魯文潔　李紅偉　宋軼鵬

[摘要]目的探討早期肺腺癌病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。方法回顧性分析318例行肺癌根治術(shù)的cT1-2aN0M0期肺腺癌病人臨床資料，采用卡方檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)和Logistic回歸模型進(jìn)行單因素和多因素分析，遴選出早期肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素。結(jié)果318例病人中，49例（15.4%）術(shù)后出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。單因素分析顯示，腫瘤直徑（χ2=6.264，P<0.05）和血清癌胚抗原（CEA）水平（χ2=25.345，P<0.001）是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素。多因素分析顯示，血清CEA水平是早期肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素（OR=4.510，P<0.001）。結(jié)論治療前血清CEA水平是早期肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素，血清CEA>5 μg/L時(shí)行立體定向放射治療應(yīng)警惕隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能。

[關(guān)鍵詞]肺腺癌;淋巴轉(zhuǎn)移;危險(xiǎn)因素;癌胚抗原

[中圖分類號(hào)]R734.2[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A[文章編號(hào)]2096-5532（2021）01-0055-04

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the risk factors for lymph node metastasis of early-stage lung adenocarcinoma. MethodsA retrospective analysis was performed for the clinical data of 318 patients with stage cT1-2aN0M0 lung adenocarcinoma who underwent radical surgery for lung cancer. The chi-square test or the t-test was used for univariate analysis and the Logistic regression model was used for multivariate analysis to screen out the influencing factors for lymph node metastasis of early-stage lung adenocarcinoma. ResultsAmong the 318 patients， 49 （15.4%） experienced lymph node metastasis after surgery. The univa-riate analysis showed that tumor size （χ2=6.264，P<0.05） and serum carcinoembryonic antigen （CEA） level （χ2=25.345，P<0.001） were influencing factors for lymph node metastasis. The multivariate analysis showed that serum CEA level （OR=4.510，P<0.001） was an independent risk factor for lymph node metastasis of early-stage lung adenocarcinoma. ConclusionSerum CEA level before treatment is an independent risk factor for lymph node metastasis of early-stage lung adenocarcinoma. For patients with a serum CEA level of >5 μg/L， occult lymph node metastasis should be considered in stereotactic body radiotherapy.

[KEY WORDS]adenocarcinoma of lung; lymphatic metastasis; risk factors; carcinoembryonic antigen

根據(jù)2019年的全球癌癥報(bào)告顯示，肺癌是目前發(fā)病率和死亡率均最高的惡性腫瘤，其中新發(fā)病人數(shù)大約占13%，死亡人數(shù)大約占23%[1]。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的80%～85%，它主要由腺癌和鱗癌兩種組織學(xué)亞型組成[2]。文獻(xiàn)報(bào)道約30% 的NSCLC早期確診，其中肺腺癌占80%以上[3-4]。外科手術(shù)是早期NSCLC病人標(biāo)準(zhǔn)治療方式，但有20%～25%的病人由于多種原因無(wú)法或拒絕手術(shù)治療[5-6]。立體定向放射治療（SBRT）采用小野集束將大劑量的能量精準(zhǔn)地投射到腫瘤組織上，同時(shí)使腫瘤周邊的正常組織受到相對(duì)低劑量的照射，進(jìn)而使腫瘤生物效應(yīng)顯著提升[7-8]。同時(shí)，對(duì)于無(wú)法手術(shù)或拒絕手術(shù)的早期NSCLC病人，SBRT是一種重要的治療手段。SBRT治療NSCLC時(shí)，相對(duì)于肺鱗癌，肺腺癌病人的總生存率和局部控制率均處于顯著優(yōu)勢(shì)[9]。腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響手術(shù)和SBRT治療早期NSCLC效果的主要因素。本研究探討臨床分期為Ⅰ期的肺腺癌病人隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素，進(jìn)而優(yōu)化早期肺腺癌的治療模式?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

收集2013年7月—2017年12月于山東省腫瘤醫(yī)院治療的肺腺癌病人179例，其中男80例，女99例，年齡41～76歲，平均（57.8±8.0）歲;2016年12月—2018年6月于煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院治療的肺腺癌病人139例，其中男49例，女90例，年齡29～78歲，平均（60.0±9.4）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前經(jīng)胸部CT或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）/CT診斷為cT1-2aN0M0（AJCC第7版分期）;②手術(shù)方式為根治性肺葉切除+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃或采樣;③術(shù)后病理檢查確診為腺癌。術(shù)前常規(guī)檢查包括：顱腦MRI/CT、頸部B超、胸部增強(qiáng)CT、腹部B超/CT、全身骨顯像、心電圖、肺功能、腫瘤標(biāo)志物及血尿便等常規(guī)檢查。收集病人性別、年齡、吸煙史、腫瘤直徑、腫瘤位置、血清清蛋白、血糖、總膽固醇、血小板淋巴細(xì)胞比例（血淋比）、粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比例（粒淋比）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）及術(shù)后病理診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等資料。

1.2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以±s形式表示，數(shù)據(jù)間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。應(yīng)用Logistic回歸模型進(jìn)行單因素和多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1早期肺腺癌病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

術(shù)后病理證實(shí)，318例病人中49例（15.4%）存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。單因素分析顯示，腫瘤直徑（χ2=6.264，P<0.05）和血清CEA水平（χ2=25.345，P<0.001）為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素。而NSE、CYFRA21-1、清蛋白、血糖、總膽固醇、血淋比、粒淋比、年齡、性別、吸煙史和腫瘤位置等均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)（P>0.05）。見表1。

2.2早期肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

將單因素分析中P<0.05的因素包括腫瘤直徑及血清CEA納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示血清CEA水平是早期肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素（OR=4.510，95%CI=2.251～9.034，P<0.001）。術(shù)前血清CEA>5 μg/L的早期肺腺癌病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是CEA≤5 μg/L病人的4.510倍。見表2。

3討論

早期NSCLC病人臨床癥狀無(wú)特異性，隨著肺癌篩查手段的進(jìn)步和健康體檢的普及，早期NSCLC的檢出率越來(lái)越高。NSCLC主要分為腺癌和鱗癌兩個(gè)組織亞型，近年來(lái)，肺腺癌的比例越來(lái)越高，同時(shí)，與其他病理類型的NSCLC相比較，肺腺癌更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[10]。因此，分析早期肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素至關(guān)重要。

準(zhǔn)確預(yù)測(cè)治療前淋巴結(jié)分期，對(duì)于制定準(zhǔn)確的治療方案有重要意義。手術(shù)是早期NSCLC病人的最佳治療方式，但仍有部分病人因?yàn)楦鞣N原因不能手術(shù)。隨著放療技術(shù)的不斷發(fā)展，SBRT已經(jīng)成為不能手術(shù)或拒絕手術(shù)的早期NSCLC病人的一線治療方法。一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于不可

1期魯文潔，等. 早期肺腺癌病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素分析57

手術(shù)的Ⅰ期NSCLC病人，SBRT治療和常規(guī)放射治療組2年的局部控制率分別為89%和65%[11]。CHANG等[12]進(jìn)行的多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果也顯示，SBRT組3年總生存率顯著優(yōu)于手術(shù)組（95% vs 79%）。SUN等[13]進(jìn)行的Ⅱ期臨床對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，SBRT的7年局部復(fù)發(fā)率（8.1%）低于手術(shù)組。由于SBRT的技術(shù)特點(diǎn)決定其僅可對(duì)腫瘤原發(fā)病灶進(jìn)行治療，而無(wú)法進(jìn)行淋巴引流區(qū)的預(yù)防，有可能會(huì)因治療不足而導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。盡管有學(xué)者認(rèn)為大分割放療可以激發(fā)機(jī)體的自身免疫功能，誘發(fā)遠(yuǎn)隔效應(yīng)，殺死潛在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中的腫瘤細(xì)胞[14]，但是遠(yuǎn)隔效應(yīng)產(chǎn)生的概率非常低。因此，SBRT治療前要警惕淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能。

目前，胸部CT是應(yīng)用最廣泛的肺腺癌淋巴結(jié)分期檢查方法，通常淋巴結(jié)短徑≥1 cm時(shí)考慮轉(zhuǎn)移，但CT診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度（61.6%）和特異度（71.1%）均偏低[15]。PET/CT綜合了CT精準(zhǔn)解剖定位與PET顯示腫瘤異常代謝的優(yōu)勢(shì)，其對(duì)淋巴結(jié)分期診斷的靈敏度（66%）和特異度（84%）均較胸部CT提高[16]。目前，PET/CT檢查判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移技術(shù)最為先進(jìn)，但同樣有應(yīng)用限制：PET/CT主要根據(jù)腫瘤的最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）預(yù)測(cè)肺腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但單純依據(jù)有無(wú)代謝判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不準(zhǔn)確，體內(nèi)炎性肉芽腫及結(jié)核和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)等亦會(huì)造成淋巴結(jié)高代謝[17-18];另外，吸煙、COPD等疾病可引起淋巴結(jié)濾泡增生及老年性非特異性高代謝淋巴結(jié)干擾也可造成假陽(yáng)性[19]。根據(jù)歐洲胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ESTS）的指導(dǎo)原則，如果CT或PET/CT圖像上沒有可疑淋巴結(jié)，影像上腫瘤大小為≤3 cm，且腫瘤局限于肺周圍，可以跳過(guò)縱隔浸潤(rùn)性淋巴結(jié)分期[20]。然而，即使符合臨床N0期腫瘤3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的病人，仍有10%～15%的臨床Ⅰ期肺癌病人出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[21-22]。

本文研究對(duì)早期肺腺癌病人血清學(xué)相關(guān)因素進(jìn)行分析顯示，血清CEA水平是早期肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素。蔣浩等[23]研究顯示，對(duì)于腫瘤最大直徑<2 cm的cT1-2aN0M0期肺腺癌，血清CEA水平是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要預(yù)測(cè)因素。MOON等[24]研究顯示，對(duì)于腫瘤直徑≤3 cm的N0期周圍型NSCLC，血清CEA水平是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要危險(xiǎn)因素。因此，血清CEA水平檢測(cè)有助于無(wú)創(chuàng)評(píng)估早期肺腺癌病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)早期肺腺癌治療。根據(jù)CT或PET/CT檢查結(jié)果難以判斷或預(yù)測(cè)早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況時(shí)，可以根據(jù)病人的CEA水平進(jìn)一步指導(dǎo)臨床醫(yī)師的判斷。當(dāng)CEA≤5 μg/L時(shí)，早期肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低，可以優(yōu)先考慮行SBRT治療;當(dāng)血清CEA>5 μg/L時(shí)，行SBRT應(yīng)警惕隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能。

綜上所述，血清CEA水平是早期肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。臨床可以根據(jù)血清CEA水平結(jié)合影像學(xué)檢查進(jìn)一步評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，以更好地指導(dǎo)早期肺腺癌的治療。本研究結(jié)果可能存在一定的偏倚：①本文研究的樣本量少;②大多數(shù)病人使用胸部CT進(jìn)行術(shù)前淋巴結(jié)分期，準(zhǔn)確性較PET/CT檢查差;③因隨訪期尚未滿5年，所以沒有進(jìn)一步分析病人的預(yù)后。因此，后續(xù)研究還需要收集更多機(jī)構(gòu)的早期肺腺癌病人臨床數(shù)據(jù)，如原發(fā)灶CT圖像特點(diǎn)、腫瘤實(shí)性成分比例、EGFR表達(dá)情況和血清miRNA等進(jìn)一步判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，并建立相應(yīng)的模型，進(jìn)而指導(dǎo)早期肺腺癌治療。

[參考文獻(xiàn)]

[1]SIEGEL R L， MILLER K D， JEMAL A. Cancer statistics， 2020[J].? CA： Cancer J Clin， 2020，70（1）：7-30.

[2]CHEN Z， FILLMORE C M， HAMMERMAN P S，? et al.? Non-small-cell lung cancers： a heterogeneous set of diseases[J].? Nature Reviews Cancer， 2014，14（8）：535-546.

[3]田國(guó)良. 立體定向放射治療早期非小細(xì)胞肺癌的應(yīng)用及預(yù)后研究[J]. 臨床研究， 2020（1）：19-21.

[4]ZHANG Y， SUN Y H， XIANG J Q，? et al.? A prediction model for N2 disease in T1 non-small cell lung cancer[J].? The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery， 2012，144（6）：1360-1364.

[5]LIU Y X， HUANG C， LIU H S，? et al.? Sublobectomy versus lobectomy for stage ⅠA （T1a） non-small-cell lung cancer： a meta-analysis study[J].? World Journal of Surgical Oncology， 2014，12：138.

[6]WOOD D E. National comprehensive cancer network （NCCN） clinical practice guidelines for lung cancer screening[J].? Thoracic Surgery Clinics， 2015，25（2）：185-197.

[7]MACIIGARAU M. Radiobiology of stereotactic body radiation therapy （SBRT）[J].? Reports of Practical Oncology & Radiotherapy， 2017，22（2）：86-95.

[8]BROWN J M， CARLSON D J， BRENNER D J. The tumor radiobiology of SRS and SBRT： are more than the 5 Rs involved[J]？ International Journal of Radiation Oncology， Biology， Physics， 2014，88（2）：254-262.

[9]ABEL S， HASAN S， WHITE R，? et al.? Stereotactic ablative radiotherapy （SABR） in early stage non-small cell lung can-cer： comparing survival outcomes in adenocarcinoma and squa-mous cell carcinoma[J].? Lung Cancer （Amsterdam， Nether-

58青島大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）57卷

lands）， 2019，128：127-133.

[10]YU Y， JIAN H， SHEN L，? et al.? Lymph node involvement influenced by lung adenocarcinoma subtypes in tumor size ≤3 cm disease： a study of 2 268 cases[J].? European Journal of Surgical Oncology： the Journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology， 2016，42（11）：1714-1719.

[11]BALL D， MAI G T， VINOD S，? et al.? Stereotactic ablative radiotherapy versus standard radiotherapy in stage Ⅰ non-small-cell lung cancer （TROG 09.02 CHISEL）： a phase 3， open-label， randomised controlled trial[J].? The Lancet Oncology， 2019，20（4）：494-503.

[12]CHANG J Y， SENAN S， PAUL M A，? et al.? Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage Ⅰ non-small-cell lung cancer： a pooled analysis of two randomised trials[J].? The Lancet Oncology， 2015，16（6）：630-637.

[13]SUN B， BROOKS E D， KOMAKI R U， et al. 7-year follow-up after stereotactic ablative radiotherapy for patients with stage Ⅰ non-small cell lung cancer： results of a phase 2 clinical trial[J]. Cancer， 2017，123（16）：3031-3039.

[14]BERNSTEIN M B， KRISHNAN S， HODGE J W，? et al. Immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy （ISABR）： a curative approach[J]？ Nature Reviews Clinical Oncology， 2016，13（8）：516-524.

[15]王劍杰， 陳燕， 李立偉. 18F-FDGPET/CT評(píng)價(jià)肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性[J].? 中國(guó)醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志， 2015，23（3）：204-208.

[16]白璐，于楠，李艷，等. 基于18F-脫氧葡萄糖PET-CT成像對(duì)非小細(xì)胞肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移識(shí)別的Meta分析[J].? 中華放射學(xué)雜志， 2016，50（10）：752-757.

[17]GHALY G， RAHOUMA M， KAMEL M K，? et al.? Clinical predictors of nodal metastases in peripherally clinical T1aN0 non-small cell lung cancer[J].? The Annals of Thoracic Surge-ry， 2017，104（4）：1153-1158.

[18]FISCHER B M， MORTENSEN J， HANSEN H，? et al.? Multimodality approach to mediastinal staging in non-small cell lung cancer. Faults and benefits of PET-CT： a randomised trial[J].? Thorax， 2011，66（4）：294-300.

[19]張召奇，趙新明，王建方，等. 18F-FDG PET/CT診斷非小細(xì)胞肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[J].? 中國(guó)醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志， 2014，22（4）：293-296.

[20]DE LEYN P， DOOMS C， KUZDZAL J，? et al.? Revised ESTS guidelines for preoperative mediastinal lymph node staging for non-small-cell lung cancer[J].? European Journal of Cardio-Thoracic Surgery， 2014，45（5）：787-798.

[21]GHALY G， RAHOUMA M， KAMEL M K，? et al.? Clinical predictors of nodal metastases in peripherally clinical T1aN0 non-small cell lung cancer[J]. The Annals of Thoracic Surge-ry， 2017，104（4）：1153-1158.

[22]HEINEMAN D J， TEN BERGE M G， DANIELS J M， et al. Clinical staging of stage Ⅰ non-small cell lung cancer in the Netherlands need for improvement in an era with expanding nonsurgical treatment options： data from the Dutch lung surgery audit[J]. Ann Thorac Surg， 2016，102（5）：1615-1621.

[23]蔣浩，馬永峰，曹新超，等. 臨床T1aN0M0肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素分析[J].? 中國(guó)臨床醫(yī)生雜志， 2016，44（10）：57-60.

[24]MOON Y， CHOI S Y， PARK J K，? et al.? Risk factors for occult lymph node metastasis in peripheral non-small cell lung cancer with invasive component size 3 cm or less[J].? World Journal of Surgery， 2020，44（5）：1658-1665.

（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）