陳小利，王 萍，白根龍，王姿月，黃 琨，陳愛(ài)軍

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科 400016)

銀屑病是一種由免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病。臨床上以尋常型最多見(jiàn)，主要表現(xiàn)為紅斑、鱗屑,傳統(tǒng)的治療方法(外用糖皮質(zhì)激素、系統(tǒng)免疫抑制劑治療及光治療等)往往療效欠佳，且有激素依賴性皮炎、感染、肝腎功能受損、骨髓抑制等不良反應(yīng)。隨著對(duì)銀屑病機(jī)制的深入研究，IL-17、IL-12、IL-23及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在銀屑病免疫炎癥過(guò)程中的關(guān)鍵作用逐漸明了[1]，而針對(duì)這些關(guān)鍵細(xì)胞因子的生物制劑的研發(fā)顯著提高了銀屑病治療療效及用藥安全性[2]。古塞奇尤單抗(guselkumab)是一種人源性單克隆IgG1抗體，它選擇性地與IL-23的p19亞單位結(jié)合，通過(guò)抑制IL-17/IL-23免疫炎癥軸而達(dá)到治療銀屑病的目的[1,3]。有研究表明，在治療12周時(shí)，古塞奇尤單抗可顯著抑制銀屑病患者皮損區(qū)T細(xì)胞、CD11c+樹(shù)突狀細(xì)胞和表皮厚度[4]，表明古塞奇尤單抗在分子水平上的有效性。雖然目前已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其療效和安全性[5]，但仍缺乏有效的系統(tǒng)證據(jù)。因此，筆者通過(guò)納入古塞奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)古塞奇尤單抗的療效和安全性，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、www.clinctrials.gov、Cochrane library、中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索詞包括“guselkumab、tremfya、CNTO 1959、CNTO-1959、psoriasis、pustulosis of palms and soles、plaque psoriasis”，中文檢索詞包括“生物制劑、古塞庫(kù)單抗、古塞奇尤單抗、銀屑病”。檢索時(shí)間從建庫(kù)起至2020年1月。通過(guò)手工檢索篩選納入的參考文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類(lèi)型：前瞻性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。(2)研究對(duì)象：年齡大于或等于18歲，臨床確診為中重度斑塊型銀屑病6個(gè)月以上、既往接受過(guò)光療或系統(tǒng)治療、銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(psoriasis area and severity index，PASI)評(píng)分大于或等于12分、研究者總體評(píng)估(investigator global assessment，IGA)評(píng)分大于或等于3分，以及受累體表面積(body surface area involvement，BSA)大于或等于10%的患者。國(guó)籍、種族、性別等不限。(3)干預(yù)措施：古塞奇尤單抗組采用古塞奇尤單抗第0周、第4周各100 mg，后每8周100 mg治療，對(duì)照組采用安慰劑(安慰劑組)或者阿達(dá)木單抗(阿達(dá)木單抗組)第0周80 mg，第1周40 mg，后每2周40 mg治療。(4)結(jié)局指標(biāo),主要療效指標(biāo):①16周時(shí)PASI評(píng)分改善75%(PASI 75)的患者例數(shù)；②16周時(shí)PASI 90的患者例數(shù)；③16周時(shí)PASI 100的患者例數(shù)；次要療效指標(biāo):①I(mǎi)GA、皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)的評(píng)分變化;②不良反應(yīng)發(fā)生率，包括頭痛、上呼吸道感染等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)回顧性分析文獻(xiàn)或其他非RCT文獻(xiàn)；(2)研究對(duì)象非中重度斑塊型銀屑病患者；(3)研究對(duì)象為其他生物制劑治療無(wú)效的銀屑病患者；(4)試驗(yàn)組接受了除古塞奇尤單抗之外的其他藥物或無(wú)安慰劑對(duì)照的文獻(xiàn)；(5)研究數(shù)據(jù)缺失或無(wú)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)。

1.2 文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位研究者分別按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選，確定最終納入文獻(xiàn)并獨(dú)立提取數(shù)據(jù),包括以下內(nèi)容：(1)納入研究的基本內(nèi)容，如第一作者、發(fā)表時(shí)間等；(2)研究設(shè)計(jì)類(lèi)型；(3)兩組患者的基本情況：病例數(shù)、平均年齡、病程、性別等；(4)療效評(píng)價(jià)如PASI評(píng)分、IGA評(píng)分、DLQI評(píng)分；不良反應(yīng)發(fā)生率。納入的文獻(xiàn)采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行獨(dú)立的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)指標(biāo)主要為：隨機(jī)序列產(chǎn)生方法、分配隱藏方案、盲法實(shí)施、不完全結(jié)局資料、選擇性結(jié)局報(bào)告及其他偏倚來(lái)源。在提取數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)過(guò)程中，兩名研究者若出現(xiàn)分歧則由第3位研究者做最終決定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 RevMan5.3軟件進(jìn)行meta分析，對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，選用P值及I2值評(píng)估各個(gè)研究的異質(zhì)性。若無(wú)異質(zhì)性(P>0.05，I2<50%)，運(yùn)用固定效應(yīng)模型；若有異質(zhì)性(P<0.05，I2>50%)，則運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型，并對(duì)可能造成異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。對(duì)于事件數(shù)據(jù)(如PSAI、IGA、不良反應(yīng)發(fā)生)被認(rèn)為是二分法數(shù)據(jù)，采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及95%的置信區(qū)間(95%CI)來(lái)估計(jì)聯(lián)合效應(yīng)大小。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果、納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量

初檢得到245篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中Pubmed 161篇，Cochrane library 45篇，clinctrials.gov 20篇，中國(guó)知網(wǎng)5篇，維普網(wǎng)5篇，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)9篇。用 Endnote X7去除重復(fù)49篇，通過(guò)閱讀文章標(biāo)題和摘要及反復(fù)閱讀全文后，嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出3篇文獻(xiàn)[6-8]，均為英文文獻(xiàn)。其中2篇文獻(xiàn)為多中心臨床RCT，3篇文獻(xiàn)涉及多個(gè)國(guó)家、地區(qū)，共計(jì)1 956例中重度斑塊型銀屑病患者。文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖見(jiàn)圖1。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究基本信息

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

本meta分析納入的3篇文獻(xiàn)[6-8]均是采取隨機(jī)分組、雙盲的對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)過(guò)程中均有因不良反應(yīng)而退出的患者，均采用了意向性分析。對(duì)于選擇性結(jié)局報(bào)告，3篇文獻(xiàn)均未提及?？傮w來(lái)說(shuō)，文獻(xiàn)質(zhì)量較高，偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1PASI評(píng)分

納入的3項(xiàng)RCTs均報(bào)告了古塞奇尤單抗與安慰劑對(duì)PASI 75、PASI 90、PASI 100的影響。3項(xiàng)研究均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.56、0.69、0.92，I2均為0)，故選擇固定效應(yīng)模型。在治療16周后，古塞奇尤單抗組達(dá)到PASI 75、PASI 90及PASI 100的患者比例顯著多于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PASI 75組RR12.50，95%CI：9.02～17.31，P<0.01;PASI 90組RR29.46，95%CI：16.69～52.00，P<0.01；PASI 100組RR48.18，95%CI：16.77～138.40，P<0.01)。本組中有2項(xiàng)RCTs比較了古塞奇尤單抗與阿達(dá)木單抗對(duì)PASI 75、PASI 90、PASI 100的影響，2項(xiàng)研究均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.88，I2=0)，故選擇固定效應(yīng)模型；古塞奇尤單抗組達(dá)到PASI 75、PASI 90、PASI 100的患者比例顯著多于阿達(dá)木單抗組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PASI 75組RR1.25，95%CI：1.18～1.33，P<0.01;PASI 90組RR1.48，95%CI：1.35～1.63，P<0.01；PASI 100組RR1.90，95%CI：1.57～2.30，P<0.01)。見(jiàn)表2。

2.3.2IGA評(píng)分

納入的3項(xiàng)RCTs均評(píng)估了古塞奇尤單抗與安慰劑對(duì)IGA評(píng)分的影響，各研究組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.96，I2=0)，故選擇固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示古塞奇尤單抗組IGA 評(píng)分為0分或1分(IGA 0/1)的患者2項(xiàng)均多于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR48.57，95%CI：19.28～122.36，P<0.01)。有2項(xiàng)RCTs[6-7]報(bào)道了古塞奇尤單抗與阿達(dá)木單抗對(duì)IGA評(píng)分的影響，2項(xiàng)研究無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.25，I2=24%)，故選擇固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明古塞奇尤單抗組IGA 0/1的患者比例均顯著多于阿達(dá)木單抗組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR1.66，95%CI：1.42～1.93，P<0.01)。見(jiàn)表2。

2.3.3DLQI評(píng)分

納入的3項(xiàng)RCTs均評(píng)估了古塞奇尤單抗與安慰劑對(duì)DLQI評(píng)分的影響，3項(xiàng)研究間無(wú)顯著異質(zhì)性(P=0.78，I2=0)，故選擇固定效應(yīng)模型；結(jié)果表明古塞奇尤單抗組DLQI 評(píng)分為0分或1分(QLQI 0/1)患者比例均多于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR14.09，95%CI：8.98～22.10，P<0.01)；2項(xiàng)RCTs[6-7]研究了古塞奇尤單抗與阿達(dá)木單抗對(duì)DLQI評(píng)分的影響，2項(xiàng)研究無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.36，I2=0%)，故選擇固定效應(yīng)模型，結(jié)果表明古塞奇尤單抗組DLQI 0/1的患者比例均多于阿達(dá)木單抗組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR1.40，95%CI：1.24～1.59，P<0.01)。見(jiàn)表2。

2.3.4不良反應(yīng)

納入的全部研究均統(tǒng)計(jì)了不良反應(yīng)發(fā)生情況，研究間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明在各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率上，古塞奇尤單抗組與安慰劑組或阿達(dá)木單抗組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表3。

表2 主要結(jié)局指標(biāo)meta分析

表3 不良反應(yīng)發(fā)生率meta分析

2.4 發(fā)表偏倚

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)需對(duì)此meta分析做漏斗圖不對(duì)稱檢驗(yàn)，此次meta分析納入的研究少于10個(gè)，檢驗(yàn)效能過(guò)低，因此未做發(fā)表偏倚檢測(cè)。

3 討 論

目前有研究表明銀屑病仍影響著世界人口的2%～3%[9]，并可伴有嚴(yán)重的共患病，包括心血管疾病、抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加、糖尿病、肥胖、代謝綜合征和總體死亡率增加等[10]。雖然針對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制中的各種炎癥因子已相繼上市多種生物制劑，包括針對(duì)腫瘤壞死因子(TNF)的依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗，針對(duì)IL-12/IL-23的烏司奴單，針對(duì)IL-17的司庫(kù)奇尤單抗、依奇珠單抗等在臨床上均取得良好的療效[11]，但選擇安全高效的生物制劑是未來(lái)銀屑病治療的導(dǎo)向。古塞奇尤單抗作為最新上市用于治療銀屑病的IL-23生物制劑，其幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)均顯示良好的療效，并且安全性高。但其療效和安全性暫缺乏系統(tǒng)報(bào)道，本研究通過(guò)對(duì)該藥上市以來(lái)已發(fā)表的RCTs進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示古塞奇尤各項(xiàng)指標(biāo)均明顯優(yōu)于安慰劑組且不良反應(yīng)與安慰劑組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示該藥物短期療效及安全性肯定，這為臨床用藥提供了依據(jù)。但該藥目前還有相當(dāng)數(shù)量的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其遠(yuǎn)期療效及安全性仍需更多的系統(tǒng)評(píng)價(jià)來(lái)闡明。此外，本研究納入2項(xiàng)古塞奇尤單抗與上市多年的阿達(dá)木單抗進(jìn)行對(duì)比研究的RCTs，結(jié)果顯示古塞奇尤單組。重度斑塊型銀屑病PASI 75、PASI 90、PASI 100、IGA 0/1及DLQI 0/1的患者比例均高于阿達(dá)木單抗組；并且隨著PASI評(píng)分改善率越高，古塞奇尤單抗組與阿達(dá)木單抗組患者比例差呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，且古塞奇尤單抗具有更高的完全清除率。從分子角度看，古塞奇尤單抗阻斷IL-23軸，阿達(dá)木單抗針對(duì)TNF，而目前對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制的研究表明在銀屑病的發(fā)病過(guò)程中IL-17、IL-12/IL-23免疫炎癥軸的作用更為關(guān)鍵[1]，這與本研究顯示古塞奇尤單抗療效優(yōu)于阿達(dá)木單抗結(jié)果相符。雖然目前暫無(wú)古塞奇尤單抗與其他類(lèi)型生物制劑的對(duì)比試驗(yàn)的RCT研究發(fā)表，但LANGLEY等[12]的1項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究提示對(duì)烏司奴單抗(IL-12/IL-23抑制劑)反應(yīng)不足的患者改用古塞奇尤單抗可取得滿意的皮損清除率；這可能提示古塞奇尤單抗的療效也優(yōu)于烏司奴單抗，當(dāng)然這需要更多的RCTs及系統(tǒng)評(píng)價(jià)來(lái)證實(shí)。就目前已發(fā)表的IL-17抑制劑(司庫(kù)奇尤單抗等)相關(guān)的RCTs提示，針對(duì)IL-17靶點(diǎn)的生物制劑會(huì)導(dǎo)致念珠菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加、炎癥性腸病(IBD)的發(fā)生及原有IBD的惡化[13-15]，而本研究未發(fā)現(xiàn)古塞奇尤單抗有這一類(lèi)并發(fā)癥的發(fā)生，且古塞奇尤單抗療效可達(dá)到同樣的PASI改善率，通過(guò)上述古塞奇尤單抗與各生物制劑的比較，表明古塞奇尤單抗可能是更高效、安全性更高的生物制劑，值得臨床推廣應(yīng)用。

本研究的局限性：(1)搜索檢出文獻(xiàn)較少，病例數(shù)較少；(2)有1篇文獻(xiàn)未與阿達(dá)木單抗進(jìn)行比較，存在較高的異質(zhì)性；(3)文獻(xiàn)語(yǔ)言類(lèi)型限定為中、英文，無(wú)法排除存在發(fā)表偏倚；(4)因隨訪時(shí)間只有16周，藥物的遠(yuǎn)期安全性仍需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間、更大的量來(lái)確定。

綜上所述，古塞奇尤單抗采用第0周、第4周各100 mg，后每8周100 mg的方案治療中重度斑塊型銀屑病的短期療效及安全性肯定，并且明顯優(yōu)于阿達(dá)木單抗，但仍然需要大樣本量和更高質(zhì)量、更長(zhǎng)干預(yù)治療時(shí)間的RCTs來(lái)評(píng)估古塞奇尤單抗對(duì)中重度斑塊型銀屑病患者長(zhǎng)期用藥的安全性和有效性。