 mL，以5～8 mL/h的速度靜脈泵入；多巴胺注射液按3 mg/kg加生理鹽水共50 mL，以2～3 μg·kg-1·min-1的速度靜脈泵入；根據(jù)患者水鈉潴留及心力衰竭癥狀改善情況，從利尿合劑泵入過(guò)渡到呋塞米靜脈推注，并逐漸減量；停用利尿合劑標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)肺部濕啰音或僅肺底部有濕啰音；無(wú)下肢水腫或Ⅰ度水腫；心功能進(jìn)步1級(jí)或以上。出院后患者服用呋塞米40 mg，每天1次。L1組在以上治療方案基礎(chǔ)上服用托伐普坦7.5 mg，每天1次。

1.3 觀察指標(biāo)

入院第1天采集患者基本信息，測(cè)心率、血壓、身高(無(wú)法站立患者出院前補(bǔ)測(cè))、體重等；完善LVEDD、LVEF、肝腎功能、電解質(zhì)、N-末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type naturiuretic peptide,NT-proBNP)等相關(guān)檢查；根據(jù)腎臟病飲食改良簡(jiǎn)化公式計(jì)算eGFR；立即行利尿合劑治療，記錄尿量。兩組均于入院后第3、5、7天復(fù)查NT-proBNP、肝腎功能、電解質(zhì)等指標(biāo)，計(jì)算入院后第2～6天日均尿量；出院時(shí)復(fù)查L(zhǎng)VEF、肝腎功能，記錄利尿合劑使用時(shí)間和總住院時(shí)間；計(jì)算腎功能惡化(worsening renal function，WRF)發(fā)生率(eGFR從入院到出院的下降百分?jǐn)?shù)大于或等于20%為WFR[3])。隨訪(fǎng)時(shí)間1個(gè)月，隨訪(fǎng)終點(diǎn)為因心力衰竭再入院。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床指標(biāo)和日均尿量變化

兩組治療后,L1組日均尿量較治療前明顯增加(P<0.01)且L1組顯著高于L2組(P<0.05);兩組治療后，血鈉水平L1組明顯上升，L2組上升不明顯，入院第7天L1組顯著高于L2組(P<0.01)；血鉀水平因補(bǔ)鉀治療2組均無(wú)明顯波動(dòng)，兩組患者入院后1～6 d日均尿量、血鈉的變化見(jiàn)圖1、2。兩組治療后，LVEF、eGFR、ALT較各自治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，NT-proBNP較治療前明顯下降且L1組顯著低于L2組(P<0.01,P<0.05)。見(jiàn)表2。

圖1 兩組患者日均尿量變化

表2 兩組患者臨床指標(biāo)和尿量比較

組別nNT-proBNP(ng/L)治療前治療后日均尿量(mL)治療前治療后血鈉(mmol/L)治療前治療后L1組4615 607.8±6 263.56 596.9±2 458.1an2 184.8±719.02 713.5±409.3an133.1±4.3137.1±2.9acL2組4516 029.2±7 298.27 906.5±2 989.9a2 324.4±596.82 496.7±481.8132.6±4.2133.9±3.2

圖2 兩組患者血鈉水平變化

2.2 利尿合劑使用時(shí)間、住院時(shí)間、WRF發(fā)生率及1個(gè)月內(nèi)再住院情況

兩組患者利尿合劑使用時(shí)間均大于6 d。L1組利尿合劑使用時(shí)間、住院時(shí)間、WRF發(fā)生率顯著低于L2組(P<0.05,P<0.01)，但1個(gè)月內(nèi)因心力衰竭再住院率兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者利尿合劑使用時(shí)間、住院時(shí)間、WRF發(fā)生率及1個(gè)月內(nèi)再住院情況

3 討 論

心力衰竭患者常伴有腎功能不全，當(dāng)病情發(fā)展到頑固性心力衰竭階段，需要反復(fù)入院治療。常規(guī)利尿劑治療會(huì)加重水鈉潴留、心力衰竭，形成惡性循環(huán)。托伐普坦能夠選擇性阻滯血管加壓素和集合管V2受體結(jié)合，減少水的重吸收，抑制尿液濃縮，使血管內(nèi)鈉水平增加，實(shí)現(xiàn)利尿和保鈉效果[4]。多項(xiàng)研究證實(shí),托伐普坦可減少容量負(fù)荷，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，改善低鈉血癥，不影響腎功能。2019年中國(guó)《心力衰竭合理用藥指南》推薦其用于常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者[5]。

本研究中,L1組日均尿量較治療前明顯增加且顯著高于L2組(P<0.05),表明加用托伐普坦后出現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)，增強(qiáng)了容量驅(qū)除作用。這種協(xié)同效應(yīng)產(chǎn)生機(jī)制可能主要有兩個(gè)方面：袢利尿劑和托伐普坦作用于腎髓質(zhì)的部位不同且互不沖突；腎臟缺血時(shí)作用于內(nèi)髓部位的托伐普坦仍有療效，且療效優(yōu)于作用于外髓的袢利尿劑。KIDA等[6]研究證明，慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)5期患者托伐普坦仍可發(fā)揮作用。 L1組治療后血鈉水平顯著高于L2組(P<0.05)，表明托伐普坦具有排水保鈉效果，這與其他研究結(jié)果相同[4,7]。值得注意的是，托伐普坦并非只排水不排鈉。有研究發(fā)現(xiàn)，基線(xiàn)血鈉高時(shí)，使用托伐普坦后會(huì)排鈉，基線(xiàn)血鈉正常時(shí)，使用托伐普坦后血鈉平穩(wěn)[8]。L1組治療后NT-proBNP水平顯著低于L2組(P<0.05)，表明加用托伐普坦能更快降低患者液體負(fù)荷，改善心功能狀態(tài)。而兩組治療后LVEF差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明托伐普坦并不能提高LVEF，這一結(jié)論國(guó)外亦有相同報(bào)道[9]。

本研究發(fā)現(xiàn)，L1組WRF發(fā)生率顯著低于L2組(P<0.05),表明加用托伐普坦對(duì)腎功能有保護(hù)作用。國(guó)外研究顯示，托伐普坦是心力衰竭患者腎功能惡化的獨(dú)立保護(hù)因素，對(duì)中重度腎功能不全有保護(hù)作用[10]，能降低CKD患者中期腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)[11]。其可能的保護(hù)機(jī)制表現(xiàn)為：(1)不激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(rennin- angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)；(2)改善容量負(fù)荷，減輕腎臟充血；(3)對(duì)血管內(nèi)容量無(wú)影響，不減少腎臟血流[11]；(4)均衡排細(xì)胞內(nèi)外液，損傷腎功能概率低[12-13]；(5)改善腎血流、腎髓質(zhì)的灌注，防止腎臟纖維化[14]。此外，有研究顯示，雖然加大利尿劑劑量或持續(xù)輸注利尿劑可引起更大的利尿，但與隨后腎功能惡化相關(guān)[11-15]。托伐普坦增強(qiáng)了利尿效果，加快了水鈉潴留的消除，更快地糾正心力衰竭失代償，使得L1組利尿合劑使用時(shí)間和住院時(shí)間顯著低于L2組(P<0.05)，亦有助于維護(hù)腎功能。

本研究還發(fā)現(xiàn)，L1組再入院的間隔時(shí)間較L2組延長(zhǎng)4.2 d，推斷可能加用托伐普坦控制容量負(fù)荷較好、降低了反復(fù)住院治療的風(fēng)險(xiǎn)。托伐普坦這種降低CKD和心力衰竭患者再次住院風(fēng)險(xiǎn)方面的療效亦有國(guó)外相關(guān)研究予以證實(shí)[16]。但兩組患者出院后1月內(nèi)再入院率差異卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這可能與托伐普坦價(jià)格較昂貴、服用時(shí)間有限導(dǎo)致觀察時(shí)間較短有關(guān)。

托伐普坦的安全性也是本研究關(guān)注的問(wèn)題。有研究顯示：托伐普坦具有劑量依賴(lài)性不良反應(yīng)；高鈉血癥和肝功能損害可能與大劑量托伐普坦使用有關(guān)，停藥后是可逆的[7，17]。本研究中，1例患者因血鈉由135 mmol/L升至150 mmol/L退出觀察，但停藥后血鈉逐漸降至正常。L1組治療托伐普坦使用劑量為7.5 mg/d，兩組治療后，ALT與治療前比較，或組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明托伐普坦未對(duì)肝功能產(chǎn)生影響。另有研究顯示：在正常血鈉情況下，選擇低劑量托伐普坦可減輕充血癥狀，并不會(huì)引起高鈉血癥[7]；即使是肝硬化低鈉血癥的患者，托伐普坦使用也是安全有效的[18-19]。此外，托伐普坦安全性也得到廣泛認(rèn)可，現(xiàn)已在全球40多個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)使用。

綜上所述，對(duì)于頑固性心力衰竭合并中重度腎功能不全患者，托伐普坦有助于降低液體負(fù)荷，改善心功能狀態(tài)；提高血鈉水平，減輕腎功能損害；縮短利尿合劑使用時(shí)間、住院時(shí)間，同時(shí)具有良好的安全性。本研究病例數(shù)較少，觀察時(shí)間相對(duì)較短，長(zhǎng)期使用托伐普坦的療效、再住院率等有待進(jìn)一步觀察。