胡馨 王延龍 呂莎 林怡彤 李福秋

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院皮膚性病科，長(zhǎng)春 130041)

甲真菌病是皮膚科常見(jiàn)甲病之一，其治療療程較長(zhǎng)，系統(tǒng)治療不良反應(yīng)發(fā)生率高，療效不甚理想。

5%阿莫羅芬搽劑主要成分為5%阿莫羅芬，具有廣譜抗菌及抑菌作用，適于治療未累及甲母質(zhì)的甲真菌病。遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型甲真菌病(distal and lateral subungual onychomycosis, DSLO)作為臨床最常見(jiàn)的甲真菌病亞型，病原菌由遠(yuǎn)端甲下皮角質(zhì)層入侵甲床后，隨著趾甲生長(zhǎng)逐漸向前向上發(fā)展，本研究收集2019年8月—12月就診于我院皮膚科門(mén)診68例DSLO患者，局部使用5%阿莫羅芬搽劑治療，現(xiàn)將其臨床療效、安全性及患者生活質(zhì)量調(diào)查分析報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入選標(biāo)準(zhǔn) ①符合DSLO的典型臨床表現(xiàn)；②真菌鏡檢陽(yáng)性；③18～65歲，性別不限；④入組前1個(gè)月內(nèi)未局部應(yīng)用抗真菌藥，半年內(nèi)未系統(tǒng)使用過(guò)抗真菌藥；⑤未合并糖尿病、嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病或易引起甲異常改變疾??；⑥未懷孕或不處于哺乳期的婦女。本研究所招募患者大多數(shù)為趾甲感染，僅5例患者為指趾甲同時(shí)感染，無(wú)單獨(dú)指甲感染患者，因此靶甲均為趾甲。

甲真菌病患者的治療方法 所有患者每周1次局部外用5%阿莫羅芬搽劑，步驟：①使用前銼光靶甲。②清潔。③將藥物均勻涂于靶甲。④晾干。⑤第2次用藥前先去除舊的藥物，如有必要再銼1次靶甲。⑥設(shè)置用藥提醒鬧鐘。

1.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效判定 ①治愈：病變完全消退。②顯效：病變消退≥60%。③有效：30%≤病變消退<60%。④無(wú)效：病變消退<30%；有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) ①甲真菌病臨床評(píng)分指數(shù)(scoring clinical index of onychomycosis, SCIO)根據(jù)臨床分型，受累長(zhǎng)度、角化過(guò)度程度及年齡和病甲位置進(jìn)行半定量化，并以相應(yīng)的積分表示。其計(jì)算公式為SCIO=A[d(f+h)L(a+3)][1]，其中A為系數(shù)，f和h代表病甲的垂直矢量，m 則是其縱向矢量，d=1-m。本研究所有得分均使用SCIO網(wǎng)絡(luò)計(jì)算器http://www.onychoindex.com進(jìn)行校正。②甲真菌病嚴(yán)重程度指數(shù)(onychomycosis severity index, OSI)由接近甲母質(zhì)距離評(píng)分(1～5分)與病變面積得分(1～4分)相乘所得，若存在甲下癬菌瘤或甲下角化過(guò)度大于2 mm另加10分。

真菌學(xué)療效判定 真菌鏡檢及培養(yǎng)均為陰性判定為真菌完全清除。

患者生活質(zhì)量評(píng)分 參照目前國(guó)際通用皮膚病患者生活質(zhì)量調(diào)查問(wèn)卷(dermatology life quality index，DLQI)，所有患者均采用統(tǒng)一問(wèn)卷進(jìn)行調(diào)查，其中包含10個(gè)問(wèn)題(0～3分)。該問(wèn)卷評(píng)估患者生理健康、心理健康及社會(huì)功能等方面https://www.cardiff.ac.uk/medicine/resources/quality-of-life-questionnaires。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用SPSS26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，根據(jù)患者年齡、靶甲位置分組，采用自身前后對(duì)照的方法進(jìn)行比較。計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)性和方差齊性采用t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；不符合正態(tài)性和方差齊性采用Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

共入組68例患者，男性31人，女性37人，男女比例為1∶1.19。年齡范圍為21～64歲，平均年齡為40.3±12.5歲。招募患者中19例患者(27.9%)治愈，26例患者(38.2%)顯效，15例患者(22.1%)有效，8例患者(11.8%)無(wú)效，臨床有效率為66.1%?；颊咧委熐昂骃CIO評(píng)分為10.80±6.58和6.32±4.50，治療前后OSI評(píng)分為11.01±5.64和5.77±5.15。治療前所有患者真菌鏡檢為陽(yáng)性，治療前取患者甲癬共培養(yǎng)36株菌株，培養(yǎng)率約52.9%，其中紅色毛癬菌25株(69.4%)，須癬毛癬菌3株(8.3%)，白念珠菌8株(22.2%)。治療后56例患者真菌鏡檢及培養(yǎng)均為陰性，真菌完全清除率為82.4%，12例患者真菌直接鏡檢陽(yáng)性，但真菌培養(yǎng)未見(jiàn)菌落生長(zhǎng)。22例患者在治療過(guò)程中存在漏上藥(≤2次)，主要原因?yàn)槌鲩T(mén)在外藥物攜帶不便。

將68例患者按年齡分組：青年患者為Ⅰ組(<40歲)40例患者，中老年患者為Ⅱ組(≥40歲)28例患者；按靶甲位置分為A組(第1趾甲)32例患者，B組(第2～5趾甲)36例患者；本研究共分離致病真菌36株，按不同菌種分組分為：α組(皮膚癬菌)28例患者，β組(酵母菌)8例患者。

2.2 不同年齡患者治療后臨床療效及真菌學(xué)療效比較

Ⅰ組(<40歲)臨床有效率為65%，Ⅱ組(≥40歲)臨床有效率為67.9%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(見(jiàn)表1)；Ⅰ組(<40歲)真菌學(xué)清除率為82.5%，Ⅱ組(≥40歲)真菌學(xué)清除率為82.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(見(jiàn)表2)；Ⅰ組(<40歲)治療前后SCIO評(píng)分為9.86±4.76和5.85±4.15，治療前后OSI評(píng)分為10.15±5.79和4.95±4.80；Ⅱ組(≥40歲)治療前后SCIO評(píng)分為12.13±6.64和7.00±4.97，治療前后OSI評(píng)分為12.25±5.27和6.96±5.48(見(jiàn)表3)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見(jiàn)不同年齡段治療后SCIO及OSI評(píng)分明顯降低。

2.3 不同靶甲位置患者治療后臨床療效及真菌學(xué)療效比較

A組(第1趾甲)臨床有效率為53.1%，B組(第2～5趾甲)臨床有效率為(77.8%)，差異有統(tǒng)計(jì)意義(χ2=4.60，P=0.032)(見(jiàn)表4)；A組(第1趾甲)真菌學(xué)清除率為71.9%，B組(第2～5趾甲)真菌學(xué)清除率為91.7%，差異具有統(tǒng)計(jì)意義(χ2=4.566，P=0.033)(見(jiàn)表5)；A組(第1趾甲)治療前后SCIO評(píng)分為13.91±6.10和8.14±5.27，治療前后OSI評(píng)分為13.56±5.09和7.66±5.13；B組(第2～5趾甲)治療前后SCIO評(píng)分為8.02±3.42和4.71±2.91，治療前后OSI評(píng)分為8.75±5.17和4.11±4.61(見(jiàn)表6)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見(jiàn)不同靶甲位置治療后SCIO及OSI評(píng)分明顯降低(見(jiàn)圖1、2)。

表1 不同年齡組治療甲真菌病臨床療效

表2 不同年齡組治療甲真菌病真菌學(xué)清除率

表3 不同年齡組治療前后SCIO和OSI評(píng)分比較

表4 不同靶甲位置分組治療甲真菌病臨床療效

表6 不同靶甲位置分組治療前后SCIO和OSI評(píng)分比較

圖1 5%阿莫羅芬搽劑治療遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型甲真菌病第1趾甲病例前后對(duì)比(a、f：45歲，男性；b、g：25歲，女性；c、h：30歲，女性；d、i：27歲，女性；e、j：50歲，男性) 圖2 5%阿莫羅芬搽劑治療遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型甲真菌病第2趾甲病例前后對(duì)比(a、f：44歲，女性；b、g：35歲，女性；c、h：25歲，男性；d、i：32歲，女性；e、j：27歲，男性)

2.4 不同菌種感染患者治療后臨床療效及真菌學(xué)療效比較

α組(皮膚癬菌)臨床有效率為67.8%，β組(酵母菌)臨床有效率為37.5%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(見(jiàn)表7)；α組(皮膚癬菌)真菌學(xué)清除率為85.7%，β組(酵母菌)真菌學(xué)清除率為62.5%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(見(jiàn)表8)；α組(皮膚癬菌)治療前后SCIO評(píng)分為11.10±5.94和8.14±5.27，治療前后OSI評(píng)分為11.32±5.72和5.61±5.19，SCIO及OSI評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；β組(酵母菌)治療前后SCIO評(píng)分為13.79±7.64和8.36±5.47，治療前后OSI評(píng)分為13.87±6.89和7.00±4.86，SCIO及OSI評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(見(jiàn)表3)，可見(jiàn)5%阿莫羅芬搽劑治療皮膚癬菌甲真菌病有效。但本研究收集病例較少，建議擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步分析。

2.5 患者生活質(zhì)量評(píng)分比較

患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分為6.19±4.89分和2.57±2.34分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=-5.995，P<0.05)。

2.6 藥物安全性及患者滿(mǎn)意度評(píng)價(jià)

治療過(guò)程中共6例(8.82%)患者自覺(jué)輕微甲周皮膚干燥、刺痛、灼熱及紅斑，予以對(duì)癥處理后緩解，所有患者均耐受治療過(guò)程。52例(76.47%)患者對(duì)治療效果感到滿(mǎn)意。

3 討 論

甲真菌病是臨床最常見(jiàn)的甲病，約占臨床所有甲病的50%[2]。研究報(bào)道表明該病發(fā)病率約占全球人口的1%～8%[3]，常見(jiàn)于溫帶和熱帶地區(qū)，不同地區(qū)報(bào)道甲真菌病的發(fā)病率存在較大差異，我國(guó)不同地區(qū)在過(guò)去30年曾進(jìn)行過(guò)數(shù)次不同規(guī)模的甲真菌病流行病學(xué)調(diào)查，我國(guó)報(bào)道甲真菌病的發(fā)生率約為5.69%。目前該病以局部治療和系統(tǒng)治療為主，系統(tǒng)治療因潛在副作用，在高齡和患有慢性病人群中使用受限；傳統(tǒng)局部治療如化學(xué)或外科拔甲術(shù)，損傷大且療效欠佳。甲真菌病外用藥物需滿(mǎn)足廣譜抗菌、真菌學(xué)療效好、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。由于甲板組織致密，藥物滲透性較差，甲真菌病的外用藥選擇十分有限。5%阿莫羅芬搽劑活性成分為苯丙嗎啉衍生物可抑制真菌細(xì)胞膜中固醇合成途徑中△14位還原酶和△7～△8 位異構(gòu)酶活性，干擾次麥角固醇轉(zhuǎn)換為麥角固醇，從而影響真菌代謝過(guò)程，具有抑菌及殺菌作用。其抗菌譜較廣并對(duì)皮膚癬菌敏感，療效與藥物濃度和接觸時(shí)間相關(guān)，在低濃度藥物狀態(tài)下，持續(xù)用藥可有效殺菌[4]。5%阿莫羅芬搽劑可在甲面形成一種非水溶性薄膜，促進(jìn)藥物向甲板內(nèi)彌散。王冰[5]調(diào)查吉林地區(qū)甲真菌病病原菌分布發(fā)現(xiàn)紅色毛癬菌仍是致病的優(yōu)勢(shì)菌株，但白念珠菌感染率較前升高。本研究共培養(yǎng)病甲標(biāo)本36株，其中皮膚癬菌約28株(77.8%)，皮膚癬菌依舊是吉林省甲真菌病主要致病菌，與既往調(diào)查研究一致。

表7 不同菌種分組治療甲真菌病臨床療效

表8 不同菌種分組真菌學(xué)清除率

表9 不同菌種分組治療前后SCIO和OSI評(píng)分比較

本研究共招募68例患者，經(jīng)9個(gè)月治療后完全治愈率為27.9%，臨床有效率為66.1%，真菌學(xué)清除率為82.4%，Iorizzo等[6]應(yīng)用5%阿莫羅芬搽劑治療60名趾甲感染患者48周后，真菌學(xué)清除率為81.7%，與本研究真菌學(xué)療效相當(dāng)，但其完全治愈率(12%)低于本研究(27.9%)。邢明媚[7]觀察70名指趾甲受累患者治療12周后，臨床有效率為85.7%，完全治愈率為48.68%，均高于本研究(66.2%/27.9%)，本研究招募患者雖均為DSLO，但部分病甲受累面積超過(guò)2/3，真菌入侵部位深，上藥耗時(shí)長(zhǎng)，部分患者依從性不佳，可能影響其最終療效。

年齡和病甲部位與甲生長(zhǎng)速度相關(guān)，是影響療效的重要因素，本研究將患者按年齡和靶甲位置分組，以探究不同年齡段和靶甲位置的臨床療效。甲真菌病好發(fā)于老年人，招募患者平均年紀(jì)為40.3±12.5歲，較以往報(bào)道中的患者年輕，但與Chandra等[8]報(bào)道相近，可認(rèn)為該病發(fā)病年齡逐漸年輕化。青年組臨床療效與中老年組的基本一致，經(jīng)隨訪青年組患者存在漏上或推遲上藥現(xiàn)象，依從性低于中老年組。因患者穿鞋習(xí)慣、修腳不當(dāng)?shù)纫蛩?，?趾甲甲板是甲真菌病的高發(fā)部位，第2～5靶甲受累組臨床有效率及真菌學(xué)清除率均高于第1靶甲受累組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用藥前指導(dǎo)患者銼凈病甲以提高藥物滲透性，第2～5趾甲受累患者病甲較易清除，第1趾甲生長(zhǎng)速度較慢，感染病灶深，影響其療效。體外抑菌試驗(yàn)表明，5%阿莫羅芬對(duì)于多種野生型紅色毛癬菌均有抑制作用[9]。紅色毛癬菌作為甲真菌病致病菌的優(yōu)勢(shì)菌種，本研究中觀察到5%阿莫羅芬搽劑對(duì)于皮膚癬菌所致甲真菌病治療前后SCIO及OSI評(píng)分降低，療效顯著，但酵母菌所致甲真菌病的治療前后評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但本研究收集病例較少，建議擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步分析。

SCIO評(píng)分是針對(duì)甲真菌病臨床表現(xiàn)所制定的評(píng)分系統(tǒng)，可指導(dǎo)臨床治療及評(píng)估預(yù)后，本研究應(yīng)用SCIO評(píng)分網(wǎng)絡(luò)計(jì)算器，得分快速且精準(zhǔn)。OSI評(píng)分是主要針對(duì)DSLO提出的評(píng)分系統(tǒng)，可量化病情嚴(yán)重度，該評(píng)分系統(tǒng)簡(jiǎn)單、客觀，方便追蹤患者治療療效。通過(guò)計(jì)算治療前后SCIO評(píng)分及OSI評(píng)分，不同組組間比較均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，臨床癥狀改善顯著。Zhang等[10]收集第1趾甲DSLO患者42例應(yīng)用5%阿莫羅芬搽劑局部治療24周，輕中度DSLO患者治療前后OSI評(píng)分明顯降低，重度DSLO未見(jiàn)明顯改善。

甲真菌病雖不致命，但其有礙美觀，影響患者日?；顒?dòng)及社交，現(xiàn)已成為備受關(guān)注的社會(huì)公共衛(wèi)生問(wèn)題。本研究采用DLQI問(wèn)卷評(píng)估患者生活質(zhì)量，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析治療前后生活質(zhì)量改善顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。僅少部分患者(8.82%)在治療過(guò)程中出現(xiàn)脫屑、紅斑和灼熱等不良反應(yīng)，癥狀均可耐受，不影響連續(xù)治療。經(jīng)36周隨訪，絕大部分患者對(duì)治療效果滿(mǎn)意。

綜上，5%阿莫羅芬搽劑對(duì)DSLO治療有效，真菌清除率高，特別是發(fā)病部位在第2～5趾甲的患者，安全性及滿(mǎn)意度較高，治療后患者生活質(zhì)量明顯改善。本研究的局限性為應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，觀察不同菌種感染患者的療效差異，同時(shí)應(yīng)控制SCIO評(píng)分或OSI評(píng)分范圍，選擇輕中度患者進(jìn)行療效觀察。