王一喆，王凱，李明，曲青山（鄭州人民醫(yī)院器官移植科，河南 鄭州 450100）

IgA 腎病（IgA nephropathy，IgAN）是世界上最常見的原發(fā)性腎小球疾病，也是導(dǎo)致終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）的常見病因。約1/3 IgAN 患者在10 ～ 20 年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎?。?］。腎移植仍然是大多數(shù)終末期IgAN 患者的最佳治療手段,隨著腎移植移植物存活率的提高，腎小球疾病的復(fù)發(fā)成為一個問題［2］。研究表明，相當(dāng)比例的腎移植受者經(jīng)歷反復(fù)的IgAN，是影響移植腎功能的重要因素之一，這可能導(dǎo)致移植腎功能的進(jìn)一步惡化乃至衰竭［3-4］。本研究以原發(fā)病為IgAN 的終末期腎衰竭患者為研究對象,收集其隨訪資料,探討影響移植術(shù)后IgAN 復(fù)發(fā)的危險因素,旨在為防控工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象：選取2008 年1 月— 2019 年12 月在鄭州人民醫(yī)院器官移植中心接受腎移植的149 例原發(fā)病為IgAN 的終末期腎衰竭受者為研究對象。IgAN 的定義如下:活檢標(biāo)本免疫熒光和電鏡顯示系膜增生伴IgA 沉積。入選標(biāo)準(zhǔn)如下：① 活檢證實原發(fā)病為IgAN；② 均接受程序性活檢。其中40 例確診為腎移植后IgAN 復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)性IgAN 的診斷需滿足以下2 個條件：① 移植前經(jīng)腎活檢確診原發(fā)病為IgAN：② 腎移植術(shù)后經(jīng)腎活檢再次確診為移植腎IgAN：③ 移植腎的零點穿刺病理排除供腎IgAN。

1.2 分組與觀察指標(biāo)：根據(jù)腎移植后有無IgAN復(fù)發(fā)，分為IgAN 復(fù)發(fā)組（40 例）和未復(fù)發(fā)組（109 例）。比較兩組性別、年齡、供體類型、透析時間、進(jìn)展至ESDR 時間、移植病史、高血壓以及糖尿病病史、術(shù)后感染病史、免疫抑制方案、人類白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）錯配數(shù)。

1.3 免疫抑制劑方案：腎移植術(shù)后均接受他克莫司/ 環(huán)孢素+ 嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF） + 潑尼松三聯(lián)免疫抑制方案，監(jiān)測他克莫司和環(huán)孢素血藥濃度以調(diào)整免疫抑制劑方案，他克莫司血藥濃度谷值維持在8 ～ 12 ng/ml（ 術(shù) 后3 個 月 內(nèi)）、6 ～ 8 ng /ml （3 ～ 6 個 月）、5 ～ 8 ng/ml（6 個 月 后）；環(huán) 孢 素 血 藥 濃 度 谷值 維 持 在250 ～ 350 ng/ml（ 術(shù) 后3 個 月 內(nèi)）、200 ～ 300 ng/ml（3 ～ 6 個月）、150 ～ 200 ng/ml（6 個月后）。

1.4 程序性腎活檢：腎移植術(shù)后半年內(nèi)每月隨訪1 次，之后每3 個月1 次。常規(guī)監(jiān)測血壓、尿量、尿常規(guī)和移植腎功能，監(jiān)測他克莫司、環(huán)孢素血藥濃度。穿刺時間節(jié)點為：在腎移植前修腎時、術(shù)后6 個月、1、2、3、4、5 年均行程序性移植腎活檢。在定期復(fù)查中，當(dāng)出現(xiàn)無癥狀蛋白尿或血清肌酐（serum creatinine，Scr）異常升高時，也需進(jìn)行腎穿刺活檢。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS22 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組患者年齡、透析時間、進(jìn)展至ESRD 時間采用獨立樣本t 檢驗進(jìn)行比較。計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，兩組性別、供體類型、移植病史、高血壓以及糖尿病病史、術(shù)后感染病史、免疫抑制方案、HLA 錯配數(shù)等采用 c2檢驗進(jìn)行比較。然后將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)差異的變量作為自變量，IgAN復(fù)發(fā)作為因變量，采用Logistic 回歸進(jìn)行多因素分析。當(dāng)P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 腎移植術(shù)后IgA 腎病復(fù)發(fā)危險因素單因素分析結(jié)果：復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者相比,兩組性別、腎移植病史、有無糖尿病、有無高血壓、免疫抑制方案、術(shù)后有無感染病史、透析時間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組年齡、供體來源、HLA錯配數(shù)以及進(jìn)展至ESRD 時間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.05）。詳見表1 和表2。

2.2 腎移植術(shù)后IgAN 復(fù)發(fā)危險因素Logistic 回歸多因素分析結(jié)果：將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的危險因素進(jìn)行Logistic 分析，結(jié)果顯示供體來源、受體年齡、HLA 錯配數(shù)是腎移植術(shù)后IgAN 復(fù)發(fā)的危險因素,差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.05）。詳見表3。

表1 腎移植術(shù)后IgAN 復(fù)發(fā)危險因素單因素分析結(jié)果

表2 腎移植術(shù)后IgAN 復(fù)發(fā)危險因素單因素分析結(jié)果

表3 腎移植術(shù)后IgAN 復(fù)發(fā)危險因素多因素分析結(jié)果

3 討 論

腎移植是終末期 IgAN 患者的最佳治療手段，但腎移植術(shù)后原發(fā)病的復(fù)發(fā)會顯著影響移植腎的長期存活率。腎移植術(shù)后腎小球疾病復(fù)發(fā)占移植腎功能喪失原因的第3 位，僅次于慢性排斥反應(yīng)和受者死亡［3-4］。1975 年，Berger 等［5］首次描述了腎臟移植中IgAN 的復(fù)發(fā)，腎移植患者IgAN 復(fù)發(fā)后的移植物存活率低于非復(fù)發(fā)組［6-7］。越來越多的研究正試圖找出 IgAN 復(fù)發(fā)的相關(guān)危險因素，以指導(dǎo)復(fù)發(fā)性 IgAN 的臨床治療。目前，文獻(xiàn)報道的復(fù)發(fā)率根據(jù)隨訪時間和活檢政策的不同，從15%到60%不等［8］。本研究在腎移植后隨訪期間行程序性腎活檢，發(fā)現(xiàn)IgAN 的復(fù)發(fā)率為26.8%（40/149），復(fù)發(fā)年限為（4.00±0.38）年。本研究詣在探索IgAN復(fù)發(fā)的危險因素，采用Logistic 回歸模型對患者移植術(shù)后IgA 腎病復(fù)發(fā)進(jìn)行多因素分析，結(jié)果表明患者腎移植術(shù)后IgA 腎病復(fù)發(fā)的危險因素與供受體之間均具有相關(guān)性。

目前，移植供體的來源主要包括非親屬活體供腎（unliving related donor，URD）以及親屬活體供腎（living related donor，LRD）［9-10］。供體來源的類型（OR ＝1.931，95%CI ＝0.874 ～ 2.992，P ＝0.028）是復(fù)發(fā)性IgAN 的獨立危險因素。本研究中這些接受親屬活體腎移植的受者，相比較于接受非親屬供體的受者，其發(fā)生IgAN 復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加1.931 倍。Wang 等［11］研究結(jié)果顯示，LRD 移植受者的移植物丟失率與URD 相比更高〔LRD 受者與URD 移植物丟失率的比例分別為11%（10/95）與4.5%（5/112），P ＝0.009〕，而引起移植物丟失的原因與IgA 腎病的復(fù)發(fā)有關(guān)，作者進(jìn)一步統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)與URD 受者相比，LRD 受者的移植后IgA 腎病復(fù)發(fā)的發(fā)生率更高，與本研究的結(jié)論一致。親屬活體供腎的復(fù)發(fā)風(fēng)險明顯增加，這在一些小型研究中也有報道［12-13］，采用親屬活體腎移植治療終末期IgA 腎病患者可能會對移植物的長期存活率產(chǎn)生負(fù)面影響［11］。研究顯示，復(fù)發(fā)的原因可能在于IgAN有家族聚集性發(fā)生的現(xiàn)象，遺傳因素在家族性IgA腎病的發(fā)生中起到關(guān)鍵作用，因此，移植時選擇同家族親屬活體供腎，具有家族聚集性的IgAN 復(fù)發(fā)的可能性更大［14］。雖然親屬活體腎移植的復(fù)發(fā)率稍高，但禁止親屬捐贈是不合適的。因此，當(dāng)有家族性IgA 腎病，術(shù)前應(yīng)嚴(yán)格排除有潛在疾病的親屬捐獻(xiàn)。

慢性腎衰竭的發(fā)病年齡越來越趨向于年輕化，在腎移植手術(shù)時受者的年齡也被證明在IgAN 復(fù)發(fā)中起作用（OR ＝1.264，95%CI ＝1.089 ～ 1.582，P ＝0.016），本研究復(fù)發(fā)組的平均年齡為35 歲，較未復(fù)發(fā)組42 歲的平均年齡偏小。在此方面，Han 等［15］收集221 例腎移植受者，這些受者的終末期腎病可歸因于活檢證實了的IgAN。進(jìn)行多因素的COX 回歸模型分析，其中受者年齡作為一項影響因素時（HR ＝0.40，95%CI ＝0.20 ～ 0.79，P ＝0.009），發(fā)現(xiàn)手術(shù)時年齡越小復(fù)發(fā)越明顯。Ponticelli 等［16］之前的一份報告也支持這一觀點。Ahn 等［17］研究發(fā)現(xiàn)患者接受腎移植術(shù)時的年齡與IgAN 復(fù)發(fā)有一定相關(guān)性，該研究將56 例原發(fā)病為IgAN 的腎移植受者，按其手術(shù)時年齡分為未成年組（＜20 歲）和成年組（≥20 歲），發(fā)現(xiàn)未成年組IgAN 復(fù)發(fā)率高于成年組，表明20 歲以下患者IgAN 更易復(fù)發(fā)。Nijim 等［18］的研究也證實患者接受手術(shù)時的年齡越小，移植腎IgAN 的復(fù)發(fā)率越高〔（37.7%±2.3%）比（44%±1.3%），P ＜0.05〕。有研究表明［15］，隨著隨訪時間的延長，IgAN 的復(fù)發(fā)率也越來越高，往往是因為IgAN 患者的接受移植的年齡越小，可以接受移植隨訪的年限越長，因而復(fù)發(fā)率也會更高。年輕個體機(jī)體免疫系統(tǒng)功能更加健全完備，免疫復(fù)合物的形成與沉積比年老者更多，這可能是年齡成為影響IgAN 復(fù)發(fā)的危險因素的原因。

HLA 作為組織細(xì)胞的遺傳標(biāo)記，在免疫應(yīng)答、調(diào)控以及抗原識別與提呈等方面發(fā)揮重要作用［19］。唯一與受體和供體均相關(guān)的危險因素是HLA 配型。澳大利亞和新西蘭的研究發(fā)現(xiàn)［15］，在親屬活體腎移植中，HLA 完全匹配的供受體與HLA 錯配個數(shù)≥1 個的供受體相比，患者復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著增加（HR ＝2.7）。HLA 匹配的越好，也成為復(fù)發(fā)的危險之一，與本研究的結(jié)果一致。McDonald 等［20］的研究也發(fā)現(xiàn)供、受者HLA 完全匹配使得受者發(fā)生IgAN 復(fù)發(fā)的風(fēng)險性更高。但Oriz 等［21］研究卻發(fā)現(xiàn)零點錯配更常見于腎移植術(shù)后IgAN 未復(fù)發(fā)的受者，造成結(jié)果截然不同的原因可能與其研究對象有關(guān)，前一研究包括了尸腎供者，而后者中均為活體供腎。HLA 特異性也是被研究的因素，作為一個潛在的IgAN 復(fù)發(fā)的因素。具體來說，HLA-B35和DR4 在IgAN 人群中有較高的代表性，在一些研究中［15］，它們的存在似乎與復(fù)發(fā)風(fēng)險的增加有關(guān)。供受者之間的HLA 相容性依然是目前腎移植術(shù)前考慮的重要因素，不必一味的追求所有點位的零錯配。

還有一些其他可能與IgAN 腎病復(fù)發(fā)有關(guān)的危險因素：免疫抑制劑對于IgAN 腎病的復(fù)發(fā)有一定的影響。有研究表明，他克莫司低血藥濃度（血藥濃度＜4 μg/L）可能是移植腎IgAN 復(fù)發(fā)的誘因［22］。他克莫司作為鈣調(diào)免疫抑制劑，低濃度導(dǎo)致T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫異常，從而介導(dǎo)免疫炎性反應(yīng)損傷腎功能，同時該研究根據(jù)臨床及病理特點提示，調(diào)整他克莫司在有效血藥濃度是防止移植腎IgAN 復(fù)發(fā)以及保護(hù)移植腎生存的重要環(huán)節(jié)。嗎考酚酸酯能夠選擇性抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶，抑制嘌呤合成的啟動途徑，嗎考酚酸酯與其他免疫抑制劑不同，它不僅作用于B 淋巴細(xì)胞還可以作用于T 淋巴細(xì)胞，因此可使抗體生成受阻同時降低IgA 產(chǎn)物的沉積［23］。嗎考酚酸酯可以在一定程度上降低復(fù)發(fā)性IgAN 患者的蛋白尿和血清肌酐水平，改善臨床癥狀［24］。但Chandrakantan等［25］回顧性分析了152 例原發(fā)病為IgA 腎病的腎移植受者，將其分為硫唑嘌呤治療組和嗎考酚酸酯治療組 ，隨訪3 年發(fā)現(xiàn)，兩組的復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計學(xué)意義，并且兩組之間復(fù)發(fā)性IgA 腎病患者移植腎存活率也無統(tǒng)計學(xué)差異，將硫唑嘌呤換成嗎考酚酸酯治療，并不能減少IgA 腎病復(fù)發(fā)。因此嗎考酚酸酯在復(fù)發(fā)性IgA 腎病的療效尚不確定?，F(xiàn)階段國內(nèi)移植中心常規(guī)采用的是三聯(lián)免疫抑制方案（CNI+MMF+Pre），應(yīng)持續(xù)監(jiān)測免疫抑制的血藥濃度，保證藥物在治療窗內(nèi)。Ponticelli 等［16］還表明蛋白尿（≥1 g/d）與復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著相關(guān)，尿蛋白水平越高，復(fù)發(fā)率越高。蛋白尿到底是腎移植后IgAN 復(fù)發(fā)的原因還是結(jié)果目前尚無定論，但是嚴(yán)格控制蛋白尿?qū)?fù)發(fā)的IgA 腎病預(yù)后是有利的［26］。

本研究通過單中心研究分析，供體的類型、受體的年齡以及HLA 的錯配數(shù)均是IgAN 復(fù)發(fā)的危險因素。目前，我們還沒有能夠清楚的認(rèn)識到患者復(fù)發(fā)的機(jī)制，尚且缺乏大規(guī)模、詳細(xì)、前瞻性、多中心隊列研究來描述組織學(xué)和臨床復(fù)發(fā)的危險因素。