鄒寄林，邱濤，周江橋，陳忠寶，張龍，馬梟雄，王天宇，金澤亞，徐雨（武漢大學(xué)人民醫(yī)院器官移植科，湖北 武漢 430060）

毛霉菌廣泛存在于自然界中，對(duì)正常人通常無致病力，為一種機(jī)會(huì)性感染真菌。Paltauf 等［1］于1885 年首次報(bào)道了人類感染毛霉菌，毛霉菌病具有侵襲力強(qiáng)、進(jìn)展快、致死率高的特點(diǎn)，目前在人群中發(fā)病率每年約1.2 /100 萬(wàn)人［2］。根據(jù)累及的器官不同，毛霉菌病可分為鼻腦型、肺型、胃腸型、播散型、皮膚型以及其他混合類型。肺毛霉病為毛霉菌感染中最常見一種，病死率約為50% ～70%，近年來，隨著器官移植受者的增多，其發(fā)病率有所提高［3-4］。其主要高危因素有：① 免疫抑制人群：中性粒細(xì)胞減少、惡性血液病、皮質(zhì)類固醇使用、實(shí)體器官移植；② 糖尿?。河绕涮悄虿⊥Y酸中毒患者；③ 鐵超負(fù)荷，并使用去鐵胺治療；④ 造血干細(xì)胞移植受體；⑤ 其他：吸毒、艾滋病、營(yíng)養(yǎng)不良等［5］。本文收集了武漢大學(xué)人民醫(yī)院收治的2 例腎移植術(shù)后肺毛霉菌病患者臨床資料，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)腎移植術(shù)后肺毛霉菌感染診斷治療。

1 臨床資料

圖1 胸部CT 示肺部炎癥變化

病例1：患者女性，24 歲，2019 年8 月20 日因“血肌酐進(jìn)行性升高半個(gè)月”入院，既往于2019 年2 月行同種異體腎移植術(shù)，術(shù)后恢復(fù)可，嗎替麥考酚酯、他克莫司、甲潑尼龍三聯(lián)抗排斥治療。有鼻竇炎，否認(rèn)糖尿病病史，入院查體： 神清，精神可，兩肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心、腹部查體未見陽(yáng)性體征；入院血肌酐為216 μmol/l，入院胸部CT 未見明顯感染征象，查G 試驗(yàn)、GM 試驗(yàn)陰性，予以甲強(qiáng)龍500 mg 沖擊治療3 d、介入治療植入移植腎動(dòng)脈支架后腎功能逐步恢復(fù)，于8 月31 日無明顯誘因出現(xiàn)中度發(fā)熱，最高為38.6℃，無咳嗽咳痰、胸痛、咯血、胸悶氣喘等，淋巴細(xì)胞亞群：CD4 150 個(gè)/μl，胸部CT 提示右肺下葉實(shí)性結(jié)節(jié)影（見圖1A），予以亞胺培南西司他丁、米卡芬凈抗感染及小劑量激素治療后，患者體溫維持正常，無呼吸道方面癥狀，期間再次出現(xiàn)尿少，血肌酐升高，予以甲強(qiáng)龍沖擊治療后好轉(zhuǎn)，尿量增多，于9 月8 日復(fù)查胸部示右肺下葉結(jié)節(jié)較前明顯增大（見圖1B），查G 試驗(yàn)、GM 試驗(yàn)均為陰性，血清隱球菌抗原陰性?？紤]可能為曲霉感染，將米卡芬凈改為伏立康唑（0.2 g Q12h；國(guó)產(chǎn)）抗感染治療，并加用人血丙種免疫球蛋白治療，治療1 周后復(fù)查胸部CT 較前無好轉(zhuǎn)（見圖1C），G 試驗(yàn)、GM 試驗(yàn)仍均為陰性。因患者血培養(yǎng)提示屎腸球菌感染，予以加用替考拉寧抗陽(yáng)性菌治療，再1 周后復(fù)查胸部CT 提示右肺下葉新增感染灶，原上葉感染灶出現(xiàn)空洞、肺膿腫形成（見圖1D、1E）。在上述治療期間，患者出現(xiàn)嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏，予以重組人粒細(xì)胞刺激因子治療后恢復(fù)。予以改為伏立康唑（0.2 g Q12 h；進(jìn)口）抗真菌治療，患者仍有間斷低熱、咯血、深呼吸后胸痛，完全停用免疫抑制劑，腹部CT 提示脾臟出現(xiàn)異常低密度影，并不斷擴(kuò)大，于10 月8 日左上臂出現(xiàn)單發(fā)水皰，約0.5 cm 大小，抽出皰液培養(yǎng)提示根霉屬菌，壞死組織多次培養(yǎng)均提示為小孢子根霉菌，同時(shí)患者外周血行宏基因組測(cè)序檢出根霉菌，血培養(yǎng)陰性，再次復(fù)查G 試驗(yàn)、GM 試驗(yàn)仍為陰性，予以改為兩性霉素B 脂質(zhì)體抗毛霉菌治療，治療1 周后患者右肺上葉空洞壁變?。ㄒ妶D1F），下葉原感染灶出現(xiàn)空洞（見圖1G），繼續(xù)兩性霉素B 脂質(zhì)體抗毛霉治療，后患者逐步出現(xiàn)三系減少，行骨髓穿刺提示噬血細(xì)胞綜合征，并發(fā)高熱、膿毒血癥、多器官功能障礙，最終感染死亡。

病例2：患者男性，43 歲，2018 年11 月6 日行同種異體腎移植術(shù)，術(shù)后患者新發(fā)糖尿病，且長(zhǎng)期處于細(xì)胞免疫高度抑制狀態(tài)，CD4+T 細(xì)胞 5 ～20 個(gè)/μl，于2019 年9 月3 日因“發(fā)熱1 d”入院，無咳嗽咳痰、胸痛、心慌胸悶氣喘、咯血等，入院后停用免疫抑制劑，胸部CT 提示雙肺上葉少許毛玻璃影（見圖2A），查淋巴細(xì)胞亞群：CD4 12 個(gè)/μl，查G 試驗(yàn)267.41 pg/ml、GM 試驗(yàn)陰性、血培養(yǎng)陰性，予以胸腺肽、重組人粒細(xì)胞刺激因子重建細(xì)胞免疫，卡泊芬凈、亞胺培南西司他丁抗感染治療后患者無發(fā)熱咳嗽等不適，復(fù)查胸部CT 示原上葉毛玻璃影明顯好轉(zhuǎn)，入院半個(gè)月后患者再次出現(xiàn)低熱，血培養(yǎng)陰性，復(fù)查胸部CT 示右肺上葉出現(xiàn)實(shí)變影（見圖2B），伏立康唑（0.2 g Q12 h）抗感染治療1 周后右肺上葉感染較前稍有好轉(zhuǎn)（見圖2C），繼續(xù)伏立康唑治療2 周后左肺斜裂旁新增厚壁空洞（見圖2E），復(fù)查G 試驗(yàn)391.59 pg/ml，GM 試驗(yàn)陰性，沿用上述方案繼續(xù)治療2 周后復(fù)查胸部CT：右上肺及左肺斜裂旁見厚壁空洞，右側(cè)空洞大致同前（見圖2F）；左側(cè)空洞壁增厚，實(shí)性成分增多（見圖2G），并出現(xiàn)咯血、深呼吸后左側(cè)胸痛，予以行外周血宏基因組測(cè)序：總狀橫梗霉，再次復(fù)查G 試驗(yàn)259.83 pg/ml，GM 陰性，予以改為靜脈輸注加霧化吸入兩性霉素B 脂質(zhì)體抗真菌治療，1 周后肺部病灶較前無明顯改變，予以口服泊沙康唑口服混懸液（400 mg bid），治療7 d 后復(fù)查胸部CT（見圖2H、2I）：右側(cè)空洞大致同前；左側(cè)空洞，空洞壁較前變薄?；颊叱掷m(xù)淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞低下，行骨髓穿刺提示，骨髓增生略減低，以中幼以下粒細(xì)胞為主。后因患者腎功能異常，予以單用泊沙康唑（400 mg bid）抗感染治療，患者左側(cè)肺部空洞壁逐步變薄。現(xiàn)患者長(zhǎng)期口服泊沙康唑，定期復(fù)查胸部CT，病情穩(wěn)定，血培養(yǎng)均為陰性。

2 討 論

圖2 胸部CT 示肺部炎癥變化情況

毛霉菌可經(jīng)由呼吸道、消化道、手術(shù)、介入治療、破損皮膚等進(jìn)入人體而致病，侵襲力極強(qiáng)，對(duì)血管具有特殊親和力，但很少侵入靜脈，大多直接侵犯大、小動(dòng)脈，導(dǎo)致血栓形成，鄰近組織梗塞、缺血和壞死，進(jìn)一步加重了組織的缺氧和酸中毒, 進(jìn)而加速了毛霉菌的繁殖和感染的擴(kuò)散，形成惡性循環(huán)。肺毛霉菌病在免疫抑制人群中發(fā)病率較高［6］，其主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咯血、呼吸困難、胸痛，缺乏特異性，早期診斷困難，進(jìn)展快、預(yù)后差［7-9］。因此，早期診斷和治療非常關(guān)鍵，影像學(xué)表現(xiàn)有助于早期肺毛霉菌病的診斷，其肺部主要影像表現(xiàn)為［10-11］：炎性滲出、楔形實(shí)變、多發(fā)結(jié)節(jié)、大而厚壁空洞、暈輪征、空氣新月征、胸腔積液、反暈征，但仍缺乏特異性，且肺毛霉菌病影像學(xué)表現(xiàn)與血管侵襲性肺曲霉菌病更具有一定的相似性。兩者的鑒別相對(duì)困難。通常認(rèn)為，當(dāng)患者滿足以下幾點(diǎn)特征時(shí)，肺毛霉菌病可能性大：① 肺部結(jié)節(jié)＞10 個(gè)，伴有胸腔積液；② 足量伏立康唑治療后，肺部無好轉(zhuǎn)；③ G 試驗(yàn)、GM 試驗(yàn)陰性；④ 大面積片狀高密度影伴中心壞死；⑤ 反暈征；⑥ 肺膿腫形成。另外，據(jù)研究表明，預(yù)防性伏立康唑治療是肺毛霉菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一［12］，而流行性感冒后肺部感染更傾向于曲霉菌。因此，當(dāng)患者具有上述影像表現(xiàn)和臨床特征，而反復(fù)GM 試驗(yàn)陰性，伏立康唑治療無效時(shí)應(yīng)考慮肺毛霉菌可能。

正常人血清對(duì)毛霉菌具有抑制作用，侵入人體后可很快被巨噬細(xì)胞吞噬清除，因此，肺毛霉菌病多發(fā)生于具有危險(xiǎn)因素或患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者，且多具有一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素。87%患者可有潛在的危險(xiǎn)因素，13%沒有潛在疾病。本文中2 例患者均具有多個(gè)危險(xiǎn)因素。病例1 中患者雖無糖尿病，但既往鼻竇炎病史、長(zhǎng)期粒細(xì)胞缺乏、大劑量糖皮質(zhì)激素的使用、腎功能不全、血清鐵蛋白顯著升高、細(xì)胞免疫缺陷等均為毛霉菌感染的危險(xiǎn)因素。而病例2 中患者具有糖尿病病史、腎功能不全、中性粒細(xì)胞功能下降（多為幼稚粒細(xì)胞）、細(xì)胞免疫重度缺陷等多個(gè)危險(xiǎn)因素。因此，當(dāng)患者具有毛霉菌感染危險(xiǎn)因素，影像學(xué)特征相符時(shí)，應(yīng)及時(shí)考慮毛霉菌感染，以及早的進(jìn)行針對(duì)性治療，從而提高生存率。在臨床治療過程中，對(duì)患者基礎(chǔ)疾病進(jìn)行診斷性治療也非常重要，有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)免疫力正常的肺毛霉菌合并糖尿病患者，僅針對(duì)糖尿病進(jìn)行治療后，當(dāng)血糖水平得到控制時(shí)，其毛霉菌感染也同樣得到好轉(zhuǎn)。

糖尿病為毛霉菌感染最常見危險(xiǎn)因素之一，本文中男性患者即為腎移植術(shù)后新發(fā)糖尿病患者。糖尿病患者易并發(fā)肺毛霉菌病有以下幾個(gè)原因: ① 糖尿病患者免疫功能紊亂，可使白細(xì)胞趨化性和黏附性降低，血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移受損以及超氧化物產(chǎn)生減少；② 酸中毒時(shí)可使血清轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵的能力下降，使血清中游離鐵的含量增加，而鐵可促進(jìn)毛霉菌的生長(zhǎng)；③ 真菌體內(nèi)的酮還原酶還能使毛霉菌在新陳代謝過程中利用宿主體內(nèi)的酮體，從而增加了宿主對(duì)真菌的易感性；④ 高血糖和低血清pH 可減弱了肺泡巨噬細(xì)胞對(duì)芽孢和菌絲的抑制作用。

而腎移植術(shù)后患者易并發(fā)新生糖尿病、粒細(xì)胞缺乏，且長(zhǎng)期處于免疫缺陷狀態(tài)，故為毛霉菌感染的高危人群。研究顯示，毛霉菌病在腎移植患者中發(fā)病率可達(dá)0.2% ～ 1.2%［6］。腎移植術(shù)后肺毛霉菌感染可呈隱匿性發(fā)展,臨床癥狀和體征常不典型,多以低熱為起始癥狀，更傾向于向皮膚及軟組織播散，即使在進(jìn)行針對(duì)性治療后，仍可向遠(yuǎn)處器官播散，且在疾病發(fā)生發(fā)展過程易被其他基礎(chǔ)疾病所掩蓋，早期診斷和治療更加困難。

GM 試驗(yàn)是診斷曲霉菌的檢測(cè)方法之一，而毛霉菌感染GM 試驗(yàn)常為陰性，當(dāng)患者臨床懷疑真菌感染，而反復(fù)GM 試驗(yàn)陰性時(shí)應(yīng)警惕毛霉菌感染可能，但當(dāng)GM 試驗(yàn)為陽(yáng)性時(shí)，也不能完全排除毛霉菌感染可能，應(yīng)警惕曲霉菌和毛霉菌合并感染的可能［13］，可行支氣管灌洗及痰液培養(yǎng)，必要時(shí)行肺組織穿刺活檢明確診斷。肺組織活檢是診斷毛霉菌感染金標(biāo)準(zhǔn)，但由于為侵入性檢查，可操作性差，易發(fā)生氣胸、肺出血等并發(fā)癥，常不被患者接受。近年來，隨診分子生物技術(shù)的發(fā)展。宏基因組測(cè)序在臨床得到了廣泛應(yīng)用，通過檢測(cè)血清樣本中毛霉菌DNA 可實(shí)現(xiàn)毛霉菌感染的早期診斷［14］。本文例2 患者即為通過該技術(shù)確診毛霉菌感染。

雖然目前也有文獻(xiàn)報(bào)道兩性霉素B 聯(lián)合卡泊芬凈治療成功的案例［15］，但兩性霉素B 聯(lián)合泊沙康唑?yàn)槟壳八幬镏委熋咕腥咀钣行У姆椒?，本文? 患者兩性霉素B 脂質(zhì)體聯(lián)合序貫口服泊沙康唑治療效果良好。但由于毛霉菌可引起血管栓塞、周圍組織梗死，使藥物不能有效到達(dá)病變組織而經(jīng)常導(dǎo)致治療效果不如人意。研究顯示，單用藥物治療毛霉感染患者，其病死率仍有68%，而聯(lián)合外科治療，可使病死率下降至11%［16］。因此，如若情況允許，早期手術(shù)治療對(duì)提高患者生存率至關(guān)重要。

因此，肺毛霉菌病治療成功的關(guān)鍵在于早發(fā)現(xiàn)早診斷、去除危險(xiǎn)因素、控制基礎(chǔ)疾病、早期清除壞死組織和早期應(yīng)用抗真菌藥。但由于肺毛霉菌病臨床表現(xiàn)和影像表現(xiàn)缺乏特異性、真菌抗原檢測(cè)如G 試驗(yàn)、GM 試驗(yàn)等均為陰性、真菌培養(yǎng)陽(yáng)性率低，故臨床早期診斷常較困難，隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展，宏基因組測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用對(duì)早期診斷毛霉菌具有一定作用，兩性霉素B 脂質(zhì)體聯(lián)合口服泊沙康唑可一定程度上控制病情發(fā)展。