何祥波，王 偉，李 偉，張漢慶

（1.湖北中醫(yī)藥大學，湖北 武漢 430061；2.黃岡市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 黃岡 438021；3.湖北中醫(yī)藥大學附屬國醫(yī)醫(yī)院/武漢市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 武漢 430014）

股骨頭壞死是臨床常見且難治疾病，在患者群體中以介于22～52歲的中青年人群最為多發(fā)[1]，據(jù)統(tǒng)計，我國目前股骨頭壞死的患者約有812萬例[2]，有資料顯示，我國臺灣省約50%接受全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者是由股骨頭壞死（osteonecrosis of the femoral head，ONFH）導致的，美國每年新增ONFH患者約2萬人，約占全部全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的10%左右，日本韓國每年新增ONFH患者均在1萬以上，股骨頭壞死在全球范圍內(nèi)造成社會經(jīng)濟負擔[3]。股骨頭壞死常因酒精、激素、創(chuàng)傷、混合性因素等引起，起病隱匿，病程長，使早期ONFH患者診斷治療過程變得復雜，80%未經(jīng)治療的ONFH患者將在2年內(nèi)發(fā)生股骨頭塌陷[4]，晚期ONFH給家庭及社會帶來沉重的負擔，及時有效治療早期ONFH是目前公認的避免晚期髖關(guān)節(jié)置換的有效途徑。

早期股骨頭壞死的治療選擇需要綜合發(fā)生時間、壞死面積、塌陷與否及程度、治療后的可能不良反應(yīng)等多重因素，甚至受限于醫(yī)者的知識經(jīng)驗及技能水平。治療手段分為手術(shù)保髖治療及非手術(shù)治療，前者常見有股骨頭髓芯減壓術(shù)、髓芯減壓術(shù)加骨移植術(shù)和（或）骨結(jié)構(gòu)支撐術(shù)、帶血管的腓骨或髂骨骨瓣移植術(shù)、截骨術(shù)、血管融通術(shù)等，以上術(shù)式在操作難度（可重復性）、作用機制有效性、填充材料、投入回報率、成熟度與創(chuàng)新性等方面均存在不同程度的爭議，業(yè)內(nèi)尚無統(tǒng)一共識；后者常見有改變生活方式及限制負重等一般治療、活血化瘀補腎壯骨之中藥療法、補鈣降脂改善循環(huán)及抑制骨吸收之藥物治療，物理治療如高壓氧、沖擊波、電療等及其他療法，目前尚無證據(jù)證明藥物及物理治療能夠治愈早期ONFH，但其在緩解患者癥狀、改善關(guān)節(jié)活動度方面，得到業(yè)內(nèi)廣泛認可[5]。

如何進一步提高早期股骨頭壞死的療效已經(jīng)成為困擾骨科多年的熱點問題。有學者認為，非手術(shù)治療在預防早期股骨頭壞死中占更大比重[6]，從非手術(shù)的角度探索早期ONFH的療效是重要的方向。沖擊波治療作為近年來新興的物理治療手段，聯(lián)合傳統(tǒng)中藥治療早期ONFH已被多數(shù)臨床研究證實有效。動物研究也表明，沖擊波治療能夠通過增加BMP-2 RNA和蛋白表達誘導新生血管形成，改善壞死區(qū)股骨頭的血液供應(yīng)[7-8]。就目前來說，沖擊波聯(lián)合中藥治療早期ONFH已被多數(shù)臨床研究及動物研究證實有效，但目前缺乏更高的系統(tǒng)評價證據(jù)，本文通過統(tǒng)計學方式比較沖擊波聯(lián)合中藥治療與單純中藥治療的差異，嘗試為其提供新的循證醫(yī)學證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 檢索策略 通過以下電子數(shù)據(jù)庫進行檢索：中國知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WANFANG DATA）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、Web of Science科學網(wǎng)、荷蘭醫(yī)學文摘數(shù)據(jù)庫（EMbase）、PubMed數(shù)據(jù)庫共7個，未從其他途徑獲得相關(guān)文獻。全部檢索過程中時間限制統(tǒng)一為2021年4月20日前。檢索詞以主題詞結(jié)合其他常用詞的形式，檢索詞例如：股骨頭壞死，沖擊波，股骨頭無 菌 性 壞 死 ， 高 能 量 沖 擊 波 ，ONFH，EWST，osteonecrosis of the femoral head等。檢索方式分別按照數(shù)據(jù)庫檢索特點進行相應(yīng)調(diào)整，如CBMdisc與Web of Science科學網(wǎng)主要結(jié)合《醫(yī)學主題詞表》（MeSH）進行檢索，知網(wǎng)則以常用詞結(jié)合《醫(yī)學主題詞表》檢索等。不限文獻語言，包括中文及外文文獻，不限文獻類型，包括會議記錄，學位論文，技術(shù)報告及政府文件等，檢索過程盡量保證查全率。

1.2 納入標準

1.2.1 研究設(shè)計 與主題相符的臨床原始研究，符合隨機對照試驗（RCT）的標準，包括盲法。

1.2.2 診斷 納入研究的患者符合ONFH診斷，屬于國際骨循環(huán)研究會（ACRO）0～Ⅲ 期。

1.2.3 干預措施 治療組以沖擊波及中藥或中成藥的聯(lián)合療法作為干預，對照組以中藥或中成藥作為干預；中藥或中成藥的給藥途徑、劑型及劑量均未限制。

1.2.4 結(jié)局指標 原始研究中至少存在以下其中一項結(jié)局指標：總有效率、Harris評分及不良反應(yīng)。

1.3 剔除標準

1.3.1 研究設(shè)計 研究設(shè)計不嚴謹，混雜因素較大，影響結(jié)果真實性；非隨機或非對照試驗。

1.3.2 干預措施 干預措施包含其他治療方法。

1.3.3 結(jié)局指標 結(jié)局指標錯誤或不真實，效應(yīng)量缺失，導致數(shù)據(jù)無法提取。

1.3.4 研究類型 不符合原始臨床研究類型，如動物研究、科技成果、二次研究（Meta分析、綜述及系統(tǒng)評價）以及系統(tǒng)報告等。

1.4 數(shù)據(jù)提取 完成文獻最終篩選后，兩位研究者（何祥波和王偉）使用盲法，分別獨立提取最終文獻的數(shù)據(jù)內(nèi)容，提取項目包含第一作者、隨機情況（是否RCT試驗及如何分組）、文獻發(fā)表年份、研究設(shè)計（包括干預及結(jié)局評價情況）、受試對象（男/女）、平均年齡、發(fā)病時間、治療及隨訪時間等詳細信息。數(shù)據(jù)提取完畢后，由第三位研究者（李偉）進行初步數(shù)據(jù)校對，并由最終評審者（張漢慶）進行對比檢查，并解決分歧。

1.5 療效評估 通過以下3個方面評價臨床療效。

1.5.1 Harris評分 Harris髖關(guān)節(jié)評分在臨床上廣泛被用于評價患者髖關(guān)節(jié)的疼痛程度及功能活動，通過評分的形式量化髖關(guān)節(jié)的損傷程度，是目前流行且較為客觀的效應(yīng)指標之一。

1.5.2 臨床有效率 參考《中藥新藥臨床研究指導原則（2002）》和《中醫(yī)病證診斷療效標準（1994）》，髖關(guān)節(jié)的療效大致被分為4類，其中治愈、顯效、有效的界定標準二者尚未完全統(tǒng)一，而二者對無效的界定則完全一致，即臨床癥狀和影像學表現(xiàn)均無好轉(zhuǎn)甚至惡化，故本研究通過結(jié)合有效及以上，合并為臨床有效的總數(shù)量，進而計算臨床有效率。

1.5.3 不良反應(yīng) 由于干預措施導致患者引起的任何不適都可能是不良反應(yīng)，包括骨與軟組織損傷、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能的影響及其他可能產(chǎn)生的影響等。

1.6 風險偏差評估 借助RevMan 5.4軟件內(nèi)置的Cochrane偏倚風險評估工具進行評價，按程度可分為低風險、高風險和不明確的風險。具體評估以下內(nèi)容：1）隨機試驗設(shè)計，2）研究人員與受試者盲法設(shè)計，3）結(jié)果指標的獲得是否采用盲法，4）結(jié)果指標是否缺失，5）報告結(jié)果是否客觀，6）其他潛在風險。

1.7 統(tǒng)計學方法 使用RevMan 5.4軟件進行統(tǒng)計學分析。數(shù)據(jù)提取完成后可分為二分類和連續(xù)型變量。通過Chi2和I2檢驗體現(xiàn)數(shù)據(jù)之間的異質(zhì)性，若異質(zhì)性在可接受的范圍內(nèi)且較低，則考慮固定效應(yīng)模型；若異質(zhì)性在可接受的范圍內(nèi)較高，則考慮隨機效應(yīng)模型；當各項研究之間異質(zhì)性過大，在進行描述性分析的同時需行敏感性分析；連續(xù)型變量以標準均數(shù)差（SMD）和95%CI表示，二分變量則以相對危險度RR值及95%CI表示。此外，無論研究的數(shù)量是否＞10，均通過漏斗圖來體現(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索及篩選過程 初步檢索相關(guān)電子文獻數(shù)據(jù)庫，結(jié)果輸出共920篇期刊，剔除重復文獻490篇，隨后初篩排除383篇不相關(guān)的研究，對剩余47篇文獻閱讀全文，最終納入6項RCT試驗[9-14]。具體流程見圖1。

2.2 納入研究的文獻特征 共納入334名受試者，其中治療組174名，對照組160名。該6項臨床研究中，其中5項分別使用了共5種不同的固定方劑，剩余1項根據(jù)辨證分型選方。5種固定配方分別為：補腎活骨膠囊[9]、益腎消痛丸[10]、冠心寧注射液[11]、恒古骨傷愈合劑[12]、桃紅四物湯[13]；余1篇文獻[14]中辨證選方分別為八珍湯、左歸丸、補陽還五湯、桃紅四物湯，另均加海桐皮湯熏洗。全部文獻均交待了治療組及對照組的療程，5篇文獻[9-11，13-14]中療程均為3月，僅1篇文獻[12]中療程為9月；全文均未提及隨訪情況的研究共 4 篇[9-11，13]，余 2 篇文獻[12，14]提及隨訪時間，其中僅1篇文獻[12]交待了隨訪形式。所有研究中受試者都符合早期股骨頭壞死的分期診斷標準，全部6項文獻均未交代中草藥或中成藥的質(zhì)量把控、品牌及其來源。最終納入文獻的具體特征見表1。

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價 6項研究均提及受試者的隨機分配，其中3項試驗[9，12-13]報告了隨機數(shù)字表法這一具體方法。6項文獻均未提及在整個研究過程中實施盲法與否。此外，療程、病程、中藥類型及給藥途徑、隨訪時間的不統(tǒng)一均是導致潛在偏倚的可能來源，甚至中藥質(zhì)量及地域差異也會導致不同程度的潛在偏倚。結(jié)果見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險圖

圖3 偏倚風險總結(jié)

2.4 Harris評分 全部文獻[9-14]均以Harris評分作為結(jié)局指標進行評價，受試者共334名患者（治療組174名，對照組160名）。異質(zhì)性可接受且數(shù)值不高（Chi2＝15.14，P=0.010，I2=67%），考慮應(yīng)用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果為 SMD 值為 1.12，95%CI為 0.88～1.35，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學意義。結(jié)果表明，中藥聯(lián)合沖擊波治療早期股骨頭壞死在改善髖關(guān)節(jié)疼痛及活動方面要優(yōu)于單純中藥治療。結(jié)果見圖4。

圖4 伴或不伴沖擊波的中藥治療對早期ONFH患者Harris評分的Meta分析森林圖

2.5 臨床有效率 5項研究[9-13]對臨床有效率進行了報道，余1項研究[14]沒有統(tǒng)計有效患者的人數(shù)，而是統(tǒng)計了髖關(guān)節(jié)數(shù)量，故暫不考慮該指標的數(shù)據(jù)收集，余5項研究中共216名患者，其中治療組110名，對照組106名。各項研究之間的異質(zhì)性較低（Chi2=6.07，P=0.19，I2＝34%），考慮應(yīng)用固定效應(yīng)模型。其 RR 值為 1.11，95%CI為 1.01～1.22，P=0.04，差異具有統(tǒng)計學意義。表明中藥聯(lián)合沖擊波治療早期股骨頭壞死的臨床有效率高于單純中藥治療。結(jié)果見圖5。

圖5 伴或不伴沖擊波的中藥治療對早期ONFH患者臨床有效率的Meta分析森林圖

2.6 不良事件 在納入的全部6項研究中，提及不良反應(yīng)的有2項。趙建鑫等[9]報道了1例治療2個月時服用中藥后出現(xiàn)胃脘部脹悶不舒的患者，該患者繼續(xù)原定方案治療，后繼無其他不適，章鵬等[12]報道整個研究過程并無患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2.7 發(fā)表偏倚 本次Meta分析研究最終納入文獻為6篇，并未超過10篇，筆者仍采用漏斗圖評估其偏倚風險。關(guān)于Harris評分的研究，結(jié)果顯示其對稱性較好，有1個研究超過區(qū)間范圍，說明上述結(jié)論存在一定程度的發(fā)表偏倚（見圖6）；就臨床有效率的研究而言，所有研究均在區(qū)間范圍內(nèi)，且對稱性可，表明結(jié)論較為穩(wěn)定（見圖7）。然而，由于總的RCT數(shù)量不多，故發(fā)表偏倚的可信度存疑，期待以后能夠有更多的相關(guān)RCT試驗，進一步提高其證據(jù)可信度。

圖6 伴或不伴沖擊波的中藥治療對早期ONFH患者Harris評分的Meta分析漏斗圖

圖7 伴或不伴沖擊波的中藥治療對早期ONFH患者臨床有效率的Meta分析漏斗圖

3 討論

3.1 證據(jù)總結(jié)與不足 盡管本次Meta分析嚴格設(shè)計，在數(shù)據(jù)提取及分析階段均采用盲法，但納入原始文獻的證據(jù)質(zhì)量等級不高，使得研究結(jié)果的說服力欠缺。在最終納入的6篇研究中存在一些不足：1）納入文獻均為中文文獻，考慮與國外中藥使用較少有關(guān)；2）6項研究均未提及在整個實施過程中對研究者及受試者的盲法處理；3）有3項研究未明確其隨機設(shè)計的具體細節(jié)；4）有1項文獻未明確受試者的平均年齡，有3項研究未明確其病程，但所有研究均對受試者的病程及年齡進行統(tǒng)計學分析，且結(jié)果顯示無統(tǒng)計學差異；5）ARCO分期均不完全統(tǒng)一；6）有3項文獻未提及隨訪情況；7）高魯[11]組使用中成藥關(guān)節(jié)腔注射及王清利[14]組中藥熏洗和其他組中藥口服，以及各項研究中具體干預方式如沖擊波強度頻率、中藥質(zhì)量等均可能造成潛在的干預偏倚；8）此外，盡管之前已對全部納入文獻進行質(zhì)量評價，但潛在發(fā)表偏倚也同樣難以明確；9）每項研究納入的樣本量偏小，其中王清利組[14]樣本量最大（n=118），趙建鑫與章鵬組[9，12]最?。╪=30）；因此，該結(jié)論的印證需要更多高質(zhì)量的臨床RCT研究。在今后的研究中，關(guān)注患者治療前后的對比情況，長期隨訪，充分考慮客觀性、真實性、科學性，盡量參考指南的統(tǒng)一診療標準，標準化干預措施，采用能夠量化的效應(yīng)指標，降低偏倚風險，任重而道遠。

3.2 中藥治療股骨頭壞死的機制 股骨頭壞死歸屬于中醫(yī)“骨蝕”“骨痹”“骨萎”等范疇，發(fā)病可由痰、虛、瘀而致，與肝、脾、腎相關(guān)，其病理基礎(chǔ)為血瘀氣滯[15]?！端貑枴ゐ粽摗吩唬骸肮强荻铚p，發(fā)為骨萎”，《靈樞·刺節(jié)真邪》曾有論述：“內(nèi)傷骨為骨蝕”，臨床辨證可分為經(jīng)脈痹阻、痰瘀阻絡(luò)、肝腎虧虛、氣滯血瘀4型[16]。在最終納入的6項研究中，補腎活骨膠囊[9]方重用杜仲、續(xù)斷、骨碎補、淫羊藿為君，補骨生髓，補益肝腎；益腎消痛丸[10]補肝腎，活血，祛濕通絡(luò)；高魯[11]未對冠心寧注射液的作用機理展開論述，其成分主要為丹參、川芎的復合制劑，通過髖關(guān)節(jié)腔注射直接作用于軟骨及動脈，達到活血化瘀通脈之效用，現(xiàn)代藥理學顯示丹參、川芎具有改善血液循環(huán)、抗凝及擴張血管的作用；恒古骨傷愈合劑[12]方君用鱉甲、杜仲、鉆地風補益肝腎，滋陰壯陽，黃芪、人參補氣，紅花、三七、陳皮活血行氣；桃紅四物湯[13-14]為《醫(yī)宗金鑒·正骨心法要旨》中經(jīng)典方，全方重在祛瘀，兼行氣活血養(yǎng)血之功；此外，王清利[14]組用補陽還五湯、八珍湯及左歸丸分別治療陽虛寒凝證、氣血虧虛及肝腎不足證，另煎海桐皮湯熏洗以活血除濕，通絡(luò)止痛。以上證型均以補腎生髓，活血祛瘀為主。尹嘯飛[17]等將治療股骨頭壞死的治法統(tǒng)分為補腎法與活血法，認為活血法能夠改善壞死區(qū)血液循環(huán)、降脂及消除炎癥反應(yīng)，補腎法能夠增加骨密度、促進骨修復、改善血液流變狀態(tài)等作用。就目前來說，中藥在細胞因子層面的作用機制與血管內(nèi)皮抑制因子及生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、骨鈣素、胰島素樣生長因子-I、骨髓間充質(zhì)干細胞密切相關(guān)[18]。網(wǎng)絡(luò)藥理學研究推測，牛膝、丹參、骨碎補、川芎、紅花的有效成分槲皮素、小檗堿、黃連堿、丹參新酮能夠調(diào)控多種信號通路，改變成骨與破骨細胞的活性及血循環(huán)狀態(tài)，最終達到修復壞死區(qū)股骨頭的作用[19]。彭宇飛[20]的動物研究發(fā)現(xiàn)，丹參、川芎、骨碎補能夠使兔股骨頭壞死區(qū)的血管內(nèi)皮生長因子表達上調(diào)。陳雷雷[21]使用桃紅四物湯對激素性股骨頭壞死兔進行灌胃，結(jié)果表明其能夠抑制破骨細胞活性，促進血管內(nèi)皮因子表達，進而修復壞死區(qū)組織。此外，中藥治療股骨頭壞死的臨床研究也證實其療效顯著，魏秋實[22]應(yīng)用中藥治療91例（133髖）患者，結(jié)果顯示總體FPR-S評分較前改善，Harris評分均較前提高。陳衛(wèi)衡[23]認為早期股骨頭壞死中氣滯血瘀型多由創(chuàng)傷導致，痰瘀阻絡(luò)型多由激素及飲酒導致，使用中藥治療15例腎移植術(shù)后使用激素的患者，在1年后發(fā)展為股骨頭壞死的數(shù)量僅1例，遠低于文獻報道的常規(guī)平均水平。易生輝[24]等Meta分析表明，中藥聯(lián)合其他治療手段如針刀、髓芯減壓術(shù)、鉆孔減壓術(shù)等，其臨床療效優(yōu)于單純其他治療手段。總而言之，中藥治療早期股骨頭壞死臨床運用廣泛，療效明顯，期待今后有更多深入挖掘傳統(tǒng)中醫(yī)藥的研究，在股骨頭壞死領(lǐng)域有新的突破。

3.3 沖擊波治療股骨頭壞死的機制 作為近年來新興的物理治療手段，體外沖擊波以其有效性、非侵入性、安全性被廣泛應(yīng)用于臨床。體外沖擊波在骨與軟組織之間的多重交界面中能量被反射和吸收，能夠?qū)е鹿巧珊脱苌尚?yīng)；體外沖擊波治療通過影響骨髓基質(zhì)細胞向骨祖細胞的分化，增加血管生成以及血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達，對股骨頭壞死的治療有效[25]；沖擊波能夠促進生長激素釋放，從而減輕炎癥反應(yīng)，加速微小血管生長；此外，沖擊波還有松解組織粘連以及鎮(zhèn)痛的作用。研究發(fā)現(xiàn)，沖擊波能夠促進大鼠骨質(zhì)疏松骨折區(qū)BMP-2和血清骨保護素（OPG）的表達，而BMP-2和OPG能夠協(xié)同作用并促進骨折修復[26]。Wang[27-28]的RCT研究結(jié)果表明，體外沖擊波組患者的Harris評分優(yōu)于髓芯減壓組，此外還發(fā)現(xiàn)高劑量的體外沖擊波能夠促進壞死區(qū)域的血管修復，進一步加速軟骨修復，預防塌陷。此外，在文獻檢索過程及閱讀全文中發(fā)現(xiàn)，沖擊波療法目前多數(shù)采用聚焦式、高能量的方式，該方式被證實臨床療效更佳[29]，但具體能量強度、脈沖數(shù)、電壓及其他指標對臨床療效性及安全性均有待考證，目前暫無統(tǒng)一標準，且其是否對所有類型的ONFH均有效，也需要進一步探索。

4 總結(jié)

就目前的證據(jù)來說，中藥聯(lián)合沖擊波治療早期股骨頭壞死療效優(yōu)于單純中藥治療，在臨床有效性和改善髖關(guān)節(jié)疼痛及活動方面，中藥聯(lián)合沖擊波療法明顯成為更優(yōu)選擇，為臨床參考提供了更高級別的循證醫(yī)學證據(jù)，但限于現(xiàn)有證據(jù)質(zhì)量不高，樣本量少，且存在不同程度的潛在偏倚風險，期待今后有更多高質(zhì)量的RCT研究進一步證實。目前來說，中藥治療及沖擊波療法作用于股骨頭壞死的機制均尚未完全闡明，二者有相似之處，二者之間是否存在協(xié)同作用，有待進一步探索。此外，在沖擊波聯(lián)合中藥治療早期ONFH患者的RCT研究中，對于不良反應(yīng)的報道較少，該治療措施的療效安全也需進一步探索。