謝秋芳 張意侗 梁貴廷 段俊紅 魏 萱 王 娟 劉 博 樊玉珠

石家莊市中醫(yī)院內(nèi)分泌一科，河北石家莊 050051

糖尿病腎?。―N）是糖尿病重要的并發(fā)癥之一，是終末期腎?。‥SRD）的主要原因，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。雖然其發(fā)病機(jī)制仍不確切，但有研究表明，細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激和慢性炎癥起著關(guān)鍵的作用[2]。雖然在嚴(yán)格控制血糖、血脂和血壓的情況下，仍有30%～40%的糖尿病患者發(fā)展到ESRD[3]。目前DN 所用藥物的種類較少，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）療效十分有限[4]，因此，探索出治療DN 的新藥物較為迫切。筆者在臨床上應(yīng)用蟲草補(bǔ)腎膠囊治療DN 取得了顯著療效。本試驗(yàn)采用蟲草補(bǔ)腎膠囊治療氣陰兩虛型DN，觀察患者血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）、單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、活性氧（ROS）、超氧化物歧化酶（SOD）水平?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年3 月—2019 年6 月石家莊市中醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）內(nèi)分泌科及腎內(nèi)科收治的糖尿病腎病患者60 例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組和對(duì)照組，各30 例，無脫落病例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)制訂的《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[5]。

1.2.2 分期診斷標(biāo)準(zhǔn) ①白蛋白尿分期：按尿白蛋白/肌酐比值，分為A1、A2、A3期[5]。②CKD 分期：按腎小球?yàn)V過率，分為G1、G2、G3a、G3b、G4、G5期[5]。

1.2.3 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)制訂的《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期標(biāo)準(zhǔn)（A2、A3期，G1、G2期）；②年齡40～75 歲；③均簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①妊娠或哺乳期婦女；②對(duì)試驗(yàn)用藥過敏；③合并有嚴(yán)重的疾病或并發(fā)癥；④1 個(gè)月內(nèi)發(fā)生過糖尿病酮癥、高滲狀態(tài)、嚴(yán)重感染；⑤應(yīng)用抗氧化藥物或血管活性藥物；⑥有精神疾病病史。

1.5 治療方法

本研究應(yīng)用隨機(jī)雙盲的方法，療程為6 周。兩組常規(guī)治療：健康宣教，應(yīng)用胰島素降糖，同時(shí)對(duì)于血壓、血脂異常者，對(duì)其進(jìn)行控制血壓、調(diào)脂等治療。治療組：蟲草補(bǔ)腎膠囊（冀藥制字Z20051124），1.8 g/次，3 次/d，口服。對(duì)照組：模擬劑膠囊（外形與蟲草補(bǔ)腎膠囊一致），與治療組口服劑量一致。試驗(yàn)藥物均由我院制劑室提供。

1.6 觀察指標(biāo)

分別于治療前后檢測(cè)血清TGF-β1、CTGF、MCP-1、TNF-α、ROS、SOD 水平。以上指標(biāo)均采集晨起空腹肘部淺靜脈血3 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)，由我院檢驗(yàn)科統(tǒng)一檢測(cè)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后TGF-β1和CTGF 水平比較

兩組治療前TGF-β1、CTGF 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，兩組TGF-β1、CTGF 水平均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前后MCP-1 和TNF-α 水平比較

兩組治療前MCP-1、TNF-α 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，兩組MCP-1、TNF-α 水平均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表2 兩組患者治療前后TGF-β1和CTGF 水平比較（）

表2 兩組患者治療前后TGF-β1和CTGF 水平比較（）

注：TGF-β1：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1；CTGF：結(jié)締組織生長(zhǎng)因子

表3 兩組患者治療前后MCP-1 和TNF-α 水平比較（ng/L，）

表3 兩組患者治療前后MCP-1 和TNF-α 水平比較（ng/L，）

注：MCP-1：?jiǎn)魏思?xì)胞趨化蛋白1；TNF-α：腫瘤壞死因子α

2.3 兩組患者治療前后ROS 和SOD 水平比較

兩組治療前ROS、SOD 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，兩組ROS 水平低于治療前，SOD 水平高于治療前，且治療組ROS 水平低于對(duì)照組，SOD 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表4。

2.4 安全性評(píng)價(jià)

在試驗(yàn)進(jìn)行過程中，患者均無明顯不良反應(yīng)。

3 討論

2 型糖尿病在世界范圍內(nèi)造成嚴(yán)重的醫(yī)療和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[7]，與多器官系統(tǒng)的一系列并發(fā)癥有關(guān)，其中DN 是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥，是ESRD 的主要原因[8]。DN 的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，且不確切，與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和細(xì)胞因子介導(dǎo)等方面均有密切關(guān)系。TGF-β1、CTGF 等細(xì)胞因子參與促進(jìn)腎小球肥大、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化，是DN 發(fā)病中的核心細(xì)胞因子。DN 的發(fā)展有許多炎癥因子參與，腎臟在高糖、氧化應(yīng)激等因素的作用下分泌MCP-1、TNF-α 等炎癥因子[9]。另外研究發(fā)現(xiàn)[10-12]，氧化應(yīng)激在DN 的發(fā)病中起著重要的作用，在高糖狀態(tài)下，腎臟產(chǎn)生大量ROS，造成腎臟損傷；而SOD 可以清除體內(nèi)自由基，抑制ROS 生成，保護(hù)腎臟。目前西藥治療DN 的效果并不顯著[4]。糖尿病在中醫(yī)中屬于“消渴”的范疇，在中醫(yī)學(xué)中DN 還沒有確切的名稱。但中醫(yī)認(rèn)為DN 是腎元虛損、氣陰兩虛所致，應(yīng)以調(diào)補(bǔ)腎元、益氣養(yǎng)陰為治療原則。

表4 兩組患者治療前后ROS 和SOD 水平比較（）

表4 兩組患者治療前后ROS 和SOD 水平比較（）

注：ROS：活性氧；SOD：超氧化物歧化酶

蟲草補(bǔ)腎膠囊在六味地黃湯基礎(chǔ)上去丹皮，加紫河車、冬蟲夏草、柏子仁、醋五味子、生地黃、遠(yuǎn)志、天冬、枸杞子、麥冬，是我院的院內(nèi)制劑，主要用來治療腎元虛損導(dǎo)致的消渴病。在我院已將其用于治療DN，并取得了明顯的療效[13]。方中冬蟲夏草味甘性溫，保肺、養(yǎng)陰、益腎，溫而不火，滋而不膩，補(bǔ)而不峻。冬蟲夏草制劑在治療DN 的效果已得到肯定[14-18]。冬蟲夏草發(fā)酵菌粉可使腎小球系膜細(xì)胞中TGF-β1的表達(dá)下降[19]；冬蟲夏草可使腎損傷小鼠腎組織中SOD 水平升高，TNF-α、IL-1β、IL-6 水平降低，可抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)[20]。紫河車既能益氣健脾，又能養(yǎng)血填精，現(xiàn)代藥理學(xué)研究也證實(shí)了其抑制炎癥的作用[21]。冬蟲夏草與紫河車配伍，填精助元，補(bǔ)益肺腎，共為君藥。六味地黃湯補(bǔ)腎填精而不膩，在本方中為臣藥，可提高治療DN 的有效率[22-23]，其機(jī)制可能是通過調(diào)控MAPK、NF-κB、TGF-β/Smad 等信號(hào)通路，降低DN 的炎癥反應(yīng)及纖維化[24-25]；另外，還可使DN 血清SOD水平升高，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)[26]。五味子、枸杞子滋陰補(bǔ)腎生精；麥冬、天冬養(yǎng)陰益氣生津；遠(yuǎn)志、柏子仁養(yǎng)心寧心安神，為佐藥。全方共奏益腎填精、益氣養(yǎng)陰之功。

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用蟲草補(bǔ)腎膠囊的治療組患者在治療后血清TGF-β1、CTGF、MCP-1、TNF-α、ROS水平降低，SOD 水平升高，提示蟲草補(bǔ)腎膠囊可減緩DN 患者腎纖維化的進(jìn)程，可能與調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、抑制炎癥反應(yīng)、減弱氧化應(yīng)激有關(guān)，為中醫(yī)治療DN 提供一定的理論依據(jù)。由于本試驗(yàn)樣本量較小，且觀察及隨訪時(shí)間較短，還需大樣本量、長(zhǎng)期隨訪來證實(shí)。