徐洲,莊琳,王曉銀,徐嬌,李錢容,陳瑾,桑琰

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)常發(fā)生于妊娠中晚期，以皮膚瘙癢、黃疸為主要癥狀，伴膽汁酸、肝酶等生化異常，具有復(fù)發(fā)性、區(qū)域性及家庭聚集趨向[1-2]。ICP可導(dǎo)致不可預(yù)知的胎死宮內(nèi)、羊水糞染、早產(chǎn)、新生兒呼吸窘迫綜合征等，使圍產(chǎn)兒患病率和死亡率增高[3]。如何避免圍產(chǎn)兒不良結(jié)局，已成為ICP臨床研究的熱點(diǎn)。目前ICP的西醫(yī)藥物治療以熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)為一線用藥[4]、輔以S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿、利福平等聯(lián)合治療[5-6]，可在一定程度上緩解臨床癥狀及母體生化指標(biāo)，但圍產(chǎn)兒結(jié)局的改善尚無循證證據(jù)支持。近年來中藥治療ICP也取得了一定成效，但其確切的有效性也未得到證實(shí)。本研究基于ICP“黃疸濕熱蘊(yùn)結(jié)，邪郁于表”的病機(jī)學(xué)說，擬立“解表散邪，清熱除濕”之法，選用經(jīng)方“茵陳蒿合麻黃連翹赤小豆湯”治療輕度ICP，觀察母兒妊娠結(jié)局，以期尋求更佳的ICP治療手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年6月在成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院門診及住院部就診的輕度ICP患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組及對(duì)照組，每組各40例，研究組中2例患者因中途改變產(chǎn)檢醫(yī)院而退出研究，每例患者均填寫病例報(bào)告表并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 單胎妊娠；② 符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組2015 年“ICP診療指南”診斷標(biāo)準(zhǔn)中的輕癥患者，總膽汁酸(total bile acid，TBA)：10～39 umol/L；③ 中醫(yī)辨證屬濕熱內(nèi)蘊(yùn)型ICP；④ 尚未給予任何藥物治療；⑤ 否認(rèn)高血壓、糖尿病、心臟病等病史，無其他妊娠合并癥。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 多胎；② 引起皮膚瘙癢、黃疸、肝功能異常的其他疾?。虎?精神病患者、智力障礙或語言障礙者。

1.2 研究方法

研究組采用茵陳蒿合麻黃連翹赤小豆湯治療，具體方藥為(免煎)：茵陳30 g、梔子10 g、大黃5 g、麻黃5 g、連翹10 g、赤小豆30 g、白術(shù)10 g、茯苓10 g，每日1付，分2次水沖服；對(duì)照組予UDCA治療，按照 15 mg/(kg·d)的劑量，1日3次口服。7 d為一療程。一療程結(jié)束后觀察兩組皮膚瘙癢程度、TBA、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)等指標(biāo)，研究中定期進(jìn)行安全性指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，如孕婦生命體征、胎兒宮內(nèi)狀態(tài)、藥物不良反應(yīng)等。

每周評(píng)估治療效果，兩組中有效的患者按原方案繼續(xù)治療至分娩，治療無效的患者進(jìn)入干預(yù)無效組，采用其他方案(包括但不限于S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿、低分子肝素等)進(jìn)行治療或根據(jù)病情終止妊娠。最終評(píng)價(jià)3組妊娠結(jié)局(剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血率、羊水糞染率、分娩孕周、新生兒出生后1分鐘Apgar評(píng)分、臍動(dòng)脈血pH值、新生兒體重等)。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)婦產(chǎn)科學(xué)》(2011年版)制定。① 痊愈：TBA及肝功能恢復(fù)正常；② 顯效：TBA水平降低1/2以上，肝功能改善或無改變；③ 有效：TBA水平降低 1/3 以上，肝功能改善或無改變；④ 無效：TBA水平及肝功能無改善或升高。瘙癢程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)采用《婦產(chǎn)科學(xué)》(2008年)制訂的標(biāo)準(zhǔn)：輕度瘙癢，無需搔抓：1分；經(jīng)輕微搔抓后可緩解：2分；持續(xù)搔抓方可緩解：3分；持續(xù)搔抓不可緩解：4分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 研究組與對(duì)照組基本情況比較

研究組與對(duì)照組患者年齡、發(fā)病時(shí)孕周、孕產(chǎn)次等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 研究組與對(duì)照組基本情況

2.2 研究組與對(duì)照組總體療效比較

研究組與對(duì)照組的總體有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.055,P=0.815)，詳見下頁表2。

表2 研究組與對(duì)照組療效比較[例(%)]

2.3 研究組與對(duì)照組中有效者治療前后瘙癢程度比較

研究組和對(duì)照組中有效者瘙癢評(píng)分經(jīng)治療后均下降(P<0.05)，兩組治療前瘙癢評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后研究組瘙癢評(píng)分較對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

表3 研究組與對(duì)照組中有效者治療前后的瘙癢程度比較

2.4 研究組與對(duì)照組中有效者治療前后肝功能比較

兩組治療有效患者的TBA、ALT、AST在治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后上述指標(biāo)均明顯下降(P<0.05)，治療后兩組TBA、ALT、AST比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表4。

2.5 3組母體妊娠結(jié)局比較

研究組、對(duì)照組中治療無效病例共計(jì)11例，進(jìn)入干預(yù)無效組采用其它藥物治療。3組剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，研究組中羊水糞染率明顯低于其它兩組(P<0.05),對(duì)照組與干預(yù)無效組羊水糞染率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見表5。

2.6 3組新生兒結(jié)局比較

3組新生兒出生后1分鐘Apgar評(píng)分、臍動(dòng)脈血pH值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，干預(yù)無效組分娩時(shí)孕周小于其他兩組，相應(yīng)的新生兒體重較其他兩組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而研究組與對(duì)照組在分娩時(shí)孕周與新生兒體重方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表6。

表4 研究組與對(duì)照組中有效者治療前后的肝功能比較

表5 3組的母體妊娠結(jié)局比較[例(%)]

表6 3組新生兒結(jié)局比較

3 討論

3.1 母胎總膽汁酸水平的異常升高可能是導(dǎo)致妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥圍產(chǎn)兒不良妊娠結(jié)局的原因

在正常妊娠時(shí)，母血TBA水平低于胎兒，高濃度的TBA由胎兒體內(nèi)經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)移至母體清除，但在ICP患者中，TBA濃度梯度逆轉(zhuǎn)，母血中TBA濃度異常升高，可通過胎盤在胎兒及羊水中聚積[7]，這對(duì)胎兒造成巨大風(fēng)險(xiǎn)[8]。研究表明胎兒體內(nèi)升高的TBA水平與ICP所致的胎死宮內(nèi)、羊水糞染、新生兒呼吸窘迫綜合征等有關(guān)[3]。目前對(duì)ICP胎兒死亡的病理生理學(xué)知之甚少，其可能與高水平TBA引起的胎兒心律失常[9]或胎盤絨毛膜表面血管痙攣突然發(fā)生相關(guān)[10]。有研究表明母體血清TBA水平≥100 μmol/L時(shí)，胎死宮內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。羊水中TBA濃度上升會(huì)增加羊水糞染的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)TBA進(jìn)入胎肺，或與新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生有關(guān)；而TBA也增加了子宮肌層縮宮素受體的表達(dá)，推測(cè)這是ICP自發(fā)性早產(chǎn)發(fā)生的原因[11]。因此，普遍認(rèn)為降低ICP的TBA水平并維持在一定的低濃度是治療該病的關(guān)鍵。本研究中各組尚無胎死宮內(nèi)的病例發(fā)生，可能跟孕期中的密切監(jiān)護(hù)、積極治療有關(guān)，且本次所收集的病例均為輕度ICP患者。但本研究中各組分娩孕周中位數(shù)為35～37周，自發(fā)性或醫(yī)源性早產(chǎn)病例發(fā)生率高；在干預(yù)無效組中羊水糞染的發(fā)生率高達(dá)54.55%，這些都與ICP所導(dǎo)致的妊娠不良結(jié)局相符。

3.2 中西醫(yī)治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的現(xiàn)狀

大量的臨床試驗(yàn)已證實(shí)UDCA能改善部分ICP患者的臨床癥狀及血清TBA水平，但對(duì)于部分ICP患者，即使UDCA與其他保肝藥物聯(lián)合治療仍效果不佳，提示尚需進(jìn)一步研究以尋求更好的治療藥物。

中醫(yī)學(xué)并未對(duì)ICP進(jìn)行詳細(xì)的記載與表述，根據(jù)ICP瘙癢、黃疸、煩熱等臨床癥狀，中醫(yī)將ICP歸屬為“妊娠黃疸”，“妊娠身癢”，“妊娠心煩”等范疇[13-14]。中醫(yī)認(rèn)為其病機(jī)主要因孕時(shí)機(jī)體陰血下聚養(yǎng)胎，素體本虛則易外感濕熱疫毒；氣血同病，津血同源，血賴氣行，津賴氣布，血虛化氣無力，氣虛則水濕運(yùn)化失常，水濕阻滯于中焦有礙脾胃運(yùn)化更助水濕形成，熏蒸于肝膽致肝失疏泄，膽汁不循常道外溢肌膚。而ICP的中醫(yī)藥治療也有大量報(bào)道，多數(shù)醫(yī)家從清熱利濕退黃為原則出發(fā)，結(jié)合患者的自身特點(diǎn)，提出不同的治則，在退黃止癢方面取得了一定的治療效果[15-16]。本研究根據(jù)妊娠時(shí)期生理特點(diǎn)，將四川盆地獨(dú)特的濕熱型地理特點(diǎn)，且川人嗜食辛辣的生活習(xí)性相結(jié)合，提出該地區(qū)ICP“濕熱壅盛，邪郁于表”的病機(jī)學(xué)說，以“解表散邪清熱，除濕退黃止癢”之法，采用經(jīng)方“茵陳蒿合麻黃連翹赤小豆湯”治療ICP。

茵陳在臨床運(yùn)用中范圍廣、安全性好，2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》中其安全劑量在6～15 g，究其原因，可能為藥典以充分保證用藥安全為原則，嚴(yán)格限制用量范圍，而中藥的療效及安全性不僅受藥物生長(zhǎng)環(huán)境、生長(zhǎng)年限的影響，還與藥物配伍、煎煮方法、劑型等眾多因素息息相關(guān)。鄭玉嬌等[17]分析整理大量古醫(yī)籍及現(xiàn)代醫(yī)家臨床用藥經(jīng)驗(yàn)得出茵陳的常用劑量為6～60 g、最大可用至120 g的結(jié)論。蔡高術(shù)等[18]通過分析歷代茵陳蒿湯用藥劑量的變化，發(fā)現(xiàn)茵陳歷代總平均劑量達(dá)128.93 g。研究中茵陳采用30 g的劑量對(duì)疾病治療則更為有效安全。

本研究結(jié)果表明，研究組與對(duì)照組比較總體有效性無差異，兩組中有效者的瘙癢程度以及肝功能(TBA、ALT、AST)均較治療前明顯改善，提示單用經(jīng)方“茵陳蒿合麻黃連翹赤小豆湯”治療輕度ICP與UDCA一樣是有效的，可改善部分輕度ICP患者的癥狀及生化指標(biāo)，且前者對(duì)瘙癢的改善程度更佳。本研究還發(fā)現(xiàn)3組剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血率、出生后1分鐘Apgar評(píng)分、臍動(dòng)脈血pH值均無顯著性差異，說明無論采用UDCA、茵陳蒿合麻黃連翹赤小豆湯或者其他治療方式，對(duì)于輕度ICP患者的分娩方式、產(chǎn)后出血程度、新生兒產(chǎn)時(shí)的宮內(nèi)狀態(tài)的影響無差別。但干預(yù)無效組分娩孕周較早以及新生兒出生體重較輕，而研究組及對(duì)照組間無顯著性差異，表明在UDCA或茵陳蒿合麻黃連翹赤小豆湯治療無效時(shí)，目前其他的治療方式效果亦不佳，導(dǎo)致終止妊娠的孕周提前，醫(yī)源性早產(chǎn)增加，而3組中新生兒產(chǎn)時(shí)的宮內(nèi)狀態(tài)均無顯著差異，這進(jìn)一步證明尚無藥物能有效改善輕度ICP新生兒結(jié)局。此外，本次研究還發(fā)現(xiàn)研究組中羊水糞染率明顯低于對(duì)照組及干預(yù)無效組，提示茵陳蒿合麻黃連翹赤小豆湯降低羊水中TBA水平的效果更佳，但其具體的作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

綜上所述，ICP是妊娠中晚期的特發(fā)疾病，需在嚴(yán)密的監(jiān)護(hù)下結(jié)合多種藥物進(jìn)行綜合治療、定期評(píng)估母兒狀態(tài)并適時(shí)終止妊娠。但目前最佳治療方案仍在不斷探究之中，理想的藥物不僅應(yīng)改善母體癥狀及實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)，更應(yīng)最大程度改善圍產(chǎn)兒的不良結(jié)局，避免死胎的發(fā)生。目前西藥治療ICP存在一部分難治性病例，本研究已經(jīng)證實(shí)茵陳蒿合麻黃連翹赤小豆湯與UDCA有效性相當(dāng)，或許可以相互治療各自的部分無效病例。因此，可對(duì)該經(jīng)方治療ICP的分子機(jī)制進(jìn)一步探索，以從分子水平尋求其作用的靶點(diǎn)，為ICP的中西醫(yī)結(jié)合治療提供新的思路。