胡偉，曹磊，董巖，付生軍，楊立 （.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科，甘肅 蘭州 730030；.甘肅省泌尿外科重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科研究所，甘肅 蘭州 730030）

腎移植是終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）患兒最有效的治療方式［1］。在腎移植術(shù)后的傳統(tǒng)免疫抑制方案中，類固醇激素已被廣泛應(yīng)用，然而，長(zhǎng)期服用激素會(huì)導(dǎo)致水鈉潴留、高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松等諸多不良反應(yīng)［2］。對(duì)于兒童受者，長(zhǎng)期使用激素引起的生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、體型改變、骨質(zhì)疏松和心血管系統(tǒng)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)尤其值得注意。幾項(xiàng)評(píng)價(jià)激素減撤/避免在兒童腎移植受者中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials， RCTs）已經(jīng)發(fā)表［3-8］，目前關(guān)于激素減撤在兒童腎移植受者中的Meta 分析僅有1 項(xiàng)［2］，且年代較遠(yuǎn)，未納入最新文獻(xiàn)［3］，可能會(huì)對(duì)結(jié)論產(chǎn)生影響。在本研究中，我們納入目前較多的RCTs 來確定和分析激素減撤/避免與基于類固醇的免疫抑制方案在兒童腎移植受者中的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)包括① 比較兒童腎移植術(shù)后激素減撤/避免與使用激素的RCTs；② 隨訪時(shí)間≥1 年；③ 結(jié)果中對(duì)結(jié)局指標(biāo)有明確闡述。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 主要結(jié)局指標(biāo)缺失；② 非RCT；③ 病例報(bào)道、綜述、無(wú)法提取數(shù)據(jù)的會(huì)議報(bào)道等。

結(jié)局指標(biāo)：有效性指標(biāo)是身高增長(zhǎng)Z-評(píng)分，安全性指標(biāo)是急性排斥反應(yīng)（acute rejection，AR）；其他結(jié)局指標(biāo)包括人腎存活率、移植腎功能（以估計(jì)的腎小球?yàn)V過率—— eGFR 表示）和不良事件，包括感染、移植腎功能延遲恢復(fù)（delayed graft function，DGF）、高血壓、移植后新發(fā)糖尿?。╪ew-onset diabetes mellitus after transplantation，NODAT）和移植后淋巴增生性疾?。╬osttransplant lymphoproliferative disorders， PTLD）等。

1.2 檢索策略及篩選辦法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、CochraneLibrary、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2020 年8 月31 日。英文檢索詞主要為Child、Kidney Transplantation、Glucocorticoids、Steroids、Withdraw、Avoid、Randomized Controlled Trial 等；中文檢索詞：兒童、腎移植、激素。選擇比較兒童腎移植受者行激素減撤/避免與使用激素的文獻(xiàn)，篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。然后由2 位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，若遇分歧，則由第3 位研究者評(píng)價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：統(tǒng)計(jì)分析采用RevMan 5.4。連續(xù)型變量以均數(shù)差（MD）為效應(yīng)量指標(biāo)，二分類變量以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)量指標(biāo)，以95%置信區(qū)間（CI）表示，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性（I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果：初篩出相關(guān)文獻(xiàn)965 篇，最終納入11 篇文獻(xiàn)［3-13］中的6 項(xiàng)RCTs，以最新發(fā)表年份為準(zhǔn)，納入研究的基本信息見表1，均為英文文獻(xiàn)，共634 例患者，其中激素減撤組320 例，激素使用組314 例。2.2 Meta 分析結(jié)果2.2.1 身高增長(zhǎng)Z-評(píng)分 6 項(xiàng)研究均報(bào)道了身高增長(zhǎng)Z-評(píng)分，總共納入544 例患者。采用隨機(jī)效應(yīng)模型（I2＞50%），結(jié)果顯示，激素減撤組的身高生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)明顯〔MD ＝0.39，95%CI（0.14，0.65），P ＜0.01〕，見圖1。進(jìn)一步根據(jù)發(fā)育狀況亞組分析顯示，這一生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)在青春前的患者中更加明顯〔MD ＝0.66，95%CI（0.39，0.92），P ＜0.00001〕，雖然整體優(yōu)勢(shì)仍傾向于激素減撤組，但這一差距在青春期患者中未見差異。根據(jù)隨訪時(shí)間，1 年以上的激素減撤患者身高生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)更加明顯〔MD ＝0.48，95%CI（0.30，0.66），P ＜0.00001〕，見圖1。

表1 納入研究的文獻(xiàn)基本信息

圖1 激素減撤組與激素使用組身高增長(zhǎng)z-評(píng)分的森林圖

2.2.2 AR：在主要安全性指標(biāo)方面，6 項(xiàng)研究均報(bào)道了AR 發(fā)生情況，共納入634 例患者。采用固定效應(yīng)模型（P ＞0.10 且I2≤50%），結(jié)果見圖2，激素減撤組與使用組在AR 發(fā)生方面無(wú)明顯差異〔RR ＝1.04，95%CI（0.80，1.35），P ＞0.1〕。根據(jù)激素減撤的時(shí)間進(jìn)行亞組分析后，雖然晚期減撤組RR ＜1，但P ＝0.05，在給出激素減撤組AR 發(fā)生率更低上把握不高，而在激素避免組和激素早期減撤組，兩組均無(wú)差異（P ＞0.1）。同樣的，隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，兩組患者的AR 發(fā)生率在1 年以內(nèi)和1 年以上方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖2 激素減撤組與激素使用組AR 發(fā)生情況的森林圖

2.2.3 移植腎丟失率：在另一個(gè)預(yù)后安全性指標(biāo)方面，有4 項(xiàng)研究報(bào)道了移植腎丟失情況（n ＝398），有3 項(xiàng)研究報(bào)道了1 年以上受者（n ＝432）的移植腎情況。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析（I2＞50%），結(jié)果顯示，無(wú)論隨訪時(shí)間長(zhǎng)短，激素減撤組與激素使用組的移植腎丟失率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見圖3。

2.2.4 移植腎功能：在腎功能檢測(cè)方面，激素停藥后1 年有3 項(xiàng)研究報(bào)道，停藥6 個(gè)月、2 年、3 年均僅有2 項(xiàng)報(bào)道。采用固定效應(yīng)模型分析（I2＜50%），結(jié)果顯示，停藥后6 個(gè)月、1 年、2 年、3 年，兩組間的移植腎功能均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，詳細(xì)結(jié)果見圖4。

2.2.5 不良事件：對(duì)隨訪期間的不良事件進(jìn)行匯總分析，在感染、DGF、BK 病毒感染、PTLD、NODAT 和高血壓發(fā)生方面行固定效應(yīng)模型分析（I2＜50%），結(jié)果見圖5，分析表明，激素減撤僅對(duì)NODAT〔RR ＝0.37，95%CI（0.17，0.82），P ＝0.01〕和高血壓 〔RR ＝0.67，95%CI （0.50，0.92），P ＝0.01〕發(fā)生有利，按P ＝0.05 的檢驗(yàn)水準(zhǔn)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在固定效應(yīng)模型分析下的其余指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)CMV 感染、貧血、高脂血癥行隨機(jī)效應(yīng)模型分析（I2＞50%），結(jié)果表明3 項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，詳細(xì)情況見圖5。

2.3 偏倚分析：基于eGFR 為指標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果顯示納入文獻(xiàn)大致對(duì)稱于中線兩側(cè)，提示Meta 分析結(jié)果受發(fā)表偏倚的影響較小，結(jié)果可靠性高，見圖6。

圖3 激素減撤組與激素使用組的移植腎丟失率森林圖

圖4 激素減撤組與激素使用組e-GFR 的森林圖

3 討 論

圖5 激素減撤組與激素使用組不良事件（固定效應(yīng)）發(fā)生情況的森林圖

圖6 激素減撤組與激素使用組不良事件（隨機(jī)效應(yīng)）發(fā)生情況的森林圖

圖7 基于eGFR 的漏斗圖

激素對(duì)兒童移植受者造成的不良反應(yīng)眾所周知，與成人受者不同，兒童往往有生長(zhǎng)發(fā)育的需求［14］?？傮w而言，兒童腎移植受者中激素減撤與身高的顯著改善有關(guān)〔MD ＝0.39，95%CI（0.14，0.65），P ＜0.01〕，而且青春期前的患者受益更大。遺憾的是，在青春期受者的亞組分析中，這種生長(zhǎng)改善沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隨著隨訪及停藥時(shí)間的延長(zhǎng)，身高改善的優(yōu)勢(shì)進(jìn)一步擴(kuò)大，這也是與Zhang 等［2］的薈萃分析相比，在有效性方面的一大進(jìn)步。最為重要的是，身高的改善在短期內(nèi)并沒有伴隨排斥反應(yīng)的增加或患者移植物存活率的惡化，與Zhang 等［2］不同的是，我們納入人腎存活情況的相關(guān)指標(biāo)，并按隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明人腎存活率和估計(jì)的腎小球?yàn)V過率（estimate glomerular filtration rate，eGFR）的長(zhǎng)期預(yù)后同樣樂觀。此外，激素減撤方案與激素使用方案在感染、DGF、PTLD 和貧血等不良事件發(fā)生方面情況相當(dāng)，卻可能會(huì)降低高血壓和NODAT 風(fēng)險(xiǎn)，從而降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，但必須承認(rèn)的是，這方面的證據(jù)并不夠有力，需要更多大樣本的臨床數(shù)據(jù)予以支持。

在安全性方面，AR 發(fā)生的總體風(fēng)險(xiǎn)沒有增加。先前對(duì)成人激素減撤的Meta 分析表明AR 顯著增加〔RR ＝1.77，95%CI（1.20，2.61），P ＜0.05〕［15］，產(chǎn)生差異的可能是圍術(shù)期免疫誘導(dǎo)方案［16］的不同。恰當(dāng)?shù)拿庖哒T導(dǎo)，可較好地調(diào)整機(jī)體免疫狀況，故此類受者術(shù)后行激素減撤的安全性就更高［16］。在本研究納入的6 項(xiàng)RCTs 中，有5 項(xiàng)使用了抗體誘導(dǎo)，相比之下，在成人激素減撤的Meta 分析中，大多數(shù)受者（21/34）則沒有行抗體治療［17］。因此，圍術(shù)期的免疫誘導(dǎo)是有效的，降低了激素減撤可能帶來的AR 風(fēng)險(xiǎn)?？上驳氖牵に販p撤方案降低了NODAT〔RR ＝0.37，95%CI（0.17，0.82）〕和高血壓〔RR ＝0.67，95%CI（0.50，0.92）〕的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這表明激素減撤有利于降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。這些結(jié)果與成人激素減撤分析結(jié)果一致，后者顯示激素減撤方案降低了高血壓、NODAT 和高脂血癥的風(fēng)險(xiǎn)［15，18］。本研究中其他不良事件的發(fā)生率分別為細(xì)菌感染71.43%（150/210）、DGF6.19%（13/210）、CMV 感 染17.14%（36/210）、BK 病 毒感染11.61% （13/112）、PTLD4.93%（11/223）、貧血27.62%（58/210）、高脂血癥2.38% （5/210）。本研究納入的一項(xiàng)RCT 因較高的PTLD 發(fā)生率而提前終止［7］，但綜合其他文獻(xiàn)報(bào)道，我們發(fā)現(xiàn)這種疾病在兩組之間并未顯示出差異，原因可能與他們的受者選擇和基礎(chǔ)病毒感染率較高有關(guān)［12］，總體而言，激素減撤方案不影響感染風(fēng)險(xiǎn)。

目前激素減撤的方案有3 種：小劑量使用、完全不用和逐步減撤［19］，最佳方案尚無(wú)定論，但可能包括用于誘導(dǎo)治療的抗體制劑等，以及包括鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）、抗代謝藥物和/或mTOR 類抑制劑等在內(nèi)的維持性免疫抑制藥物。值得注意的是，激素在與免疫因素有關(guān)的腎小球腎炎和腎病綜合征疾病的治療中作用突出，在此類受者中施行激素減撤方案，可能會(huì)削弱激素在預(yù)防腎臟疾病復(fù)發(fā)方面的潛在作用［2］。報(bào)道顯示，未使用激素的兒童腎移植受者恢復(fù)使用激素的第二大原因是腎小球腎炎，超過排斥反應(yīng)［20］，但另一份研究顯示，激素減撤并不會(huì)增加腎小球腎炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［21］，提示對(duì)具有免疫風(fēng)險(xiǎn)的兒童腎移植受者應(yīng)慎用激素減撤方案。在臨床實(shí)踐中，移植醫(yī)生應(yīng)綜合考慮患者的原發(fā)病情況、術(shù)前群體反應(yīng)性抗體水平、人類白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）錯(cuò)配等情況，制定合適的圍術(shù)期誘導(dǎo)方案和術(shù)后藥物維持方案。如果有條件，隨訪期間還應(yīng)按計(jì)劃行移植腎活檢和病毒感染相關(guān)監(jiān)測(cè)。

綜上所述，在兒童腎移植受者中施行激素減撤方案，對(duì)兒童的身高增長(zhǎng)有顯著改善，其中青春期前的患者受益最大。最為重要的是，生長(zhǎng)發(fā)育的獲益在短期內(nèi)并未伴隨排斥反應(yīng)的增加，從長(zhǎng)期來看，人腎存活率與使用激素的受者相當(dāng)。但同時(shí)須注意到上述RCTs 的研究對(duì)象多數(shù)是白種人，可能對(duì)于中國(guó)兒童受者的參考價(jià)值有限，所以亟需中國(guó)移植學(xué)者做出本土化的大樣本臨床試驗(yàn)；再者，在參與者的選擇上，納入研究的多為首次接受移植者，免疫和預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的，對(duì)于更普遍的人群，尤其像以IgA 腎病、腎小球腎炎等高復(fù)發(fā)的免疫性疾病為原發(fā)病的高危兒童受者，應(yīng)用激素減撤方案是否具有可行性、效果如何，目前不得而知，需進(jìn)一步研究。