張加男，金志誠(chéng)，于 瞡

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，遼寧 大連 116023）

非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）是一組起源于淋巴結(jié)和（或）其他淋巴組織的具有高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，侵襲性NHL 惡性程度高、進(jìn)展速度快、代謝旺盛，其受累淋巴結(jié)與轉(zhuǎn)移癌性淋巴結(jié)具有相似的影像特征。由于兩者的生物學(xué)特性、治療方式及預(yù)后顯著不同，鑒別診斷具有重要價(jià)值。18F-FDG PET/CT 顯像提供的形態(tài)和代謝方面的信息有助于NHL 和多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的鑒別，但有一定的重疊[1]。醫(yī)學(xué)圖像紋理分析給臨床提供了許多肉眼無(wú)法識(shí)別的信息，可用于疾病診斷、病理學(xué)特征分析及預(yù)后評(píng)估等[2-5]。筆者回顧性分析了經(jīng)病理確診的59 例侵襲性NHL 和66 例多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者的淋巴結(jié)紋理參數(shù)，評(píng)估其對(duì)兩者的鑒別診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 資料

回顧性連續(xù)收集2017 年7 月—2021 年6 月在本院接受18F-FDG PET/CT 檢查的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診，確診時(shí)間為PET/CT檢查前或檢查后1 月內(nèi)；②患者在同一設(shè)備上行PET/CT 檢查，顯像前空腹血糖低于11.0 mmol/L，圖像質(zhì)量滿足后處理要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：①檢查前接受過(guò)放療、化療等抗腫瘤治療；②其他惡性腫瘤病史；③受累淋巴結(jié)所屬區(qū)域其他疾病或手術(shù)史。

共59 例侵襲性NHL 患者及66 例多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者納入研究。59 例（87 個(gè)淋巴結(jié)）侵襲性NHL 患者中，男27 例，女32 例，年齡26～84 歲，中位年齡64.0（56.0，67.0）歲，包括彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤49 例，ⅢB 級(jí)濾泡性淋巴瘤3 例，ALK+間變性大細(xì)胞淋巴瘤2 例，套細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤、血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤、外周T 細(xì)胞淋巴瘤（非特殊類(lèi)型）及原發(fā)縱隔大B 細(xì)胞淋巴瘤各1例。66 例（97 個(gè)淋巴結(jié)）多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者中，男39 例，女27 例，年齡33～80 歲，中位年齡62.0（50.8，68.0）歲，包括肺癌28 例，卵巢癌6 例，食管癌5 例，胃癌5 例，宮頸癌4 例，乳腺癌3 例，鼻咽癌3例，腎癌2 例，扁桃體癌、膽囊癌、肝癌、尿道癌、前列腺癌、舌癌、輸卵管癌、下咽癌、子宮內(nèi)膜癌及縱隔神經(jīng)內(nèi)分泌癌各1 例。本研究通過(guò)大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，免除簽署知情同意書(shū)，批準(zhǔn)文號(hào)為大醫(yī)二院倫快審2021 年074 號(hào)。

1.2 方法

1.2.1 顯像設(shè)備與采集條件

采用Philips Ingenuity TF PET/CT 掃描儀，18FFDG 由日本住友HM-10 回旋加速器和派特（北京）化學(xué)合成模塊生產(chǎn)、合成，放化純度＞95%?；颊呓场? h，安靜狀態(tài)下注射18F-FDG 3.7～5.55 MBq/kg，無(wú)光照室內(nèi)靜臥休息60 min，排空膀胱后行PET/CT顯像，掃描范圍從顱底至大腿中上段。先行CT 掃描，采集條件：電壓120 kV，電流90 mA，轉(zhuǎn)速0.75 s/周，矩陣512×512；然后行PET 顯像，采集條件：矩陣144×144，每個(gè)床位采集1 min，共采集8～10 個(gè)床位。PET 圖像經(jīng)衰減校正、OSEM 重建后，與CT 圖像一同傳到圖像處理工作站行同機(jī)融合。

1.2.2 圖像分析與紋理特征提取

由兩位高年資核醫(yī)學(xué)診斷醫(yī)師盲法閱片，在PET/CT 融合圖像上選擇短徑大于10 mm 的淋巴結(jié)行紋理分析。在多個(gè)淋巴結(jié)受累的情況下，選擇受累淋巴結(jié)中最大的1～2 個(gè)，若有異議需協(xié)商取得一致。采用MaZda 軟件（Version 4.6，http://www.eletel.p.lodz.pl/mazda/）行圖像后處理，將病灶最大層面以BMP 格式傳到MaZda 軟件，由兩位醫(yī)師分別進(jìn)行感興趣區(qū)（Region of interest，ROI）勾畫(huà)及紋理特征篩選分析（圖1，2），勾畫(huà)ROI 前將圖像規(guī)范化以減小偏差。MaZda 軟件使用6 種分析方式：直方圖、絕對(duì)梯度、游程矩陣、共生矩陣、自回歸模型和小波轉(zhuǎn)換，每一個(gè)病灶均提取到275 個(gè)紋理特征。特征向量降維算法包括費(fèi)希爾算法（Fisher，F(xiàn)）、分類(lèi)錯(cuò)誤率+平均相關(guān)系數(shù)算法（POE+ACC，PA）和交互信息算法（MI），每種算法自動(dòng)篩選出10 個(gè)最具鑒別意義的紋理參數(shù)。最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（Maximum standardized uptake value，SUVmax）測(cè)定選取淋巴結(jié)放射性濃聚程度最高的層面。

圖1 女，84 歲，彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤。圖1a：PET/CT 融合圖像示受累淋巴結(jié)（紅箭）；圖1b：淋巴結(jié)感興趣區(qū)勾畫(huà)（紅箭）。圖2 女，38 歲，尿道癌多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。圖2a：PET/CT 融合圖像示轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（綠箭）；圖2b：淋巴結(jié)感興趣區(qū)勾畫(huà)（綠箭）。Figure 1.A 84-year-old woman with diffuse large B-cell lymphoma.Figure 1a:PET/CT fused image shows the involved lymph node(red arrow);Figure 1b:Lymph node ROI outline (red arrow).Figure 2.A 38-year-old woman with urethral carcinoma and multiple lymph node metastasis.Figure 2a:PET/CT fused image shows the involved lymph node (green arrow);Figure 2b:Lymph node ROI outline(green arrow).

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用MaZda 軟件包中的B11 軟件對(duì)篩選出的紋理參數(shù)進(jìn)行判別分析，判別方法包括原始數(shù)據(jù)分析（Rraw data analysis，RDA)、主成分分析（Principal component analysis，PCA）、線性判別分析（Linear discriminant analysis，LDA）和非線性判別分析（Nonlinear discriminant analysis，NDA）。判別結(jié)果以誤判率（R）表示，定義為誤判病灶數(shù)與總病灶數(shù)的比值。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 25.0 軟件，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，兩組比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用受試者工作特征（Receiver operator characteristic，ROC）曲線預(yù)測(cè)紋理分析的診斷效能，計(jì)算各紋理參數(shù)的敏感度、特異度、截?cái)嘀导扒€下面積（Area under curve，AUC）。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（Intraclass correlation coefficient，ICC）對(duì)兩名醫(yī)師紋理參數(shù)測(cè)量結(jié)果進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一致性檢驗(yàn)結(jié)果

兩組患者在年齡（Z=-0.74，P=0.46）、性別（χ2=2.22，P=0.14）上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩名醫(yī)師測(cè)量PET/CT 圖像紋理參數(shù)的ICC 為0.87～1.00，說(shuō)明這些紋理參數(shù)均具有良好的觀察者間一致性。

2.2 紋理參數(shù)判別分析結(jié)果

應(yīng)用B11 軟件提供的4 種判別分析方法分別與3 種不同降維算法組合鑒別侵襲性NHL 與多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的最小誤判率結(jié)果見(jiàn)表1。各種組合鑒別侵襲性NHL 與多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的效能不同，3 種降維算法分別聯(lián)合NDA 判別分析的誤判率均＜20%，控制在良好范圍內(nèi)，其中PA+NDA 組合鑒別診斷的誤判率最低，為11.41%（21/184）。

表1 不同降維算法與判別方式組合鑒別侵襲性NHL 與多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌誤判率比較

2.3 兩組患者紋理參數(shù)及SUVmax 比較

根據(jù)誤判率優(yōu)化組合篩選出10 個(gè)紋理特征參數(shù)：方差（Variance），梯度峰態(tài)（Gradient kurtosis，GrKurtosis），游程長(zhǎng)度不均勻性水平方向（Horizontal-run length nonuniformity，Horzl_RLNonUni），短游程補(bǔ)償垂直方向（Vertical-short run emphasis，Vertl_ShrtREmp），長(zhǎng)游程補(bǔ)償45°方向（45dgr_long run emphasis，45dgr_LngREmph），3 個(gè)差分方差（Difference variance，DifVarnc）（S（5，0）DifVarnc、S（3，0）DifVarnc、S（4，0）DifVarnc），參數(shù)θ3（Parametr θ3，Teta 3），高頻子帶HH 區(qū)域中小波變換系數(shù)的能量，其中二級(jí)小波分解區(qū)域?yàn)榈谌糠郑‥nergies of wavelet transform coefficients in sub-bands HH，with subsampling factor s=3，WavEnHH_s-3）。將10個(gè)最優(yōu)紋理參數(shù)及SUVmax 進(jìn)行組間比較，結(jié)果見(jiàn)表2。除GrKurtosis、45dgr_LngREmph 外，其余8 個(gè)紋理參數(shù)及SUVmax 組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 侵襲性NHL 與多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者受累淋巴結(jié)紋理參數(shù)及SUVmax 比較

2.4 紋理參數(shù)及SUVmax 的鑒別效能

將篩選出的10 個(gè)紋理參數(shù)及SUVmax 進(jìn)行ROC檢驗(yàn)（表3，圖3），除GrKurtosis、45dgr_LngREmph 外，其余參數(shù)均具有鑒別診斷價(jià)值，其中Variance、Vertl_ShrtREmp、S（5，0）DifVarnc、S（3，0）DifVarnc、S（4，0）DifVarnc、Teta 3 及WavEnHH_s-3 7 個(gè)紋理參數(shù)在ROC 曲線上均呈正相關(guān)，Horzl_RLNonUni呈負(fù)相關(guān)，AUC 值分別為0.614、0.649、0.858、0.850、0.854、0.656、0.743、0.828，其中S（5，0）DifVarnc、S（3，0）DifVarnc、S（4，0）DifVarnc 及Horzl_RLNonUni的敏感度、特異度均高于或等于SUVmax。

圖3 10 個(gè)紋理特征鑒別侵襲性NHL 與多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的ROC 曲線。Figure 3.ROC curve of 10 texture features for differentiating aggressive NHL from multiple lymph node metastasis.

表3 紋理參數(shù)及SUVmax 對(duì)侵襲性NHL 與多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的鑒別效能

3 討論

NHL 約占所有淋巴瘤的80%～90%，以無(wú)痛、進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大為主要特征，其中侵襲性者代謝程度較高，與多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌具有相似的臨床和影像表現(xiàn)，早期鑒別有一定困難。常規(guī)影像學(xué)手段（如CT、MRI 等）主要依據(jù)病灶的形態(tài)、結(jié)構(gòu)等進(jìn)行鑒別，如侵襲性NHL 受累淋巴結(jié)多為腎形、密度較均勻、壞死少見(jiàn)、邊界清晰、受累范圍廣且不遵循淋巴引流途徑等，而轉(zhuǎn)移癌性淋巴結(jié)多為類(lèi)圓形或不規(guī)則形、密度多不均勻、缺血壞死常見(jiàn)、邊界模糊、分布相對(duì)局限且常沿淋巴引流途徑轉(zhuǎn)移等[1]，但上述征象常有重疊，臨床應(yīng)用有一定局限。

PET/CT 能同時(shí)提供形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能代謝方面的信息，在淋巴瘤的診斷、分期和療效評(píng)估中具有重要價(jià)值[6-8]，一定程度上彌補(bǔ)了常規(guī)影像學(xué)檢查的不足。文獻(xiàn)報(bào)道[1]NHL 和轉(zhuǎn)移癌性淋巴結(jié)代謝程度均較高，本研究進(jìn)一步顯示侵襲性NHL 組受累淋巴結(jié)SUVmax 顯著高于多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組，AUC 為0.733，提示具有鑒別價(jià)值。本研究中淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移癌的淋巴結(jié)SUVmax 高于文獻(xiàn)報(bào)道[1]，可能與所包含病例惡性腫瘤組成不同有關(guān)。SUVmax 是PET/CT最常用的診斷參數(shù)，對(duì)鑒別侵襲性淋巴瘤與惰性淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)與非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)有著較高的參考價(jià)值[9-10]。然而，由于惡性腫瘤的異質(zhì)性，SUVmax僅反映圖像中單個(gè)像素的代謝程度，并不能完整的反映腫瘤內(nèi)部各種復(fù)雜的信息，不能代表病灶的整體情況，僅依靠SUVmax 鑒別侵襲性NHL 和多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌效果并不理想。

紋理分析是近年來(lái)出現(xiàn)的一種評(píng)估醫(yī)學(xué)圖像中腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性的工具，是一種描述體素、像素間灰度強(qiáng)度關(guān)系及其在圖像中的位置關(guān)系的數(shù)學(xué)算法，能夠提供肉眼所不能發(fā)現(xiàn)的圖像細(xì)節(jié)信息。目前認(rèn)為紋理分析可以提取組織的微觀特征和信息，反映病變內(nèi)部空間分布的細(xì)微差異，從而為臨床區(qū)分不同組織及不同生理、病理過(guò)程等提供依據(jù)。PET/CT融合圖像的紋理分析能更全面反映病變的形態(tài)結(jié)構(gòu)、功能代謝和腫瘤異質(zhì)性的差異，在淋巴瘤鑒別診斷、療效判斷及預(yù)后評(píng)估等方面具有一定作用[11-13]，本研究進(jìn)一步探討18F-FDG PET/CT 圖像紋理特征在侵襲性NHL 與多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌鑒別中的應(yīng)用價(jià)值。

本研究基于紋理分析對(duì)18F-FDG PET/CT 圖像進(jìn)行紋理特征的提取，研究結(jié)果顯示部分紋理參數(shù)在侵襲性NHL 組與多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組存在顯著差異，其中S（5，0）DifVarnc、S（3，0）DifVarnc、S（4，0）DifVarnc、Horzl_RLNonUni 鑒別效果優(yōu)于SUVmax，且敏感度及特異度均較高，AUC 為0.858、0.850、0.854、0.828，提示18F-FDG PET/CT 融合圖像的紋理參數(shù)與SUVmax 值聯(lián)合應(yīng)用可以更好的鑒別侵襲性NHL 與多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌。盡管有許多結(jié)構(gòu)及功能圖像的紋理特征可用于腫瘤的鑒別診斷、療效判斷及預(yù)后評(píng)估，但對(duì)于腫瘤的生物學(xué)基礎(chǔ)與紋理特征之間的關(guān)系尚不清楚。通常認(rèn)為PET/CT 紋理參數(shù)的差異是由腫瘤內(nèi)不同組織成分的分布性差異所決定的，可能提供有關(guān)腫瘤類(lèi)型和腫瘤微環(huán)境的相關(guān)信息[14]。差分方差反映紋理周期，其值越大，圖像紋理越密集。游程不均勻性反映圖像的均勻程度，其值越大，圖像越不均勻、越粗糙。本研究發(fā)現(xiàn)侵襲性NHL 組的3 個(gè)差分方差參數(shù)（S（5，0）DifVarnc、S（3，0）DifVarnc、S（4，0）DifVarnc）均大于多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組，而游程不均勻性（Horzl_RLNonUni）小于多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組，可能與兩者病理特征有關(guān)。侵襲性NHL 惡性程度較高，鏡下細(xì)胞密集，不規(guī)則血液供應(yīng)類(lèi)型少見(jiàn)，不易發(fā)生壞死，腫瘤細(xì)胞多分布均勻；而轉(zhuǎn)移癌性淋巴結(jié)內(nèi)腫瘤細(xì)胞排列失去原有規(guī)律，與原發(fā)病灶細(xì)胞排列相似，由于生長(zhǎng)旺盛，淋巴結(jié)中心部位易發(fā)生缺血壞死[1，15]。本研究中侵襲性NHL 組與多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組雖然在18F-FDG PET/CT 圖像上淋巴結(jié)形態(tài)與代謝特征有許多相似之處，但其紋理參數(shù)卻有著較大的差異，紋理分析提供的肉眼無(wú)法識(shí)別的定量紋理特征，彌補(bǔ)了SUVmax 僅反映圖像中單個(gè)像素內(nèi)腫瘤的代謝信息這一不足，是兩者間鑒別很有潛力的輔助診斷技術(shù)。本研究納入的淋巴結(jié)數(shù)量不多，且兩組內(nèi)不同種類(lèi)的腫瘤紋理特征可能有較大差異，需要更多的研究來(lái)證實(shí)其在臨床工作中的應(yīng)用價(jià)值。