尹倩 歐陽振波 萬子賢 張敏

Lynch 綜合征是一種常染色體顯性遺傳性癌癥綜合征，是由于DNA 錯配修復(fù)（mismatch repair，MMR）相關(guān)基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2的致病性突變所致，包括結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌等［1-2］。對Lynch 綜合征的診斷不僅可以為患者自身的治療、隨訪及監(jiān)測等提供有效的指導(dǎo)，而且可以使其親屬通過遺傳咨詢和基因檢測等實(shí)現(xiàn)對癌癥的預(yù)防及早診早治［3-4］。目前已有很多指南對Lynch綜合征相關(guān)結(jié)直腸癌的篩查、監(jiān)測及防治等給予推薦［5］。盡管婦科癌癥通常是女性Lynch 綜合征的先發(fā)癌癥，但是至今仍缺乏全面的指南，導(dǎo)致全球范圍內(nèi)對Lynch 綜合征的管理比較混亂［6-8］。為規(guī)范Lynch 綜合征相關(guān)婦科癌癥的診斷、監(jiān)測和預(yù)防，曼切斯特國際共識小組通過對相關(guān)文獻(xiàn)的系統(tǒng)回顧制定了《Lynch 綜合征相關(guān)婦科癌癥管理指南》［2］。該指南是全球第一個專門針對Lynch 綜合征相關(guān)婦科癌癥的指南，為促進(jìn)和規(guī)范Lynch 綜合征相關(guān)婦科癌癥的管理，現(xiàn)就該指南進(jìn)行解讀。

該指南主要就與臨床密切相關(guān)的四個關(guān)鍵問題進(jìn)行了推薦：（1） 婦科癌癥患者是否應(yīng)該進(jìn)行Lynch 綜合征篩查？（2）婦科癌癥患者如何進(jìn)行Lynch綜合征篩查？（3）婦科監(jiān)測在具有Lynch綜合征風(fēng)險(xiǎn)的女性中有何作用？（4）具有Lynch 綜合征風(fēng)險(xiǎn)的女性應(yīng)采取哪些預(yù)防措施以降低婦科癌癥的風(fēng)險(xiǎn)？需要注意的是，指南中Lynch 綜合征女性是指具有MMR 相關(guān)基因致病突變的癌癥患者；而具有Lynch 綜合征風(fēng)險(xiǎn)的女性是指已經(jīng)證實(shí)存在MMR相關(guān)基因致病突變但還未發(fā)生癌癥者。指南中的第一點(diǎn)和第二點(diǎn)就是針對Lynch 綜合征女性的管理，第三點(diǎn)和第四點(diǎn)針對的則是具有Lynch 綜合征風(fēng)險(xiǎn)女性的管理［2］。

指南根據(jù)文獻(xiàn)類型對證據(jù)進(jìn)行了分級，其中A級是指基于隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）或基于RCT 的Meta 分析；B 級是指基于非隨機(jī)的對照試驗(yàn)及描述性試驗(yàn)；C 級是指基于專家組意見。指南根據(jù)證據(jù)等級及專家委員會意見進(jìn)一步對推薦水平進(jìn)行了分層。其中強(qiáng)烈推薦是指共識組成員一致同意，證據(jù)水平也足以提出該建議；推薦是指共識組成員一致同意，證據(jù)水平支持該建議，但仍不是結(jié)論性的；中立是指沒有一致的協(xié)議和結(jié)論性的證據(jù)［2］。

一、婦科癌癥患者是否需要進(jìn)行Lynch 綜合征篩查

大約每279 個普通人中就有1 人存在一種MMR相關(guān)基因的致病突變。大約每30個結(jié)直腸癌患者中就有1 人與Lynch 綜合征相關(guān)。一些小樣本的研究也表明每30 個子宮內(nèi)膜癌患者中就有1 個與Lynch綜合征相關(guān)。已有不少證據(jù)和指南建議對所有結(jié)直腸癌患者都進(jìn)行Lynch 綜合征的普查［5，9］。鑒于子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌具有相似的Lynch 綜合征發(fā)病率，并且有可能通過結(jié)直腸的監(jiān)測和級聯(lián)檢測以降低其親屬的死亡率，因此共識小組強(qiáng)烈建議應(yīng)對所有子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行Lynch 綜合征普查。盡管有研究考慮用年齡、腫瘤病理類型及基于家族史的預(yù)測工具（如Amsterdam-Ⅱ和Bethesda 標(biāo)準(zhǔn)）等作為子宮內(nèi)膜癌患者是否進(jìn)行Lynch 綜合征篩查的初篩方法，但均因存在靈敏性和特異性低等問題，目前尚不足以推薦使用。考慮到醫(yī)療條件和經(jīng)濟(jì)水平等的差異，指南對于子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行Lynch 綜合征篩查的具體建議為：（1）如果條件允許，強(qiáng)烈建議對所有子宮內(nèi)膜癌患者都進(jìn)行Lynch 綜合征普查（B 級）。（2）如果條件有限，強(qiáng)烈建議對以下子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行Lynch 綜合征篩查：①≤60 歲（B 級）；②具有以下一個或多個危險(xiǎn)因素的任何年齡患者：異時(shí)或同時(shí)出現(xiàn)的Lynch 綜合征相關(guān)癌癥個人史；一級親屬在≤60歲時(shí)被診斷為Lynch 綜合征相關(guān)癌癥；病理特征強(qiáng)烈提示為與Lynch 綜合征相關(guān)的癌癥（B級）。

與Lynch 綜合征相關(guān)的卵巢癌，目前可獲得的證據(jù)很少。與Lynch 綜合征相關(guān)的卵巢癌主要是子宮內(nèi)膜樣癌，其發(fā)病年齡和分期均較散發(fā)性卵巢癌更早，子宮內(nèi)膜癌合并卵巢癌的女性中有7%為Lynch 綜合征。許多專業(yè)組織建議對所有上皮性卵巢癌患者都進(jìn)行BRCA1/2致病突變檢測［10］。鑒于Lynch 綜合征中也有類似的卵巢癌累積風(fēng)險(xiǎn)，因此對絕經(jīng)前上皮性卵巢癌患者進(jìn)行BRAC1/2致病突變和Lynch 綜合征的檢測都是合適的，尤其目前基因包檢測技術(shù)的廣泛使用，使得一次添加更多的檢測基因并不會增加額外的成本。因此指南建議在以下卵巢癌患者中進(jìn)行Lynch 綜合征篩查：（1） ≤50歲（C 級）；（2）在任何年齡被診斷的非漿液性和非黏液性癌（C 級）。

沒有證據(jù)支持Lynch 綜合征與其他婦科癌癥之間存在關(guān)聯(lián)，因此不建議對患有下生殖道癌癥的女性進(jìn)行Lynch 綜合篩查，除非HPV 陰性的宮頸管內(nèi)膜腺癌，因?yàn)橛袝r(shí)難以將其與子宮下段的子宮內(nèi)膜癌相鑒別。

二、婦科癌癥患者如何進(jìn)行Lynch綜合征篩查

對婦科癌癥患者進(jìn)行Lynch 綜合征篩查需要多學(xué)科的協(xié)作。首先，要有完整的流程，便于患者的檢測及轉(zhuǎn)診分流。其次，病理及基因檢測需要嚴(yán)格遵循相關(guān)協(xié)議的要求，并進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制。再次，用于Lynch 綜合征篩查的病理檢查無需征得患者同意，但在進(jìn)行進(jìn)一步的胚系基因檢測前患者應(yīng)充分知情同意。指南的具體建議為：（1）強(qiáng)烈建議在開展檢測之前，應(yīng)對Lynch 綜合征的鑒定、篩查和報(bào)告結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量控制審查（B級）。（2）強(qiáng)烈建議對免疫組化（immunohistochemistry，IHC）檢測進(jìn)行嚴(yán)格的監(jiān)管，并嚴(yán)格按照協(xié)議進(jìn)行操作，以確保結(jié)果的可靠性和可讀性，從而方便非專業(yè)的臨床醫(yī)生理解（C級）。（3）強(qiáng)烈建議在進(jìn)行胚系基因檢測之前應(yīng)征得患者的知情同意（C級）。（4）強(qiáng)烈建議在開始篩查之前，應(yīng)建立適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)診途徑。這包括那些分類檢測為陽性，但胚系Lynch 綜合征致病突變檢測為陰性者（B/C 級）。（5）所有建議均基于現(xiàn)有的技術(shù)，隨著技術(shù)的發(fā)展，臨床實(shí)踐也應(yīng)隨之改變。

有四種方法可利用腫瘤組織對Lynch 綜合征進(jìn)行初篩：微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測（microsatellite instability，MSI）、進(jìn)行甲基化檢測的IHC、伴/不伴甲基化檢測的IHC 聯(lián)合MSI 及基于下一代測序（nextgeneration sequencing，NGS）的胚系檢測［2，9］。NGS是鑒定體細(xì)胞中MMR 相關(guān)基因致病突變的金標(biāo)準(zhǔn)，但是其無法識別由于甲基化而導(dǎo)致的MLH1沉默，且價(jià)格昂貴。MSI 和IHC 具有很好的一致性，IHC 的靈敏性和特異性分別為86%～100%和48%～67%。MSI 的敏感性和特異性分別為77%～100%和38%～81%?；贗HC 分析的優(yōu)勢在于可鑒定已丟失的特異性蛋白，從而提示潛在的突變基因。MLH1 蛋白缺失者可進(jìn)行甲基化分析，從而避免MLH1體系缺失的女性進(jìn)行不必要的NGS。使用IHC 和MLH1甲基化的檢測策略可能比使用MSI 的策略和不使用MLH1甲基化的策略更具有成本效益。因?yàn)槠洳粌H可以更好地進(jìn)行分流，而且IHC 結(jié)果也有利于對NGS 結(jié)果進(jìn)行解釋。圖1 為指南推薦的子宮內(nèi)膜癌患者行Lynch綜合征篩查的診斷方案。

圖1 子宮內(nèi)膜癌患者行Lynch綜合征篩查的診斷方案

指南對于婦科癌癥患者進(jìn)行Lynch 綜合征篩查的方法建議為：（1）強(qiáng)烈建議使用腫瘤MMR或MSI狀態(tài)來識別需要進(jìn)行胚系MMR 檢測的女性。沒有證據(jù)表明MSI 優(yōu)于MMR 免疫組化，反之亦然（B級）。（2）在進(jìn)行MMR 免疫組化時(shí)，建議使用福爾馬林固定石蠟包埋的活檢/切除腫瘤標(biāo)本對所有四種MMR 蛋白都進(jìn)行檢測（B 級）。（3）如果鑒定出MLH1 蛋白缺失或初篩顯示MSI-H，建議使用啟動子甲基化特異性PCR 來鑒定MLH1沉默的可能，從而進(jìn)一步篩選出需要NGS 的病例。需要注意的是，此類情況中的一小部分是由于MLH1的體系甲基化或致病突變（B 級）。BRAF 免疫組化或測序不能用作婦科癌癥中體細(xì)胞MLH1高甲基化的代表（B級）。（4）對于卵巢癌，強(qiáng)烈建議在非黏液浸潤性上皮腫瘤的福爾馬林固定石蠟包埋的或新鮮冷凍的腫瘤組織上進(jìn)行體細(xì)胞NGS，其中應(yīng)包括BRCA1/2和Lynch 綜合征基因（B/C 級）。（5）如果腫瘤檢測提示Lynch 綜合征，但胚系NGS 上沒有與Lynch 綜合征相關(guān)的致病突變，建議臨床醫(yī)生尋找是否存在其他體系或胚系致病突變，如雙等位基因MuTYH、POLE和/或雙體系MMR相關(guān)基因致病突變，這些可能具有預(yù)后意義（B級）。

三、婦科監(jiān)測在具有Lynch 綜合征風(fēng)險(xiǎn)的女性中有何作用

許多有MMR 相關(guān)基因致病突變的女性會選擇接受婦科監(jiān)測，以替代或推遲降低風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)。監(jiān)測的目的是檢測出癌前病變或早期癌癥，其最終目的是降低Lynch 綜合征相關(guān)婦科癌癥的發(fā)病率和死亡率。與Lynch 綜合征相關(guān)的婦科監(jiān)測數(shù)據(jù)通常質(zhì)量較低，以單中心及回顧性研究為主。婦科監(jiān)測在早期發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌中的價(jià)值還存在爭議［6，11］。盡管超聲、內(nèi)膜活檢及宮腔鏡可以檢測出子宮內(nèi)膜癌及癌前病變，但是沒有證據(jù)表明其可以改善Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的分期及預(yù)后。實(shí)際上，在監(jiān)測期間確診的子宮內(nèi)膜癌患者很多本身都具有一定的癥狀。為了能夠獲得定期檢查，共識小組中的患者代表大力倡導(dǎo)婦科監(jiān)測。對于卵巢癌，目前尚無足夠的證據(jù)表明監(jiān)測有益。在普通人群中，通過超聲及CA125 等篩查的大型隨機(jī)對照試驗(yàn)迄今也仍未能證明篩查對卵巢癌死亡率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的益處。但是，CA125 和超聲篩查確實(shí)可以改變高風(fēng)險(xiǎn)BRCA1/2致病突變攜帶者的卵巢癌分期，但其對死亡率的獲益尚不明確。關(guān)于具有Lynch 綜合征風(fēng)險(xiǎn)女性進(jìn)行卵巢癌篩查的數(shù)據(jù)十分有限。

基于以上證據(jù)，指南對具有Lynch 綜合征風(fēng)險(xiǎn)的女性進(jìn)行婦科監(jiān)測的建議為：（1）強(qiáng)烈建議所有女性都應(yīng)根據(jù)其家族史來解釋MMR 相關(guān)基因致病突變導(dǎo)致其發(fā)生婦科癌癥的確切風(fēng)險(xiǎn)，特別是子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌（C 級）。（2）建議具有Lynch 綜合征風(fēng)險(xiǎn)的女性從25歲開始每年接受一次復(fù)查，并由合適的臨床醫(yī)生與其討論子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的警示癥狀（包括異常出血、體重減輕、腹脹、大便習(xí)慣改變、復(fù)發(fā)性泌尿癥狀和腹痛），以及避孕和生育的要求。如果有特殊需要，應(yīng)將其轉(zhuǎn)診至婦科（C 級）。（3）不建議在MMR 相關(guān)基因致病突變攜帶者中進(jìn)行侵入性婦科監(jiān)測（C級），因?yàn)闆]有足夠的證據(jù)表明與基于癥狀的檢查相比，其可以改善預(yù)后。強(qiáng)烈建議相關(guān)機(jī)構(gòu)將此領(lǐng)域的進(jìn)一步研究作為優(yōu)先資助的對象。此外，在已經(jīng)存在高質(zhì)量子宮內(nèi)膜癌監(jiān)測計(jì)劃的地方，應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的癌癥預(yù)后收集。（4）強(qiáng)烈建議女性按照當(dāng)?shù)貙m頸篩查計(jì)劃參加常規(guī)宮頸篩查（A級）。

四、具有Lynch 綜合征風(fēng)險(xiǎn)的女性應(yīng)采取哪些預(yù)防措施以降低患婦科癌癥的風(fēng)險(xiǎn)

降低風(fēng)險(xiǎn)的全子宮加雙側(cè)附件切除術(shù)可以預(yù)防具有Lynch 綜合征風(fēng)險(xiǎn)女性的婦科癌癥。然而，手術(shù)也存在一定的風(fēng)險(xiǎn)及后遺癥，因此術(shù)前應(yīng)充分知情告知［3，6］。條件允許時(shí)應(yīng)首選腹腔鏡下手術(shù)。絕經(jīng)前女性術(shù)后將直接進(jìn)入絕經(jīng)狀態(tài)，因此會出現(xiàn)血管舒縮癥狀、性功能降低及骨質(zhì)疏松等一系列相關(guān)癥狀及風(fēng)險(xiǎn)。強(qiáng)烈建議術(shù)后使用單純的雌激素替代治療至少至自然絕經(jīng)年齡。指南建議：（1）強(qiáng)烈建議進(jìn)行高質(zhì)量的術(shù)前多學(xué)科咨詢，并應(yīng)以書面的形式告知患者降低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和益處（C 級）。（2）強(qiáng)烈建議為降低風(fēng)險(xiǎn)性子宮和卵巢切除術(shù)后女性提供單純的雌激素替代治療（最好采用經(jīng)皮途徑），直到自然的絕經(jīng)年齡或與專家協(xié)商，直到她們希望停止時(shí)（B級）。

高質(zhì)量的前瞻性數(shù)據(jù)概述了與特定致病突變相關(guān)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)及發(fā)生年齡。應(yīng)根據(jù)每個女性的具體風(fēng)險(xiǎn)就其降低風(fēng)險(xiǎn)性手術(shù)方案及最佳時(shí)機(jī)提供個性化的咨詢。存在MSH2、MLH1和MSH6致病突變女性的子宮內(nèi)膜癌終生風(fēng)險(xiǎn)分別為57%、43%和46%；40 歲時(shí)子宮內(nèi)膜癌的累積風(fēng)險(xiǎn)分別為2%、3%和0%。存在MSH2、MLH1和MSH6致病突變女性的卵巢癌終生風(fēng)險(xiǎn)分別為17%、10%和13%；40 歲時(shí)卵巢癌的累積風(fēng)險(xiǎn)分別為4%、3%和4%。因此，MSH6致病突變攜帶者可以考慮在40 歲后進(jìn)行降低風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)，而存在MSH2或MLH1任意一種致病突變的女性，在完成生育要求后則可考慮在35 歲左右進(jìn)行降低風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)［4］。40 歲時(shí)行降低風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)是一種具有成本效益的策略。PMS2致病突變攜帶者發(fā)生婦科癌癥的風(fēng)險(xiǎn)較低。然而，具有PMS2致病突變的女性認(rèn)為她們也應(yīng)該與其他女性一樣進(jìn)行降低風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)。指南建議：（1）強(qiáng)烈建議MLH1、MSH2和MSH6致病突變攜帶者在完成生育要求后，于35 ～40 歲之后行降低風(fēng)險(xiǎn)的全子宮加雙側(cè)附件切除術(shù)（B級）。應(yīng)根據(jù)每個患者的具體風(fēng)險(xiǎn)為其最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)提供個性化建議。尚無充分的證據(jù)強(qiáng)烈推薦為PMS2致病突變攜帶者進(jìn)行降低風(fēng)險(xiǎn)性手術(shù)。（3）建議術(shù)前進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢和盆腔超聲檢查以發(fā)現(xiàn)隱匿性婦科癌癥，尤其對于存在癥狀者（C級）。（4）強(qiáng)烈建議未按時(shí)行結(jié)直腸監(jiān)測的女性在行降低風(fēng)險(xiǎn)性手術(shù)前接受結(jié)腸鏡檢查（B 級）。（5）盡管手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)低的女性也可以選擇在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院手術(shù)，但還是建議應(yīng)在?？剖中g(shù)中心進(jìn)行（C 級）。（6）強(qiáng)烈建議所有病理評估和報(bào)告均應(yīng)在專業(yè)的婦科病理中心進(jìn)行，如果進(jìn)行預(yù)防性子宮切除術(shù)，則應(yīng)對整個子宮內(nèi)膜進(jìn)行取樣（C 級）。（7）建議如果有必要，可同時(shí)進(jìn)行降低風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)直腸和婦科手術(shù)（C級）。（8）建議如果有必要，可同時(shí)進(jìn)行結(jié)直腸癌手術(shù)和降低風(fēng)險(xiǎn)的子宮切除術(shù)（C級）。

關(guān)于生育和生活方式對具有Lynch 綜合征風(fēng)險(xiǎn)的女性婦科癌癥影響的證據(jù)有限。阿司匹林可降低與Lynch 綜合征相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌和其他癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，但是其最佳劑量目前尚不明確。外源性孕激素可能對子宮內(nèi)膜癌具有預(yù)防作用。盡管缺乏有力的證據(jù)，但建議女性應(yīng)保持健康的生活方式，如健康飲食、避免肥胖、定期運(yùn)動、戒煙酒和避免接觸致癌物等。指南建議：（1）如果拒絕或不適合行降低風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)，建議有MMR 相關(guān)基因致病突變的女性應(yīng)與?？漆t(yī)生探討其生育力和避孕需求問題（C 級）。（2）建議具有Lynch 綜合征風(fēng)險(xiǎn)的女性采用復(fù)方口服避孕藥避孕，因?yàn)槠淇梢越档妥訉m內(nèi)膜癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)（B 級）。（3）強(qiáng)烈建議MMR 相關(guān)基因致病突變攜帶者結(jié)合臨床試驗(yàn)（例如CaPP3）或通過與醫(yī)生討論后，口服阿司匹林作為化學(xué)預(yù)防措施以降低其罹患結(jié)直腸癌和其他癌癥的風(fēng)險(xiǎn)（A 級）。（4）建議具有Lynch 綜合征風(fēng)險(xiǎn)的女性保持健康的體重指數(shù)（B級）。（5）建議維持健康的生活方式，如飲食健康、定期運(yùn)動、不抽煙、適度飲酒或根本不飲酒，并避免接觸已知的致癌物質(zhì)（如他莫昔芬）（B級）。

綜上所述，該指南是首個專門針對Lynch 綜合征女性婦科癌癥管理的國際指南?；趯ξ墨I(xiàn)的系統(tǒng)回顧，指南主要給予了以下四個建議：（1）應(yīng)告知所有利益相關(guān)者關(guān)于Lynch 綜合征對婦科癌癥風(fēng)險(xiǎn)的影響；（2）應(yīng)建立子宮內(nèi)膜癌患者Lynch 綜合征篩查系統(tǒng)；（3）應(yīng)在適合的時(shí)候，為具有Lynch綜合征風(fēng)險(xiǎn)的女性進(jìn)行降低風(fēng)險(xiǎn)的子宮加雙側(cè)附件切除術(shù)；（4）需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究以確立婦科癌癥監(jiān)測在Lynch 綜合征中的價(jià)值等。此外，需要強(qiáng)調(diào)的是，僅當(dāng)存在有效管理以使篩查陽性者能夠獲得受益時(shí)，臨床中才建議進(jìn)行Lynch 綜合征篩查。因?yàn)楹Y查的目的不是為了單純的診斷Lynch 綜合征，而是為了更好的預(yù)防和治療Lynch 綜合征相關(guān)癌癥。需要注意的是，現(xiàn)有的建議都是基于現(xiàn)有的技術(shù)和證據(jù)，隨著技術(shù)的發(fā)展和研究的深入，相關(guān)建議也將隨之更新。