李 沛 孫萌萌 張紅菊 付 暢 張偉峰 李會(huì)強(qiáng) 徐俊玲

河南省人民醫(yī)院 鄭州大學(xué)人民醫(yī)院，河南 鄭州450003

抑郁癥與惡性腫瘤相互影響、關(guān)系密切［1-3］，臨床常有部分惡性腫瘤患者以焦慮或抑郁等情緒障礙為首發(fā)癥狀就診，也常因此被誤認(rèn)為原發(fā)性抑郁。以往已有學(xué)者采用18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）正電子發(fā)射斷層顯像/計(jì)算機(jī)體層攝影（positron emission tomography computed tomography，PET/CT）在多種體部惡性腫瘤患者中發(fā)現(xiàn)大腦葡萄糖代謝異常［4-6］。肺癌是臨床最常見(jiàn)的惡性腫瘤，對(duì)其腦功能研究也相對(duì)較多。以往有學(xué)者采用18F-FDG PET/CT分別對(duì)不同組織學(xué)類(lèi)型及不同分期肺癌患者的腦葡萄糖代謝改變進(jìn)行分析，且得到非常有意義的結(jié)果，為理解肺癌患者精神情感障礙產(chǎn)生的病理基礎(chǔ)提供了一定幫助。但以往報(bào)道多為回顧性分析，均缺乏與患者情緒障礙指標(biāo)的相關(guān)性研究評(píng)價(jià)腦代謝改變的意義。

本研究對(duì)臨床擬診肺癌且擬行全身（腦+軀干）18F-FDG PET/CT檢查的患者進(jìn)行哈密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）及 焦 慮 量 表（manifest anxiety scale，MAS）評(píng)定，以對(duì)情緒障礙指標(biāo)及腦葡萄糖代謝指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析。

1 資料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)組 2017-02 以來(lái)在河南省人民醫(yī)院臨床擬診肺癌并擬行全身18F-FDG PET/CT檢查幫助定性或（和）分期患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者不知曉病情，年齡18～70歲，性別不限；（2）臨床擬診肺癌但未經(jīng)任何抗腫瘤治療；（3）既往無(wú)心、肺、肝、胰、腎等器質(zhì)性病變或無(wú)甲亢、糖尿病等代謝性疾病，無(wú)神經(jīng)精神疾病史；（4）1 a 內(nèi)無(wú)重度感染或手術(shù)史；（5）最終納入研究者須經(jīng)支氣管鏡、穿刺活檢或手術(shù)病理證實(shí)為原發(fā)性肺癌。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未成功完成PET/CT 檢查或情緒量表評(píng)定；（2）后期發(fā)現(xiàn)腦PET圖像不能滿(mǎn)足研究需要；（3）確定或可疑腦膜、腦轉(zhuǎn)移者；（4）發(fā)現(xiàn)有原發(fā)腦腫瘤、腦血管病或其他腦部器質(zhì)性病變者；（5）未獲得肺癌病理學(xué)依據(jù)者。

1.2 對(duì)照組 在河南省人民醫(yī)院健康體檢、因各種原因有腫瘤篩查需求擬行全身18F-PET/CT 檢查者。入組標(biāo)準(zhǔn)：同研究組（1）～（4）。排除標(biāo)準(zhǔn)：同研究組（1）～（4），發(fā)現(xiàn)或可疑軀干、臟器有惡性腫瘤病變者。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)審查。

1.3 情緒量表評(píng)定 所有被試者在PET/CT 檢查前2 d內(nèi)進(jìn)行病史詢(xún)問(wèn)、體格檢查及HAMD、MAS評(píng)定，HAMD采用24項(xiàng)版本評(píng)分，MAS采用14項(xiàng)版本評(píng)分。評(píng)定者均受過(guò)抑郁量表及焦慮量表測(cè)評(píng)專(zhuān)門(mén)訓(xùn)練。

1.418F-FDG PET/CT檢查

1.4.1 檢查前準(zhǔn)備：接診時(shí)護(hù)士向患者講解PET/CT的檢查原理及過(guò)程，消除其恐懼心理，緩解緊張情緒；確認(rèn)患者已禁食6 h以上，測(cè)指尖血糖，要求血糖＜11.1 mmol/L。血糖過(guò)高時(shí)根據(jù)情況調(diào)整后再行檢查。患者在準(zhǔn)備室先安靜休息20 min，然后至注射室接受顯像劑18F-FDG 的靜脈給藥，注射劑量為5.55 MBq·kg-1。注射后于避光、安靜及溫度適中的候診室閉目休息（可戴眼罩）40～50 min。后按指令排空膀胱并適量飲水，進(jìn)檢查室行PET/CT掃描。掃描完成后安排患者在留觀室休息20 min，多飲水，觀察無(wú)不適后方可離開(kāi)。

1.4.218F-FDG PET/CT 掃描：采用美國(guó)GE DiscoveryTMVCT PET/CT掃描儀，18F-FDG由美國(guó)GE Minitrace Ⅱ醫(yī)用回旋加速器和FDG 自動(dòng)化合成模塊合成，放化純度＞95%。采集程序?yàn)橄韧干洳杉?，后發(fā)射采集，利用CT數(shù)據(jù)對(duì)PET圖像進(jìn)行衰減校正。首先進(jìn)行體部2D 采集，范圍常規(guī)為頭頸部至大腿根，根據(jù)體長(zhǎng)分為6～7 個(gè)床位，每一床位采集時(shí)間2.5 min，必要時(shí)再加掃下肢。頭部PET 采用3D 模式采集，采集時(shí)間10 min。CT掃描參數(shù)：電壓120 kV，電流240 mA，層厚3.75 mm。PET采集計(jì)數(shù)采用迭代法重建，分別得到頭顱3D 圖像及橫斷面、矢狀面和冠狀面三方位斷層圖像。

1.5 數(shù)據(jù)處理 在Matalab 7.2 平臺(tái)上應(yīng)用統(tǒng)計(jì)參數(shù)地圖（statistical parametric mapping，SPM8）先將PET 圖像轉(zhuǎn)換為Analyze7 圖像數(shù)據(jù)格式，對(duì)圖像進(jìn)行位置校正及歸一化處理，使PET 圖像與Talairach腦圖譜的空間坐標(biāo)對(duì)應(yīng)，然后用2 倍高寬即8 mm 進(jìn)行圖像平滑處理，得到體素大小為2 mm×2 mm×2 mm、矩陣為128×128×63 的目標(biāo)圖像，最后進(jìn)行圖像的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。將實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的腦PET 圖像進(jìn)行體素對(duì)體素的兩樣本t 檢驗(yàn)，將P＜0.05 且體素范圍≥10 定義為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，獲得各自腦代謝差異圖。借助SPM8 軟件對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)進(jìn)行立體定位分析，并定量計(jì)算異常腦區(qū)所占體素值，用于評(píng)估研究區(qū)域的大小。異常代謝腦區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（standard uptake value，SUV）采用GE ADW4.5工作站計(jì)算機(jī)專(zhuān)用軟件測(cè)量，在ADW4.5工作站勾畫(huà)感興趣區(qū)（ROI），提取感興趣區(qū)的平均SUV值。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用IBMSPSS 20.0 軟件，正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。對(duì)2 組受試者的性別進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，年齡進(jìn)行兩樣本t檢驗(yàn)；對(duì)2組間HAMD抑郁量表評(píng)分及焦慮量表評(píng)分進(jìn)行兩樣本t檢驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組大腦靜息葡萄糖代謝改變與其情緒障礙的相關(guān)性分析采用SPSS 18.0軟件，分別將異常激活區(qū)的平均SUV和HAMD抑郁量表評(píng)分及焦慮量表評(píng)分進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，以r＞0.5或＜－0.5為有相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 被試者最終入組情況 最初符合實(shí)驗(yàn)組入組標(biāo)準(zhǔn)的肺癌患者210例，后期因各種原因排除55例，最終納入155 例。最初符合對(duì)照組入組標(biāo)準(zhǔn)的健康體格檢查者162例，后期因各種原因排除10例，最終納入152 例。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組入組及排除情況見(jiàn)表1。實(shí)驗(yàn)組155 例中男69 例，女86 例，年齡28～69（54.78±10.12）歲；肺癌組織學(xué)分型：腺癌75 例，鱗癌48 例，小細(xì)胞癌25 例，腺鱗癌5 例，大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌2 例；臨床分期：Ⅰ期69 例，Ⅱ期53 例，Ⅲ期22例，Ⅳ期11例。對(duì)照組152例中男81例，女71例，年齡35～70（56.19±7.90）歲。2 組性別構(gòu)成和年齡分布差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 2 組HAMD 及MAS 評(píng) 分 對(duì) 比 2 組HAMD 總分及MAS 總分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，實(shí)驗(yàn)組均高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 研究組和對(duì)照組入組及排除情況 （n）Table 1 The entry and exclusion of the study group and the control group （n）

表2 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組HAMD總分及MAS總分對(duì)比 （分）Table 2 Statistics and comparison of the total scores of HAMD and MAS in the experimental group and the control group （scores）

2.3 實(shí)驗(yàn)組18F-FDG PET/CT 顯像改變 實(shí)驗(yàn)組患者的大腦靜息葡萄糖代謝存在多發(fā)代謝減低腦區(qū)，異常激活腦區(qū)包括左側(cè)額上中下回、右側(cè)額葉上中下回、右側(cè)顳中上回、左側(cè)顳下回、左側(cè)枕顳外側(cè)回、右側(cè)島回、左側(cè)前扣帶回、左側(cè)角回、右側(cè)頂下小葉、左側(cè)楔前葉（圖1），代謝減低腦區(qū)平均SUV 和代謝其受累面積的體素值以及二者的相關(guān)性分析見(jiàn)表3。

2.4 實(shí)驗(yàn)組代謝減低腦區(qū)SUV 與HAMD 總分及MAS 總分的相關(guān)性 實(shí)驗(yàn)組左側(cè)額葉、右側(cè)額葉及左側(cè)顳葉SUV 分別與HAMD 總分及MAS 總分呈負(fù)相關(guān)，左側(cè)額葉與左側(cè)顳葉SUV 分別與MAS 總分呈負(fù)相關(guān)，其余腦區(qū)均未顯示出二者的相關(guān)性。見(jiàn)表4。

圖1 實(shí)驗(yàn)組大腦靜息葡萄糖代謝減低腦區(qū)（藍(lán)色區(qū)域）Figure 1 The brain area （blue area） of the experimental group with decreased glucose metabolism at rest in the brain

表3 實(shí)驗(yàn)組代謝減低腦區(qū)平均SUV及體素值分析Table 3 Analysis of the average SUV and voxel value in the brain area of the experimental group with reduced metabolism

表4 實(shí)驗(yàn)組代謝減低腦區(qū)SUV與HAMD總分及MAS總分的相關(guān)性分析 （r值）Table 4 Correlation analysis（r value）between SUV and HAMD total score and MAS total score in the experimental group with reduced metabolism

3 討論

體部臟器惡性腫瘤患者可致繼發(fā)抑郁或致原有抑郁癥狀加重。抑郁的持續(xù)存在嚴(yán)重影響腫瘤治療效果，而及時(shí)控制抑郁癥狀則有助于改善腫瘤治療效果，故對(duì)腫瘤患者情緒障礙的及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療已成為抗腫瘤治療的重要組成部分［7-9］。惡性腫瘤導(dǎo)致患者情緒障礙的機(jī)制極其復(fù)雜［10-13］，在以往的腦18F-FDG PET 顯像均已觀察到體部臟器惡性腫瘤患者腦內(nèi)存在多發(fā)腦區(qū)葡萄糖代謝異常［14-16］，從一個(gè)方面揭示了腫瘤患者腦內(nèi)可能存在的神經(jīng)病理改變，為理解腫瘤患者情緒障礙發(fā)生機(jī)制奠定了一定基礎(chǔ)。肺癌是臨床最常見(jiàn)嚴(yán)重影響人類(lèi)健康的惡性腫瘤，對(duì)其研究也具有更重要的臨床意義，但以往研究均因缺乏與患者情緒障礙的相關(guān)性分析，難以進(jìn)一步驗(yàn)證腦代謝改變的臨床意義。本研究采用前瞻性設(shè)計(jì)，對(duì)初診肺癌患者進(jìn)行情緒障礙評(píng)定及PET/CT腦葡萄糖代謝顯像，分析其腦代謝改變與情緒障礙的相關(guān)性在肺癌患者情緒障礙發(fā)病中的意義，可為臨床評(píng)估和治療肺癌患者的情緒障礙提供更可靠依據(jù)。

本研究中實(shí)驗(yàn)組HAMD總分及MAS總分均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），證實(shí)初診肺癌患者存在明確的情緒障礙癥狀；18F-FDG PET/CT腦顯像對(duì)比顯示，實(shí)驗(yàn)組存在多個(gè)腦區(qū)的葡萄糖代謝減低，異常激活腦區(qū)主要位于雙側(cè)額葉及顳葉，且這些腦區(qū)代謝減低程度與其累及范圍（體素值）呈正相關(guān)；額顳葉以外異常尚見(jiàn)于左側(cè)枕顳外側(cè)回、左側(cè)前扣帶回、右側(cè)海馬、左側(cè)角回等，說(shuō)明初診肺癌患者存在明確的腦葡萄糖代謝損傷，且代謝損傷程度越重其受累范圍越大。對(duì)實(shí)驗(yàn)組異常代謝腦區(qū)平均SUV 與HAMD、MAS 評(píng)分的相關(guān)性分析顯示，雙側(cè)額葉及左側(cè)顳葉的平均SUV 均分別與抑郁量表總分密切相關(guān)，左側(cè)額葉及左側(cè)顳葉平均SUV 與焦慮量表總分密切相關(guān)，驗(yàn)證了肺癌患者情緒障礙的發(fā)生與額顳葉代謝功能損傷相互關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步揭示了肺癌患者腦代謝異常的病理意義，即以額顳葉為主的腦代謝損傷可能是肺癌患者情緒障礙發(fā)病的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)。體部惡性腫瘤導(dǎo)致腦代謝損傷的機(jī)制可能與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子、機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答、腫瘤神經(jīng)內(nèi)分泌功能、患者對(duì)發(fā)病的心理應(yīng)激、抗腫瘤治療損傷、長(zhǎng)期的痛苦病程等諸多因素相關(guān)［17-19］。本研究篩選的實(shí)驗(yàn)組均不知曉病情且未經(jīng)任何治療，可排除心理應(yīng)激、病程、治療等外在影響因素，說(shuō)明這種腦代謝損傷可能更多源于腫瘤本身產(chǎn)生的各種內(nèi)在神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。

本研究觀察到的異常代謝腦區(qū)與以往對(duì)肺癌患者的回顧性研究結(jié)果基本相似［20-21］，均以額葉及顳葉損傷為主，稍有不同的是本組發(fā)現(xiàn)了更多額顳葉以外的異常腦區(qū)，可能與本研究樣本量較大且控制因素與以往研究不同有關(guān)。腦代謝異常程度與抑郁及焦慮量表的相關(guān)性分析也均顯示額葉、顳葉是最重要相關(guān)腦區(qū)，尤以額葉更重，這與以往有關(guān)抑郁癥的研究報(bào)道也有相似之處［22-23］，即原發(fā)抑郁癥患者前額葉代謝減低與其局部腦血流灌注及抑郁癥狀均顯著相關(guān)。有關(guān)抑郁癥的磁共振功能成像研究［24-25］也顯示，前額葉的功能異常直接影響患者默認(rèn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能連接，因而認(rèn)為前額葉功能降低可能是抑郁癥發(fā)病的重要神經(jīng)病理基礎(chǔ)及狀態(tài)標(biāo)志。本組得到的相似結(jié)果或可同樣提示額葉功能降低也可能是肺癌患者情緒障礙發(fā)病的重要病理基礎(chǔ)。此外，本組患者發(fā)現(xiàn)的額顳葉以外的異常腦區(qū)多涉及與精神、情感、認(rèn)知、記憶等功能密切相關(guān)的邊緣系統(tǒng)，但尚未顯示出與情緒量表評(píng)分的顯著相關(guān)性，提示這些腦區(qū)可能為非核心損傷區(qū)，但可能通過(guò)與額顳葉的廣泛功能連接發(fā)揮致病作用，相關(guān)研究更需進(jìn)一步開(kāi)展。

本研究通過(guò)對(duì)初診肺癌患者腦葡萄糖代謝改變特點(diǎn)及其與情緒障礙指標(biāo)的相關(guān)性分析，得到非常有意義結(jié)果，但研究也存在一定的局限性：（1）患者年齡跨度較大，腦功能改變與年齡密切相關(guān)，年齡跨度大可能會(huì)影響結(jié)果的精確性，但對(duì)照組的年齡匹配可在一定程度上予以矯正；（2）由于篩選條件嚴(yán)格，目前的樣本量還不足以開(kāi)展對(duì)腫瘤分期、分類(lèi)以及情緒障礙分層研究。以后將擴(kuò)大樣本量繼續(xù)開(kāi)展相關(guān)研究。

本研究揭示了初診肺癌患者腦葡萄糖代謝改變特點(diǎn)及其與情緒障礙癥狀的相關(guān)性，提示以額葉為主的雙側(cè)額顳葉代謝損傷可能是肺癌患者情緒障礙發(fā)生的內(nèi)在病理基礎(chǔ)，腦葡萄糖代謝改變有望作為神經(jīng)生物學(xué)標(biāo)記或客觀指標(biāo)在肺癌患者情緒障礙評(píng)估中發(fā)揮重要作用。