張 倩，方浩然，李渠北

(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院呼吸中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400014)

急性毛細支氣管炎是嬰幼兒常見的下呼吸道感染性疾病[1]，也是導致1歲以內患兒住院的最常見原因。有研究表明嬰幼兒期的急性毛細支氣管炎病史是哮喘發(fā)病的危險因素[2-4]，可嚴重影響患兒的生活質量，并增加社會醫(yī)療負擔，現(xiàn)已成為全球高度重視的公共衛(wèi)生問題[5]。糖皮質激素對哮喘、喉炎等呼吸系統(tǒng)喘息性疾病有較好的治療療效，但目前有關糖皮質激素治療毛細支氣管炎仍存在爭議，主要體現(xiàn)為：(1)國外認為毛細支氣管炎為自限性疾病，治療應以對癥支持為主，不推薦使用糖皮質激素[6]，但國內指南指出可選用吸入糖皮質激素(inhaled corti-costeroids,ICS)治療毛細支氣管炎[7]；(2)有研究顯示ICS可預防毛細支氣管后喘息[8-9]，但也有研究得出不同結論[10]，ICS能否預防毛細支氣管炎后喘息尚不清楚。因此，本研究通過對既往發(fā)表的有關ICS治療毛細支氣管炎的文獻進行系統(tǒng)評價，以進一步明確ICS在嬰幼兒毛細支氣管炎中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、Cochrane library、中國知網、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的有關ICS治療嬰幼兒毛細支氣管炎的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCTs)。檢索時限均從建庫至2019年10月。同時手工檢索納入文獻及相關綜述的參考文獻作為補充。英文檢索詞為：bronchiolitis、capillary bronchitis、budesonide、beclomethasone、inhaled corticoster-oids、fluticasone ICS；中文檢索詞為：毛細支氣管炎、布地奈德、倍氯米松、吸入糖皮質激素、氟替卡松。

1.2 納入及排除標準

納入標準，(1)研究類型：RCTs；(2)研究對象：急性毛細支氣管炎患兒；(3)干預措施：試驗組為接受ICS治療的患兒；對照組除未使用ICS外其余治療措施均與試驗組相同；(4)結局指標：喘憋緩解時間、肺部哮鳴音消失時間、平均住院時間、再發(fā)喘息發(fā)生率、不良反應；(5)文獻語種限制為英文或中文。排除標準：(1)重復發(fā)表或數(shù)據(jù)不完整的文獻；(2)干預措施為ICS聯(lián)合支氣管擴張劑的文獻；(3)Jadad評分小于3分的文獻。

1.3 資料提取與質量評價

由2名研究者按照檢索策略獨立完成初步檢索，再根據(jù)納入及排除標準篩選文獻，交叉核對結果，如遇分歧，則通過與第3名研究者討論決定。參考Cochrane 工作手冊推薦的方法編制資料提取表。具體提取信息包括：第一作者姓名、發(fā)表年份、研究國家、病例數(shù)、年齡、具體干預措施、隨訪時間、結局指標。采用Jadad量表進行文獻質量評價，具體評價內容包括：隨機方法及其隱匿、盲法、退出與失訪。評分標準為：≥3分為較高質量研究，≤2分為低質量研究。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用RevMan5.3軟件及Stata12.0軟件進行meta分析。計數(shù)資料采用比值比(odds ratio,OR)及其95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)表示，計量資料采用均數(shù)差(mean difference,MD)及其95%CI表示。應用Cochrane Q檢驗和I2統(tǒng)計量對納入研究進行異質性分析；若P<0.05或I2>50%，提示存在顯著異質性，采用敏感性分析探索異質性來源。結局指標的meta分析均采用隨機效應模型，對不能行meta分析的結局指標行描述性分析。采用Egger檢測發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 檢索結果及文獻特征

初步檢出相關文獻1 124篇，通過剔除重復文獻，根據(jù)納入及排除標準進一步篩選，最終納入9篇文獻[9-17]，病例總數(shù)為1 047例，具體文獻篩選流程見圖1。納入文獻的基本特征見表1。納入文獻的偏倚風險評價結果見表2。

圖1 文獻篩選流程

表1 納入文獻的基本特征

續(xù)表1 納入文獻的基本特征

表2 納入文獻的Jadad評分(分)

2.2 meta分析結果

2.2.1喘憋緩解時間

共納入3項RCTs[15-17]，各研究之間無統(tǒng)計學異質性(P=0.24,I2=30%)。采用隨機效應模型的meta分析，結果顯示，試驗組的喘憋緩解時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.25 d,95%CI：-1.47～-1.04,P<0.01)，見表3。

2.2.2肺部哮鳴音消失時間

共納入3項RCTs[15-17]，各研究間存在統(tǒng)計學異質性(P<0.01,I2=92%)。采用隨機效應模型的meta分析，結果顯示，試驗組的肺部哮鳴音消失時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.96 d,95%CI：-2.97～-0.95,P=0.00),見表3。

2.2.3平均住院時間

共納入2項RCTs[13,17]，各研究之間存在統(tǒng)計學異質性(P=0.09,I2=65%)。采用隨機效應模型的meta分析，結果顯示，ICS不能縮短毛細支氣管患兒住院時間(MD=-0.87 d,95%CI：-2.00～-0.25,P=0.13),見表3。

表3 ICS治療嬰幼兒毛細支氣管炎的meta分析

計數(shù)資料采用OR及其CI表示，計量資料采用均數(shù)差MD及其95%CI表示。

2.2.4再發(fā)喘息發(fā)生率

共納入6項RCTs[9-15]，各研究之間存在統(tǒng)計學異質性(P=0.03,I2=58%)。采用隨機效應模型的meta分析結果顯示，ICS不能降低毛細支氣管炎患兒的再發(fā)喘息發(fā)生率(OR=0.85,95%CI:0.40～1.79,P=0.670),見表3。

2.2.5不良反應

納入研究均無嚴重不良事件報道，有2項RCTs[12,14]報道了口腔霉菌感染，但試驗組與對照組發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(OR=5.63,95%CI：0.63～49.92,P=0.120),見表3。

2.3 敏感性分析

對存在統(tǒng)計學異質性的結局指標采用逐篇剔除法進行敏感性分析。結果顯示，肺部哮鳴音消失時間及再發(fā)喘息發(fā)生率剔除前后meta分析結果一致，提示研究結果穩(wěn)定；平均住院時間剔除前后meta分析結果不一致，提示研究結果欠穩(wěn)定，見表4。

2.4 發(fā)表偏倚

以納入文獻最多的結局指標為例評估發(fā)表偏倚。Egger檢驗結果提示無明顯發(fā)表偏倚(P=0.994),見圖2。

表3 敏感性分析結果

圖2 Egger線性回歸漏斗圖

3 討 論

毛細支氣管炎導致的氣道上皮損傷及炎性反應是患兒急性期喘憋癥狀的主要原因[12,14]，也可能與隨后的呼吸系統(tǒng)喘息性疾病發(fā)生有關[10-19]。有研究表明，毛細支氣管炎后兒童哮喘發(fā)病率高達25%[9]。目前認為毛細支氣管炎的免疫紊亂主要與哮喘發(fā)生發(fā)展相關的Th1/Th2類細胞因子失衡相關，表現(xiàn)為Th2類細胞因子(如IL-4、IL-17等)功能亢進，而Th1類細胞因子處于相對抑制狀態(tài)[20-21]，導致機體對病毒的清除能力下降、多種炎癥因子釋放增加，進而出現(xiàn)氣管痙攣和阻塞而致喘憋[22-24]。ICS是治療氣道急、慢性炎癥的一線藥物，可以有效減輕氣道炎癥和氣道高反應性。吸入療法不需要患兒刻意配合，藥物以氣溶膠的形式輸出，隨呼吸氣流進入體內，適用于任何年齡的兒童。目前國內普遍應用ICS治療毛細支氣管炎[25]，尤其對于特應性體質患兒更推薦使用[26]，但缺乏循證醫(yī)學依據(jù)，而國外并未對ICS治療毛細支氣管炎作出推薦。此外，關于ICS是否可減少毛細支氣管炎后喘息也存在爭議[8-11,27]。因此通過系統(tǒng)評價和meta分析進一步明確ICS對于毛細支氣管炎患兒有無益處顯得尤為重要。

本meta分析結果顯示ICS可縮短毛細支氣管炎患兒喘憋緩解時間及肺部哮鳴音消失時間，這與國內毛細支氣管炎專家共識[7]及ICS兒科應用專家共識[27]推薦一致，進一步為以上指南提供了循證醫(yī)學依據(jù)。ICS改善毛細支氣管炎患兒急性期癥狀及體征的可能機制如下：(1)抑制中性粒細胞激活和遷移，減輕氣道黏膜充血、水腫和黏液分泌；(2)抑制Th2細胞活化，減少IL-4、IL-17等細胞因子產生，降低氣道高反應性并促進上皮細胞修復；(3)抑制B淋巴細胞合成IgA、IgE等免疫球蛋白，從而減少免疫球蛋白介導的嗜酸性粒細胞脫顆粒及組胺、白三烯等炎癥介質生成，降低氣道高反應性[28-29]。本meta分析結果顯示ICS不能明顯縮短毛細支氣管炎患兒平均住院時間，但由于納入的研究所處醫(yī)院的診療水平不同，其住院、出院的指征不統(tǒng)一，且納入病例數(shù)較少，故該結論有待進一步研究驗證。本meta分析結果顯示ICS不能改善毛細支氣管炎后再發(fā)喘息發(fā)生率，這與前期BLOM等[30]的meta分析結果一致。其可能機制為毛細支氣管炎后再發(fā)喘息發(fā)生于疾病恢復期，但嬰幼兒對糖皮質激素的反應性與疾病的嚴重程度呈正相關，故恢復期使用ICS預防毛細支氣管炎后再發(fā)喘息可能效果欠佳。本研究納入的文獻均無嚴重不良事件報道，提示ICS治療毛細支氣管炎安全可靠。但有2項RCTs報道了ICS組有患兒發(fā)生口腔真菌感染，故在臨床應用時應注意在治療結束后加強口腔清潔。

本meta分析存在一定局限性：(1)部分納入研究缺乏雙盲、安慰劑對照設計；(2)納入研究隨訪時間不一致；(3)由于納入研究的試驗組干預措施(ICS種類、劑量、療程)不完全一致，因此應用ICS治療毛細支氣管炎的適宜方案仍有待進一步研究。

綜上所述，ICS可改善毛細支氣管炎患兒急性期癥狀及體征，且未發(fā)現(xiàn)治療過程中有嚴重不良反應發(fā)生，但當前證據(jù)不支持使用ICS預防毛細支氣管炎后再發(fā)喘息。由于納入研究本身的局限性，以上結論仍需更多的高質量、多中心RCTs進一步驗證。