錢鑫，熊世娟，楊廷秀，胡方芳，謝娟

貴州省人民醫(yī)院，貴州 貴陽 550002

隨著抗菌藥物的廣泛暴露，病原微生物的不斷進(jìn)化，細(xì)菌耐藥已成為全球公共健康領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。近年來，隨著碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae，CRKP）檢出率呈現(xiàn)明顯上升趨勢，已嚴(yán)重威脅人類健康，給臨床治療帶來巨大困難與挑戰(zhàn)。在大數(shù)據(jù)時(shí)代，如何利用所收集的數(shù)據(jù)為決策提供服務(wù)已經(jīng)逐漸成為這個(gè)時(shí)代的主題。美國學(xué)者 Box 和英國統(tǒng)計(jì)學(xué)專家 Jenkins 于1976 年提出的自回歸移動平均模型（autoregressive moving average model，ARMA）［1］，目前在臨床流行病學(xué)方面應(yīng)用較為廣泛。本研究旨在探討ARMA模型對CRKP耐藥率趨勢的預(yù)測價(jià)值，為今后醫(yī)院感染的預(yù)防和控制，以及進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物管理提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)支持和理論參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料

本次研究的資料來自貴州省人民醫(yī)院在2013年1 月至2018 年12 月送檢的病原學(xué)檢測結(jié)果，去除了同一個(gè)患者分離的重復(fù)菌株。標(biāo)本均由各病區(qū)護(hù)理人員按標(biāo)準(zhǔn)采集，采集流程按照《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》［2］執(zhí)行。采集的標(biāo)本均按時(shí)送至微生物室，并行標(biāo)本質(zhì)量的人工復(fù)檢，合格的標(biāo)本在初步培養(yǎng)的基礎(chǔ)上，采用法國梅里埃公司 VITEK 2 Compact 全自動微生物鑒定系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)菌鑒定及藥敏試驗(yàn)，所分離的CRKP 菌株根據(jù)美國臨床與實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（clinical and laboratory standards institute，CLSI）標(biāo)準(zhǔn)對藥敏結(jié)果進(jìn)行判定。

1.2 模型介紹

ARMA 模型是時(shí)間序列預(yù)測分析方法之一［3］，一般常用經(jīng)差分的ARIMA（p，d，q）模型。AR 是自回歸模型，p 為自回歸系數(shù)；MA 為移動平均模型，q為移動平均系數(shù)，d 為成為平穩(wěn)序列所需差分的階數(shù)。

1.3 模型建立

建模過程主要分3 個(gè)步驟進(jìn)行：（1）確定模型的參數(shù)，時(shí)間序列模型分析需要保證時(shí)間序列的平穩(wěn)性。如果時(shí)間序列表現(xiàn)得不夠平穩(wěn)，則通過差分法可以使其均數(shù)與方差趨于平穩(wěn)化，之后觀察所作自相關(guān)函數(shù)圖（autocorrelation function，ACF）和偏自相關(guān)函數(shù)圖（partial correlation function，PACF）的截尾、拖尾情況，初步進(jìn)行定階，按低階到高階的順序，提供相關(guān)的粗放性模型進(jìn)行篩選。（2）檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷膮?shù)，在模型擬合的過程中，如果存在多個(gè)模型均通過Box-Ljung 檢驗(yàn)，則提示其殘差序列均為白噪聲序列［4］，根據(jù)赤池信息準(zhǔn)則（akaike information criterion，AIC）［5］、貝葉斯信息準(zhǔn)則（bayesian information criterion，BIC）［6］及許瓦茲貝葉斯準(zhǔn)則（schwarz bayesianc riterion，SBC）［7］來選擇最優(yōu)模型。若模型參數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，那么分析流程則中止，一般需要返回模型識別階段重新定階，再進(jìn)行模型參數(shù)的估計(jì)和診斷。（3）評估模型預(yù)測價(jià)值：比較擬選模型的預(yù)測值與實(shí)際值，對擬選模型間預(yù)測的準(zhǔn)確性進(jìn)行評價(jià)。

1.4 數(shù)據(jù)分析

以月為單位，將耐藥率數(shù)據(jù)錄入Excel 2016中，分別導(dǎo)入IBM SPSS Statistics 19.0 和SAS Statistical Discovery 13，將需要分析的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行平穩(wěn)化處理后，采用時(shí)間序列模型進(jìn)行擬合分析，以最終確定的模型來預(yù)測2019 年的細(xì)菌耐藥率，并采用絕對誤差和相對誤差對預(yù)測值進(jìn)行評價(jià)，時(shí)間序列的平穩(wěn)性運(yùn)用EViews10.0，通過擴(kuò)展迪基-福勒檢驗(yàn)（augmented dickey-fuller test，ADF）［8］對單位根進(jìn)行檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 全球耐藥趨勢及醫(yī)院CRKP 耐藥形勢

據(jù)筆者調(diào)研，美國非營利組織“動態(tài)疾病、經(jīng)濟(jì)和政策研究中心”（center for disease dynamics,economics &policy，CDDEP）對科學(xué)文獻(xiàn)以及國家和地區(qū)監(jiān)測系統(tǒng)的分析數(shù)據(jù)提示，中國肺炎克雷伯菌的碳青霉烯類耐藥形勢已較為嚴(yán)峻，見圖1～3。結(jié)合院細(xì)菌耐藥監(jiān)測情況，近6 年院CRKP 耐藥率呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢，2018 年院美羅培南耐藥率為22.62%，稍低于全國年度平均水平28.60%，但該菌2018 年在院的碳青霉烯耐藥率較之2017 年出現(xiàn)了大幅度提高，引起了臨床的高度關(guān)注，特別是碳青霉烯類使用頻率較高的重點(diǎn)科室，如重癥監(jiān)護(hù)室、血液科等。MDRO千日檢出率近6 年來總體變化趨勢不大，雖然MDRPA 和MRSA 的千日檢出率亦相對穩(wěn)定，2018 年分別為0.15‰和0.31‰，但CRE 千日檢出率出現(xiàn)大幅度抬頭趨勢，臨床面臨著較大的壓力與挑戰(zhàn)。

圖1 肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物的耐藥性

圖2 肺炎克雷伯菌的細(xì)菌耐藥率

2.2 模型處理與檢驗(yàn)

將耐藥率原始數(shù)據(jù)作時(shí)序圖，可觀察到時(shí)間序列的波動比較大，并不能滿足時(shí)間序列分析的平穩(wěn)化要求，見圖4。該時(shí)間序列經(jīng)ADF 檢驗(yàn)，P=0.482，P＞0.05，提示序列存在單位根。對該序列進(jìn)行一階差分后序列圖顯示基本達(dá)到平穩(wěn)，經(jīng)ADF檢驗(yàn)P＜0.05，提示序列無單位根，符合序列平穩(wěn)化要求，見圖5。通過譜密度查看周期性變化，顯示序列的季節(jié)性波動不明顯，因此該時(shí)間序列可選擇ARIMA（p，1，q）模型，初步篩選ARIMA（1，1，1）、IMA（1，1）、ARI（1，1）三個(gè)時(shí)間序列模型。初選模型均通過了Ljung-Box Q 檢驗(yàn)，提示上述模型觀測值是相互獨(dú)立的，殘差是白噪聲序列，各備選模型參數(shù)信息，見表1。通過方差、AIC、SBC、R 方及均方根誤差（root mean square error，RMSE）和平均絕對誤差（mean absolute error，MAE）評估模型擬合優(yōu)度，顯示ARIMA（1，1，1）模型權(quán)重較高，其Ljung-Box Q 統(tǒng)計(jì)量Q=21.348，P=0.166，模型參數(shù)估計(jì)結(jié)果P＞0.05，其殘差A(yù)CF 和PACF 圖，見圖6。

圖3 MDRO千日檢出率變化

圖4 原始數(shù)據(jù)時(shí)序圖

圖5 一階差分時(shí)序圖

圖6 模型ARIMA（1，1，1）的殘差A(yù)CF和PACF圖

2.3 模型的預(yù)測

盡管ARIMA（1，1，1）模型參數(shù)權(quán)重更高，但與IMA（1，1）相比殘差無明顯差異，見圖7。選取2018 年1 至12 月的真實(shí)值分別與兩個(gè)模型的預(yù)測值進(jìn)行比較，計(jì)算模型預(yù)測值的相對誤差和平均相對誤差。結(jié)果顯示，IMA（1,1）模型的平均相對誤差相對較小，IMA（1，1）的擬合效果更接近于真實(shí)值，與可視化觀察結(jié)果一致?；谏鲜龅姆治隽鞒毯屯茢啵琁MA（1，1）模型的擬合度最優(yōu)。

圖7 ARIMA（1，1，1）和IMA（1，1）模型的擬合曲線

3 討論

近年來，多重耐藥菌導(dǎo)致的感染是造成醫(yī)療保健相關(guān)發(fā)病率、死亡率和醫(yī)療成本支出的主要來源［9-11］。特別是肺炎克雷伯菌作為腸桿科兼性厭氧菌，是醫(yī)院感染的重要病原菌［12］。中國的細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)CHINET 顯示CRKP 檢出率逐年上升［13］。細(xì)菌耐藥問題已經(jīng)被G20 峰會和聯(lián)合國大會正式納入政治議題。2017 年3 月國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)（2017）10號文出臺，進(jìn)一步強(qiáng)化了碳青霉烯類抗菌藥物的管理。因此，制定有效的戰(zhàn)略可以對這類病原菌實(shí)施監(jiān)測和預(yù)測，同時(shí)可以有助于采取有效地干預(yù)措施。本研究數(shù)學(xué)模型的識別方式，將臨床收集到以時(shí)間為序的細(xì)菌耐藥數(shù)據(jù)進(jìn)行未來值探索與預(yù)測，可為我們的公共衛(wèi)生部門提供重要的決策信息。目前，時(shí)間序列模型已廣泛應(yīng)用于患病率的預(yù)測，但基于細(xì)菌耐藥率的預(yù)測研究卻不多。通過本研究可以看到，貴州省人民醫(yī)院CRKP 檢出率近年大幅增高趨勢，預(yù)測提示存在持續(xù)走高的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合衛(wèi)健委發(fā)布的《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用評價(jià)細(xì)則》以及醫(yī)院實(shí)際應(yīng)用情況分析，需要密切關(guān)注以下問題：（1）手衛(wèi)生不到位使耐藥菌株病區(qū)內(nèi)或病區(qū)間傳播，必然導(dǎo)致碳青霉烯類用量增加，出現(xiàn)耐藥菌篩選壓力；（2）部分臨床醫(yī)生對經(jīng)驗(yàn)治療把握不到位，導(dǎo)致療程過長，或者對定植菌未仔細(xì)評估；（3）不少醫(yī)務(wù)人員存在重癥就是耐藥菌感染的錯誤認(rèn)識，以及碳青霉烯類使用頻次不足等問題；（4）高級職稱的臨床醫(yī)生對抗菌藥物培訓(xùn)參與度不夠，持續(xù)學(xué)習(xí)不足，對碳青霉烯類藥物應(yīng)用指征了解不充分；（5）醫(yī)院抗菌藥物TDM 監(jiān)測手段不完善，對感染性疾病的療效評估缺失個(gè)體化評估手段，一定程度上影響了臨床用藥的決策。

表1 備選模型的估計(jì)參數(shù)

表2 2018年1至12月耐藥率觀測值與預(yù)測值的比較

本研究通過原始數(shù)據(jù)的參數(shù)估計(jì)和檢驗(yàn)，獲得了模型IMA（1，1），應(yīng)用該模型預(yù)測的結(jié)果顯示，擬合值的動態(tài)趨勢與真實(shí)值的升降規(guī)律較為相似，提示時(shí)間序列模型可較好的分析和預(yù)測細(xì)菌耐藥率的變化趨勢。不過，該模型雖然具有不受數(shù)據(jù)類型束縛、短期預(yù)測良好的特點(diǎn)，但考慮到細(xì)菌耐藥規(guī)律的復(fù)雜性，模型的長期應(yīng)用需要保證有足夠的數(shù)據(jù)，并及時(shí)補(bǔ)充新的數(shù)據(jù)，同時(shí)對模型類型和參數(shù)不斷完善修正，才可能確保預(yù)測值的精準(zhǔn)度，便于“早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)”，為進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物的管理，有效控制細(xì)菌耐藥作出信息預(yù)警。