葉菡，梁思龍，黃薏霏

婦科腫瘤目前的臨床治療手段仍以手術(shù)為主，但由于女性生理結(jié)構(gòu)特殊，且在手術(shù)過程中易受陰道、腸道等開放性器官中的病原菌感染，加之腫瘤患者通常接受免疫抑制劑、放化療等各種抗腫瘤治療而導(dǎo)致患者免疫功能進(jìn)一步被破壞，患者術(shù)后腹腔感染的風(fēng)險(xiǎn)較高[1-2]。腹腔感染是婦科腫瘤術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥，可引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，誘發(fā)敗血癥，甚至造成死亡，預(yù)后極差[3]。因此，明確掌握術(shù)后腹腔感染的病原菌分布及其耐藥性情況，對臨床初始選擇藥物進(jìn)行抗感染治療有重要意義，不僅可有效提高抗感染效果，減少患者痛苦，減輕其家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還可避免抗生素的不合理使用[4]。然而婦科腫瘤術(shù)后腹腔感染的病原菌分布情況的相關(guān)研究目前未見涉及，因此本研究旨在探討婦科腫瘤術(shù)后腹腔感染的病原菌分布情況及其耐藥性，以為臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供可靠的指導(dǎo)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月至2019年2月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬南寧市婦幼保健院接受手術(shù)治療的婦科惡性腫瘤患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 術(shù)后病理為惡性腫瘤，或行子宮全切術(shù)以上手術(shù)且手術(shù)順利完成；② 術(shù)后腹腔感染符合我國《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③ 年齡>18歲，臨床資料完整；④ 對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并其他惡性腫瘤；② 血液疾病、自身免疫性疾?。虎?術(shù)前明確存在腹腔組織器官感染；④ 術(shù)后住院時間<72 h。本研究最終納入117例患者，年齡29～74歲，平均(48.20±11.50)歲，其中子宮內(nèi)膜癌55例，宮頸癌33例，卵巢癌29例。

1.2 病原菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)

于腹腔感染確診當(dāng)日應(yīng)用抗菌藥物之前采集患者的腹腔引流液樣本，采樣時避免接觸到切口或引流管末端，采集后立刻密封送至實(shí)驗(yàn)室做病原學(xué)檢查。恒溫(37 ℃)培養(yǎng)2～3 d，采用法國梅里埃VITEK2-COMPACT全自動微生物鑒定系統(tǒng)進(jìn)行菌種鑒定，質(zhì)控菌種：大腸埃希菌(ATCC25922)、鉛黃腸球菌(ATCC700327)、金黃色葡萄球菌(ATCC25923)、銅綠假單胞菌(ATCC27853)、白假絲酵母(ATCC90028)，所有操作流程均按照《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程(第4版)》中的細(xì)菌檢驗(yàn)流程嚴(yán)格執(zhí)行[6]。藥敏試驗(yàn)采用紙片擴(kuò)散法(K-B法)，藥敏紙片為美國BD公司提供，藥敏試驗(yàn)結(jié)果判定依據(jù)美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化組織制訂的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入和分析，定性資料使用率或百分比表示，應(yīng)用WHONET5.6軟件分析藥敏試驗(yàn)結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 婦科腫瘤術(shù)后腹腔感染的病原菌分布情況

117例婦科腫瘤術(shù)后腹腔感染患者共檢測出病原菌188株，病原菌具體分布情況詳見下頁表1。

表1 婦科腫瘤術(shù)后腹腔感染的病原菌分布情況

2.2 主要革蘭氏陰性菌對抗菌藥物的耐藥性

大腸埃希菌對頭孢曲松、頭孢噻肟、復(fù)方新諾明、環(huán)丙沙星的耐藥性較高，對替加環(huán)素、阿卡米星、厄他培南、亞胺培南、哌拉西林/他唑巴坦的耐藥性較低。肺炎克雷伯菌對阿莫西林、頭孢曲松、頭孢噻肟的耐藥性較高，對替加環(huán)素耐藥性較低；銅綠假單胞菌對頭孢曲松、復(fù)方新諾明、阿莫西林的耐藥較高，對阿卡米星的耐藥性低，具體情況見表2。

2.3 主要革蘭氏陽性菌對抗菌藥物的耐藥性

金黃色葡萄球菌對復(fù)方新諾明、青霉素的耐藥性較高，對利奈唑胺耐藥性低；表皮葡萄球菌對四環(huán)素和青霉素的耐藥性較高，對氨芐西林和利奈唑胺的耐藥性低，具體情況見下頁表3。

3 討論

3.1 婦科腫瘤術(shù)后腹腔感染的病原菌分布情況及耐藥性分析

本研究中，117例婦科腫瘤術(shù)后腹腔感染患者共檢測出病原菌188株，革蘭氏陰性菌114株(60.64%)，革蘭氏陽性菌58株(30.85%)，真菌16株(8.51%)，提示婦科腫瘤術(shù)后腹腔感染的病原菌主要為革蘭氏陰性菌，革蘭氏陽性菌及真菌占比較少，引起感染的病原菌主要有：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌。

大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌是主要的腸桿菌科細(xì)菌，藥敏試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌對頭孢菌素類和阿莫西林的耐藥性較高，初始治療可能失??；對阿卡米星、厄他培南、亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替加環(huán)素則可能表現(xiàn)出較高的敏感性，這與章寶云等[8]在對腫瘤患者腹腔感染中的研究結(jié)果一致，故臨床選用碳青霉烯類和替加環(huán)素的治療效果較好。大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細(xì)菌對喹諾酮類的耐藥率超過30.0%，選用此類藥物做婦科腫瘤術(shù)后腹腔感染治療不合理，但可作為聯(lián)合用藥的選擇[9]。在腹腔感染中，非發(fā)酵菌中的銅綠假單胞菌、鮑氏不動桿菌也較為常見。Sibylle等[10]發(fā)現(xiàn)鮑氏不動桿菌全球不同地區(qū)的多重耐藥率均較高，在歐洲和中東地區(qū)超過93.0%，本研究發(fā)現(xiàn)其僅對阿莫西林和替加環(huán)素表現(xiàn)出較低的耐藥性。鮑氏不動桿菌耐藥形勢嚴(yán)峻，可供選擇的抗感染藥物較少，治療難度大。銅綠假單胞菌對多種氨基糖胺類、喹諾酮類、碳青霉烯類耐藥性均<30.0%，這和翟如波等[11]研究相似，故上述抗菌藥物可作為婦科腫瘤術(shù)后抗感染方案的選擇，聯(lián)合用藥抗感染效果更明顯[12]。

表2 主要革蘭陰性菌對抗菌藥物的耐藥性

表3 主要革蘭氏陽性菌對抗菌藥物的耐藥性

金黃色葡萄球和表皮葡萄球菌屬整體對萬古霉素、利奈唑胺耐藥性較低，對青霉素類耐藥率高。李德保等[13]曾對腹腔感染病原菌進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌對萬古霉素和利奈唑胺均具有100.0%敏感性，而對青霉素的耐藥性分別為95.70%和100.0%。周麗萍等[14]發(fā)現(xiàn)，來自不同感染部位的表皮葡萄球菌的耐藥性均普遍較高，尤其對青霉素的耐藥性超過75%，對萬古霉素未發(fā)現(xiàn)耐藥，對利奈唑胺的耐藥率<10%。本研究真菌檢出率為8.51% ，包括白假絲酵母菌和近平滑假絲酵母菌，由于真菌樣本量少，耐藥率統(tǒng)計(jì)不具臨床意義，但既往文獻(xiàn)表示，假絲酵母菌對5-氟胞嘧啶、兩性霉素B的敏感率高，對氟康唑、伊曲康唑及伏立康唑的耐藥性高[15]。

3.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)及抗感染治療建議

術(shù)后腹腔感染的病原菌復(fù)雜且耐藥，主要可能為腸道桿菌(大腸埃希菌和克雷伯菌屬) 、厭氧菌(擬桿菌) 及革蘭陽性菌(金黃色葡萄球菌)。抗菌原則應(yīng)為“一步到位，重拳出擊”，迅速控制感染。因此盡量選擇廣譜、強(qiáng)效的抗菌藥物進(jìn)行單藥經(jīng)驗(yàn)性治療，可選亞胺培南/西司他丁、美羅培南或哌拉西林/他唑巴坦。亞胺培南/西司他丁屬于新型β-內(nèi)酰胺類抗生素，具有極強(qiáng)的廣譜抗菌活性，能夠覆蓋包括擬桿菌屬、放線菌屬、梭狀芽胞桿菌屬、梭形桿菌屬、消化球菌屬等大部分厭氧菌，而腹腔感染的厭氧菌多為擬桿菌屬、梭菌、厭氧球菌。近年來，厭氧菌對含β內(nèi)酰胺酶抑制劑類、替硝唑、甲硝唑等的耐藥性顯著增加，但是對碳青霉烯類仍具有較高的敏感性，故此時不建議再選用硝基咪唑類，盲目聯(lián)合用藥不但不會提高療效，而且可能會增加肝腎負(fù)擔(dān)及不良反應(yīng)等。亞胺培南/西司他丁在最初1 h內(nèi)殺菌能力比美羅培南強(qiáng)，但其可誘發(fā)伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的癲癇發(fā)作，因此需明確患者是否伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，同時根據(jù)患者腎損害程度及體質(zhì)量予以合理劑量。

亞胺培南治療2～4 d后，若感染持續(xù)加重，可結(jié)合細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，加用萬古霉素。此時不建議選擇利奈唑胺，因?yàn)榭赡軙驗(yàn)楣撬枰种圃斐裳“鍦p少，且利奈唑胺在肺部及臟器組織中血藥濃度高、療效好，但在血液中濃度低，對血流感染療效較差。根據(jù)《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識(2011年版)》，腎功能正常者的給藥量為1 g q12h[16]。萬古霉素治療2～3 d后，若感染癥狀減輕卻未完全控制，需考慮患者腎功能出現(xiàn)損傷，建議根據(jù)患者血藥濃度進(jìn)行劑量調(diào)整。根據(jù)美國感染病學(xué)會發(fā)表的《治療成人及兒童甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染臨床實(shí)踐指南》，對于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌嚴(yán)重感染，為保證萬古霉素的治療有效性，推薦血藥谷濃度維持在15～20 μg/mL，而維持在10～20 μg/mL可預(yù)防其腎毒性[17]。所以，萬古霉素血藥谷濃度是指導(dǎo)劑量調(diào)整最為精確、最為實(shí)用的方法。治療期間隨時關(guān)注患者生命體征和病情變化，監(jiān)測血常規(guī)、凝血功能、PCT、肝腎功能、心功能、電解質(zhì)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。密切監(jiān)測血小板，預(yù)防自發(fā)性出血。持續(xù)心電監(jiān)護(hù)、給氧，并及時送檢標(biāo)本培養(yǎng)。持續(xù)治療2 d后，發(fā)現(xiàn)患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等指標(biāo)下降，提示該方案起效。繼續(xù)治療3～4 d后，如患者體溫及各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常，表示聯(lián)合用藥方案可有效治療術(shù)后腹腔感染。

在婦科腫瘤術(shù)后腹腔感染的病原菌培養(yǎng)結(jié)果中，銅綠假單胞菌和鮑氏不動桿菌的檢出率不低，但兩者廣泛定植，故作為術(shù)后腹腔感染致病菌的可能性較低。建議在臨床中先評估兩者作為致病菌的可能性，再決定是否用藥治療。對于泛耐藥鮑氏不動桿菌，可選替加環(huán)素或多粘菌素，而泛耐藥銅綠假單胞菌選多粘菌素。需要注意的是，現(xiàn)階段仍無高質(zhì)量的臨床研究明確多粘菌素對銅綠假單胞菌或鮑氏不動桿菌引起的腹腔感染的臨床療效及安全性，因此應(yīng)謹(jǐn)慎使用。臨床藥師建議，在術(shù)后腹腔感染治療過程中，應(yīng)在每次更換用藥方案3～4d后評估抗感染效果，并及時調(diào)整用藥方案。

綜上所述，婦科腫瘤術(shù)后腹腔感染病原菌種類多，以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等革蘭氏陰性菌為主，少數(shù)金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等革蘭氏陽性菌，總體病原菌耐藥形勢不容樂觀。婦科腫瘤術(shù)后腹腔感染的治療方案需建立在對感染情況進(jìn)行全面評估的基礎(chǔ)上，臨床藥師協(xié)助醫(yī)師做好病情評估，為患者選擇科學(xué)合理的用藥方案，并監(jiān)測不良反應(yīng)，在治療過程中根據(jù)病原學(xué)證據(jù)及不良反應(yīng)隨時調(diào)整治療方案。