徐 兆 董 燕 賈天明

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州450052

嬰兒痙攣癥（infantile spasm，IS）是嬰幼兒期特有的、常見的癲癇性腦病，活產(chǎn)嬰兒發(fā)病率為2.0/10 000～3.5/10 000，90%發(fā)生在出生后第1年內(nèi)［1］。IS 患者的痙攣發(fā)作藥物難以控制，遠(yuǎn)期預(yù)后差［2］，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)83%患者伴不同程度的發(fā)育落后［3］，給患者的生活質(zhì)量帶來極大影響?？蓪?dǎo)致IS 的病因復(fù)雜多樣，2017 年國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）癲癇發(fā)作和癲癇新分類中，將癲癇病因分為結(jié)構(gòu)性、遺傳性、感染性、代謝性、免疫性及病因不明［4］。根據(jù)不同病因選擇治療方案對于治療效果及預(yù)后影響深遠(yuǎn)。影像學(xué)檢查對IS 病因診斷具有重要價值，可以發(fā)現(xiàn)先天性及獲得性結(jié)構(gòu)性病因［5］，并結(jié)合電-臨床評估，使臨床醫(yī)師能夠很好地判斷結(jié)構(gòu)性改變與癲癇的相關(guān)性［6-7］。影像學(xué)異常的IS 患者顱內(nèi)存在明確且嚴(yán)重的腦組織結(jié)構(gòu)性改變，影響對藥物治療的反應(yīng)及預(yù)后［8］。然而除結(jié)節(jié)性硬化外，是否存在某種結(jié)構(gòu)性異常改變與IS 發(fā)病高度相關(guān)？本研究通過影像學(xué)技術(shù)，將存在腦結(jié)構(gòu)性異常且認(rèn)為與IS 發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的患者納入觀察組，無結(jié)構(gòu)性明顯異常的患者為對照組，分析IS的影像學(xué)特點，觀察2組患者藥物治療效果。

1 資料與方法

1.1 入組及排除標(biāo)準(zhǔn) 研究對象為2014-01—2019-06 于鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院首次確診且既往無相關(guān)藥物治療的嬰兒痙攣癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合IS 診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，存在痙攣發(fā)作核心癥狀，腦電圖符合高度失律的特征；（2）診斷IS 時的年齡＜1歲；（3）應(yīng)用甲潑尼龍沖擊治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未規(guī)律應(yīng)用藥物者；（2）治療首選非甲強(qiáng)龍的病因：維生素B6治療有效的維生素B6反應(yīng)性癲癇，確診為代謝性病因的患兒，確診為結(jié)節(jié)性硬化患兒；（3）患兒家屬拒絕配合隨訪或病歷資料不全者。

分組標(biāo)準(zhǔn)：觀察組：有或無腦損傷病史，顱腦影像學(xué)檢查明顯異常，腦組織存在結(jié)構(gòu)性改變，結(jié)合電-臨床評估認(rèn)為結(jié)構(gòu)性異常與IS 發(fā)病有明確關(guān)系的病例，其中包括新生兒低血糖腦損傷，診斷標(biāo)準(zhǔn)為靜脈或末梢全血血糖＜2.20 mmol/L；新生兒缺氧缺血性腦?。╤ypoxic-ischemic encephalopathy，HIE），符合中華醫(yī)學(xué)會于2005 年制定的標(biāo)準(zhǔn)。對照組：（1）產(chǎn)前及出生史正常，頭顱影像學(xué)檢查（CT、MRI）正常；（2）在出現(xiàn)痙攣發(fā)作前，無局灶性發(fā)作特征；（3）EEG 在發(fā)作間期表現(xiàn)為雙側(cè)高度失律，發(fā)作期可打斷高度失律，發(fā)作后仍可恢復(fù)雙側(cè)高度失律，且EEG 無局灶性異常表現(xiàn)。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會審批通過（2020 醫(yī)倫申第202號），患兒家長均知情同意。

1.2 病史資料采集 收集患兒的基本信息，包括性別、年齡、出生史、家族史及生長發(fā)育史等，重點回顧圍生期有無早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、窒息、低血糖、高膽紅素血癥等病史及之后的腦病癥狀（如昏迷、驚厥）；記錄患兒發(fā)病信息，包括起病年齡、治療前痙攣發(fā)作持續(xù)時間與頻率、痙攣發(fā)作類型及腦電圖、使用抗癲癇藥物種類及輔助檢查結(jié)果，包括遺傳代謝篩查、染色體、基因、頭顱影像學(xué)檢查等；電話隨訪或門診隨診患兒治療后情況，記錄甲強(qiáng)龍治療后2周、24周及口服抗癲癇藥物24周后患兒情況。

1.3 藥物治療 甲潑尼龍20 mg/（kg·d）靜脈連續(xù)應(yīng)用5 d，后改為口服潑尼松片1～2 mg/（kg·d），06：00～09：00 空腹服用，2 周后開始減量，總療程8～12 周。治療開始即根據(jù)患者病情個體化選擇抗癲癇藥物，用量用法：丙戊酸鈉（VPA，商品名：德巴金，杭州賽諾菲安萬特民生制藥，規(guī)格：300 mL：12 g）維持劑量20～40 mg/（kg·d）；托吡酯（TPM，商品名：妥泰，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每片25 mg）維持劑量4～6 mg/（kg·d）；左乙拉西坦（LEV，商品名：開浦蘭，比利時聯(lián)合化工企業(yè)有限公司，規(guī)格每片0.25 g）維持劑量30～50 mg/（kg·d）；拉莫三嗪（LTG，商品名：利必通，GlaxoSmithKline Pharmaceutical S.A.波蘭，規(guī)格：每片50 mg）維持劑量5～15 mg/（kg·d）；氯硝西泮（CZP，規(guī)格：每片2 mg）0.1～0.2 mg/（kg·d）；氯巴占（Lundbeck Inc，規(guī)格：每片10 mg）維持劑量0.3～1 mg/（kg·d）。

1.4 療效評估 （1）痙攣發(fā)作頻率：成串發(fā)作或單次發(fā)作均以痙攣發(fā)作次數(shù)（次/d）計算，以發(fā)病后藥物治療前發(fā)作次數(shù)為準(zhǔn)，統(tǒng)計甲潑尼龍治療后2～24周及口服藥抗癲癇藥物24 周后患兒病情。（2）療效評估：①發(fā)作控制：治療后無痙攣發(fā)作；②發(fā)作未控制：仍有痙攣發(fā)作。（3）腦電圖檢查：于甲強(qiáng)龍沖擊治療療程結(jié)束后2周時第1 次復(fù)查腦電圖，并1～3 個月復(fù)查1 次腦電圖。采用8 h 或16 h 視頻腦電圖監(jiān)測（VEEG），腦電圖腦電活動判定標(biāo)準(zhǔn)參考劉曉燕主編的《臨床腦電圖學(xué)》。治療后腦電圖評估［9］：①恢復(fù)：表現(xiàn)為正常EEG 或界線性EEG；②好轉(zhuǎn)：高度失律消失；③無改善：EEG 仍表現(xiàn)為高度失律或變異型高度失律，或與治療前相比無明顯變化。腦電圖恢復(fù)與好轉(zhuǎn)均判定為腦電圖改善。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用統(tǒng)計軟件SPSS 26.0 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以率（%）表示，2 組間比較采用χ2檢驗。腦結(jié)構(gòu)性異常對痙攣發(fā)作短期控制率及腦電圖緩解率的影響采用Logistic 回歸模型分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組一般情況 2 組患兒一般情況見表1。入組起病年齡0～12 個月，中位年齡6 個月。觀察組包括先天性腦發(fā)育畸形10 例（9.8%），影像學(xué)特征：多小腦回畸形2 例（2.0%），無腦回-巨腦回畸形3 例（2.9%），先天性腦穿通畸形2 例（2.0%），灰質(zhì)異位3例（2.9%）；缺氧缺血性腦病58例（56.9%），影像學(xué)特征包括頂葉和（或）枕葉腦軟化25 例（24.5%），基底節(jié)區(qū)和（或）丘腦腦軟化9 例（8.8%），多發(fā)腦軟化6例（5.9%），側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)軟化18例（17.6%）；新生兒低血糖腦病25 例（24.5%），影像學(xué)特征包括頂葉和（或）枕葉腦軟化20 例（19.6%），多發(fā)腦軟化5例（4.9%）；中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染9例（8.8%），影像學(xué)特征包括多發(fā)腦軟化。對照組包括遺傳性15 例（14.0%），病因不明92例（86.0%）。

表1 2組一般情況比較 ［n（%）］Table 1 Comparison of clinical characteristics of two groups ［n（%）］

2.2 短期療效評價 2 組短期療效評價比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.957，P=0.047）。見表2。

表2 2組短期療效比較 ［n（%）］Table 2 Comparison of short-term curative effects in two groups ［n（%）］

分別以痙攣發(fā)作是否控制（賦值：控制=1，未控制=0）及腦電圖是否改善為因變量（改善=1，未改善=0），是否為觀察組為自變量（賦值：是=1，否=0），采用Logistic 回歸模型分析顱腦影像學(xué)異常對短期控制率及腦電圖緩解率的影響（表3），結(jié)果提示觀察組結(jié)構(gòu)性異常為腦電圖未改善的高危因素［P=0.048，OR（95% CI）=0.566（0.322～0.994）］。

2.3 長期用藥觀察 2組痙攣發(fā)作控制時間＞24周的患者均以聯(lián)合用藥為主，患兒長期口服藥治療均以丙戊酸鈉、托吡酯、左乙拉西坦為主（表4～5）。

3 討論

本研究中觀察組影像學(xué)異常包括腦軟化（90.2%）及先天性腦發(fā)育畸形（9.8%），其中先天性腦發(fā)育畸形主要有無腦回-巨腦回畸形、多小腦回畸形、先天性腦穿通畸形、灰質(zhì)異位；腦軟化92 例，存在頂枕葉腦軟化50 例（49%），在頂枕葉腦軟化患者中可明確追溯到低血糖病史25 例（24.5%），可以得出頂枕葉腦軟化為導(dǎo)致IS的高危因素。HIE伴頂枕葉腦軟化的患者存在未監(jiān)測到低血糖的可能，嚴(yán)重缺氧亦是引起低血糖的高危因素，不能排除圍生期存在低血糖，且有研究指出HIE 所致腦損傷多位于中央灰質(zhì)，基底神經(jīng)節(jié)及丘腦損傷最常見，頂枕葉損傷罕見，而新生兒低血糖所致腦損傷多集中于頂枕葉［10-12］。研究發(fā)現(xiàn)IS患者中存在顳枕部病變患者比額部病變更常見，其中病變大多局限于右側(cè)腦半 球［13］。ENDOH 等［14］研 究IS 的EEG 演 變 發(fā) 現(xiàn)，56%的結(jié)構(gòu)性病因IS患者的癇樣放電初始起源于枕區(qū)，波幅逐漸增加，形態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗉ǎm逐漸擴(kuò)散到多個區(qū)域，但枕部仍較明顯，并最終轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨仁?。UDANI 等［15］研究亦指出新生兒低血糖腦損傷是導(dǎo)致嬰幼兒期發(fā)病的癥狀性癲癇最常見的病因，低出生體質(zhì)量、新生兒喂養(yǎng)不良和剖宮產(chǎn)與低血糖有顯著的相關(guān)性。因此，對于存在低血糖腦損傷、頂枕葉腦軟化的患兒，應(yīng)高度關(guān)注其發(fā)生IS 的可能。2 組患兒藥物治療后均有較高的痙攣發(fā)作短期控制率，整體的短期控制率（51.7%）與多項相關(guān)研究［16-18］結(jié)果相近。2 組間患者的痙攣發(fā)作短期及長期控制率對比無明顯差異，對照組患者腦電圖緩解率優(yōu)于觀察組。而腦電圖的緩解情況與患者的預(yù)后相關(guān)，ITO 等［19］對98 例IS 患兒隨訪2 a 以上發(fā)現(xiàn)，隱源性IS、病初發(fā)作控制好、EEG 恢復(fù)快預(yù)后較好。

表3 結(jié)構(gòu)性異常對短期控制率及腦電圖改善率影響的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of the effect of structural abnormality on short-term control rate and EEG improvement rate

表4 抗癲癇藥物應(yīng)用頻數(shù) ［n（%）］Table 4 Frequency of application of anti-epileptic drugs ［n（%）］

表5 聯(lián)合用藥情況 ［n（%）］Table 5 Drug combination ［n（%）］

影像學(xué)技術(shù)在嬰兒痙攣癥的病因診斷、預(yù)后判斷中占有重要地位，早在1998 年OKUMURA 等［8］就有關(guān)于頭顱MRI 異常與否對IS 治療效果的研究，表明頭顱MRI 正常的患者較存在腦異常結(jié)構(gòu)及腦損傷的患者藥物治療效果更好，轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌d癇發(fā)作類型少，且發(fā)育情況較好。SONG 等［20］對于IS 藥物治療效果的系統(tǒng)評價指出，托吡酯、左乙拉西坦、丙戊酸鈉對于IS 均有一定療效。由本研究可見，托吡酯、左乙拉西坦、丙戊酸鈉為最常用于添加治療IS的口服抗癲癇藥物，且隨訪過程中發(fā)現(xiàn)部分患兒甲強(qiáng)龍沖擊治療控制后復(fù)發(fā)，給予口服抗癲癇藥物治療后仍可有患兒達(dá)到臨床發(fā)作控制，且腦電圖改善，認(rèn)知及運(yùn)動發(fā)育有進(jìn)步。

嬰兒痙攣癥是一種嚴(yán)重的、難治性的癲癇性腦病，其治療方案的優(yōu)化一直為研究人員關(guān)注重點。由德語國家小兒神經(jīng)病學(xué)學(xué)會協(xié)調(diào)開展，于2016 年跨學(xué)科指南委員會發(fā)布的《嬰兒痙攣癥診療指南》指出，促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、氨己烯酸以及糖皮質(zhì)激素均可作為IS 一線治療藥物［21-22］，且多項研究表明ACTH 與糖皮質(zhì)激素在療效及安全性上未見差異［17，23-25］。而ACTH曾經(jīng)于國內(nèi)藥物來源困難，借鑒國內(nèi)外大劑量甲強(qiáng)龍沖擊治療癲癇性腦病、癲癇性電持續(xù)狀態(tài)的臨床經(jīng)驗，我科探索性應(yīng)用甲強(qiáng)龍治療IS 近20 a，療效確切。近年來我科亦應(yīng)用ACTH治療IS，觀察ACTH與甲強(qiáng)龍療效及安全性的差異，為便于分析及科研同質(zhì)性原則，本研究未將ACTH治療病例納入分析。

本研究的創(chuàng)新點：一方面，探索并發(fā)現(xiàn)了頂枕葉腦軟化是導(dǎo)致IS 的高危因素，而新生兒低血糖腦損傷常累及頂枕葉，其意義在于可早期監(jiān)測存在高危因素患兒EEG 情況，并可詳細(xì)告知患兒家屬痙攣發(fā)作的特征，密切觀察患兒病情變化，可早期發(fā)現(xiàn)、診斷IS，從而早期治療，對于預(yù)防性用藥則有待進(jìn)一步研究考證。而這可能使部分患兒在發(fā)病早期得到有效治療并控制痙攣發(fā)作，從而有較好的遠(yuǎn)期預(yù)后，很大程度上避免或減少IS 這種癲癇性腦病發(fā)病后對患兒認(rèn)知、運(yùn)動發(fā)育的影響，提高患兒的生活質(zhì)量。另一方面，發(fā)現(xiàn)存在結(jié)構(gòu)性異常的患兒腦電圖緩解率較小，一定程度上提示存在結(jié)構(gòu)性異常對患兒藥物治療的反應(yīng)及遠(yuǎn)期預(yù)后存在影響。這一結(jié)論對于治療方案的制定有重要意義，如藥物治療的積極性，對于存在結(jié)構(gòu)性異常的患兒是否需要更積極地去治療，如相對延長療程、增加藥物用量或多藥聯(lián)合治療，而這種治療方案如何優(yōu)化則需進(jìn)一步研究。

本研究的局限性：（1）納入對照組的病例有可能存在影像學(xué)檢查不能辨認(rèn)的細(xì)小結(jié)構(gòu)性改變，因此在分組研究上同質(zhì)性很難達(dá)到理想狀態(tài)，研究結(jié)果可能存在偏倚。（2）本研究中有缺氧窒息病史診斷為缺氧缺血性腦病且存在頂枕葉腦軟化的患兒，其可能有未監(jiān)測到的低血糖因素。（3）樣本量仍相對較小，有待大樣本量的研究觀察IS 患者影像學(xué)特征，分析頂枕葉腦軟化與IS 發(fā)病的關(guān)系以及不同腦功能區(qū)損傷治療效果的差異，進(jìn)一步優(yōu)化嬰兒痙攣癥的治療方案。