于玲玲 李春玉 唐琳熙 張彩元 陳琦琦

【摘要】 目的：通過(guò)Meta分析明確新生兒發(fā)生低血糖的主要危險(xiǎn)因素。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，搜索從建庫(kù)至2020年5月發(fā)表的有關(guān)新生兒低血糖相關(guān)危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)，計(jì)算各危險(xiǎn)因素合并的OR值及其95%CI。結(jié)果：共納入14篇文獻(xiàn)，Meta分析結(jié)果顯示，新生兒低血糖的危險(xiǎn)因素為妊娠期糖尿病[OR=4.83，95%CI（2.93，7.99），P<0.05]，妊娠期高血壓[OR=5.25，95%CI（3.38，8.15），P<0.05]，剖宮產(chǎn)[OR=3.50，95%CI（1.70，7.20），P<0.05]，低出生體重兒[OR=3.84，95%CI（1.75，8.42），P<0.05]，早產(chǎn)兒[OR=5.66，95%CI（3.01，10.62），P<0.05]，小于胎齡兒[OR=5.13，95%CI（1.93，13.65），P<0.05]，新生兒低體溫[OR=9.51，95%CI（5.03，18.00），P<0.05]，巨大兒[OR=7.09，95%CI（3.51，14.33），P<0.05]，新生兒窒息[OR=6.16，95%CI（2.96，12.80），P<0.05]。結(jié)論：母親妊娠期糖尿病、母親妊娠期高血壓、剖宮產(chǎn)、低出生體重兒、早產(chǎn)兒、小于胎齡兒、新生兒低體溫、巨大兒、新生兒窒息均是新生兒低血糖的主要危險(xiǎn)因素。

【關(guān)鍵詞】 新生兒低血糖 Meta分析 危險(xiǎn)因素

[Abstract] Objective： To identify the main risk factors of neonatal hypoglycemia using Meta-analysis. Method： Computer search PubMed， Embase， Web of Science， Cochrane Library， CMB， CNKI， Wanfang， VIP database search literature related to neonatal hypoglycemia related risk factors from the establishment of the database to March 2020， calculate the combined OR value of each risk factor and its 95%CI. Result： A total of 14 studies were included. Meta-analysis results showed that the risk factors for neonatal hypoglycemia were gestational diabetes mellitus [OR=4.83， 95%CI（2.93， 7.99）， P<0.05]， pregnancy hypertension [OR=5.25， 95%CI（3.38， 8.15）， P<0.05]， cesarean section [OR=3.50， 95%CI（1.70， 7.20）， P<0.05]， low birth weight infants [OR=3.84， 95%CI（1.75， 8.42）， P<0.05]， premature infants [OR=5.66， 95%CI（3.01， 10.62）， P<0.05]， small for gestational age [OR=5.13， 95%CI（1.93， 13.65）， P<0.05]， neonatal hypothermia [OR=9.51， 95%CI（5.03， 18.00）， P<0.05]， macrosomia [OR=7.09， 95%CI（3.51， 14.33）， P<0.05]， neonatal asphyxia [OR=6.16， 95%CI（2.96， 12.80）， P<0.05]. Conclusion： Maternal gestational diabetes， maternal hypertension， cesarean section， low birth weight infants， premature infants， small for gestational age， neonatal hypothermia， macrosomia， and neonatal asphyxia are the main risk factors for neonatal hypoglycemia.

[Key words] Neonatal hypoglycemia Meta-analysis Risk factors

First-authors address： Nursing College of Yanbian University， Yanji 133002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.08.041

新生兒低血糖是新生兒常見的代謝性疾病[1]。有研究表明，新生兒期血糖濃度<2.2 mmol/L（40 mg/dL）是導(dǎo)致其學(xué)習(xí)障礙、注意力缺陷、發(fā)育延遲、多動(dòng)癥、癲癇和孤獨(dú)癥的重要危險(xiǎn)因素[2]。由于新生兒腦部的能量供應(yīng)主要依賴于葡萄糖，因此當(dāng)新生兒出現(xiàn)持續(xù)或反復(fù)發(fā)生的低血糖癥狀時(shí)，極易導(dǎo)致腦部神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，嚴(yán)重者可危及生命[3]。正常新生兒中該病發(fā)生率為5%～15%，在伴隨高危因素的新生兒中發(fā)生率可高達(dá)50%[4-5]。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)認(rèn)為明確新生兒低血糖的高危因素是預(yù)防嚴(yán)重神經(jīng)損傷的關(guān)鍵[6]。近年來(lái)，雖然已有許多學(xué)者探討了新生兒低血糖的相關(guān)危險(xiǎn)因素，但各研究間納入分析的危險(xiǎn)因素及研究結(jié)果都不盡相同，存在一定爭(zhēng)議。因此，本研究旨在通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于新生兒低血糖危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)行Meta分析，以明確新生兒發(fā)生低血糖的主要危險(xiǎn)因素，為臨床早期預(yù)防并及時(shí)制定科學(xué)有效的干預(yù)措施提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索策略。中文檢索詞為“新生兒、新生嬰兒”“低血糖癥、低血糖”“危險(xiǎn)因素、影響因素、相關(guān)因素、病因”，英文檢索詞為“Newborn/Newborn Infant/Newborn Infants”“Hypoglycemia”“risk factors/associate factors/relevant factors/influence factors”等。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的探討新生兒低血糖危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照或回顧性研究，語(yǔ)種為中、英文;（2）研究對(duì)象為新生兒低血糖患兒，低血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)為：不論胎齡、日齡、出生體重，靜脈或末梢全血血糖<2.2 mmol/L（40 mg/dL）[1-7];（3）研究?jī)?nèi)容為每項(xiàng)研究涉及以下新生兒低血糖相關(guān)危險(xiǎn)因素的任一方面：孕母相關(guān)因素（妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、剖宮產(chǎn)、喂養(yǎng)不當(dāng)）;新生兒相關(guān)因素（窒息、低體溫、感染、高膽紅素血癥、早產(chǎn)、巨大兒、小于胎齡兒、低出生體重兒）;（4）文獻(xiàn)所提供的數(shù)據(jù)完整或可計(jì)算為OR值及95%可信區(qū)間。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）僅針對(duì)早產(chǎn)兒或低出生體質(zhì)量?jī)旱忍囟ㄐ律鷥旱难芯?（2）重復(fù)發(fā)表、會(huì)議、綜述;（3）研究所涉及的危險(xiǎn)因素與多數(shù)文獻(xiàn)相差較大。

1.3 文獻(xiàn)資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者通過(guò)閱讀題目、摘要和全文并采用NoteExpress軟件對(duì)檢索到的文獻(xiàn)分別進(jìn)行獨(dú)立篩選和數(shù)據(jù)提取，若在篩選過(guò)程中雙方出現(xiàn)歧義時(shí)，可通過(guò)詢求第三方意見進(jìn)行協(xié)助判斷。文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)通過(guò)采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）由兩名研究者獨(dú)立完成[8]，分別從研究對(duì)象的選擇、組間可比性、結(jié)果或暴露因素測(cè)定3個(gè)主要模塊進(jìn)行評(píng)價(jià)，NOS量表采用1星代表1分的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，總分為9分，其中5～9分為高質(zhì)量研究可納入Meta分析[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata 15.0軟件對(duì)納入研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。效果指標(biāo)通過(guò)計(jì)算合并的OR值及其95%CI進(jìn)行分析。研究間異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，若結(jié)果滿足P>0.1且I2<50%說(shuō)明研究間具有較高的同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型，如果滿足P<0.1和/或I2>50%說(shuō)明研究間存在異質(zhì)性則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)同一資料分別采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析以檢驗(yàn)研究間的敏感性。發(fā)表偏倚采用Eggers線性回歸進(jìn)行定量評(píng)估，若結(jié)果顯示P>0.05說(shuō)明不存在發(fā)表偏倚，反之如果P<0.05說(shuō)明存在發(fā)表偏倚，需進(jìn)一步采用剪補(bǔ)法來(lái)檢驗(yàn)發(fā)表偏倚是否會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程、結(jié)果和納入文獻(xiàn)的基本特征 本研究共檢索2 907篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀題目、摘要和全文進(jìn)行初篩和復(fù)篩后，最終納入文獻(xiàn)[10-23]，共14篇，文獻(xiàn)篩選流程圖、文獻(xiàn)基本特征見圖1、表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 本次研究納入的14篇文獻(xiàn)，經(jīng)NOS量表評(píng)分為6～7分，見表2。

2.3 新生兒低血糖危險(xiǎn)因素的Meta分析結(jié)果 在納入的14篇文獻(xiàn)中對(duì)同一危險(xiǎn)因素提供相同數(shù)據(jù)的研究保留其中任意一項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：妊娠期高血壓、新生兒低體溫、巨大兒、喂養(yǎng)不當(dāng)4個(gè)因素在各研究間具有較高的同質(zhì)性（P>0.1，I2<50%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量;妊娠期糖尿病、剖宮產(chǎn)、新生兒窒息、低出生體重兒、早產(chǎn)兒、新生兒感染、小于胎齡兒、新生兒膽紅素血癥8個(gè)因素在各研究間存在異質(zhì)性（P<0.1，I2>50%），故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示：喂養(yǎng)不當(dāng)、新生兒感染、新生兒膽紅素血癥與新生兒低血糖的發(fā)生比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、剖宮產(chǎn)、低出生體重兒、早產(chǎn)兒、小于胎齡兒、新生兒低體溫、巨大兒、新生兒窒息是新生兒低血糖的主要危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見表3。

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚 對(duì)篩選出的同一危險(xiǎn)因素分別采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型比較合并的效應(yīng)量，發(fā)現(xiàn)兩模型間計(jì)算的結(jié)果差異不大，說(shuō)明本次研究結(jié)果具有一定的可信度。采用Eggers線性回歸對(duì)研究數(shù)量≥3的危險(xiǎn)因素進(jìn)行發(fā)表偏倚的定量評(píng)估，結(jié)果顯示新生兒窒息為P<0.05，可能存在一定的發(fā)表偏倚，進(jìn)一步采用剪補(bǔ)法檢驗(yàn)發(fā)表偏倚對(duì)Meta分析結(jié)果的影響程度，見表4。剪補(bǔ)結(jié)果顯示，新生兒窒息因素經(jīng)4次迭代、增補(bǔ)4個(gè)研究，后可消除發(fā)表偏倚的影響，達(dá)到漏斗圖的對(duì)稱，見圖2。本研究結(jié)果顯示，剪補(bǔ)前固定效應(yīng)模型合并的效應(yīng)量OR及其95%CI為3.625（2.709，4.850）剪補(bǔ)后為2.470（1.895，3.219）;剪補(bǔ)前隨機(jī)效應(yīng)模型合并的效應(yīng)量OR及其95%CI為6.156（2.962，12.797）剪補(bǔ)后為2.570（1.177，5.610），剪補(bǔ)前后合并的效應(yīng)量OR差異均為無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

3.1 新生兒低血糖孕母相關(guān)危險(xiǎn)因素的分析 母親為妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓以及在分娩方式上選擇剖宮產(chǎn)的新生兒發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)分別是非低血糖新生兒的4.83、5.25和3.50倍。由于妊娠期糖尿病母親體內(nèi)的血糖濃度較高，胎兒從母體獲得葡萄糖的量就會(huì)大大增加，從而刺激胎兒胰島β細(xì)胞大量增生，導(dǎo)致胰島素水平不斷增加，致使胎兒出現(xiàn)高胰島素血癥，一旦胎兒娩出從母親體內(nèi)獲取葡萄糖的來(lái)源就會(huì)中斷，而此時(shí)胎兒體內(nèi)的胰島素卻持續(xù)處于高水平狀態(tài)，加之出生后不久的胎兒由于糖異生等功能的不完善，從而導(dǎo)致了新生兒低血糖的發(fā)生。有研究表明妊娠期糖尿病產(chǎn)婦新生兒低血糖的發(fā)生率可高達(dá)30%～50%[24-26]。妊娠期高血壓孕母由于胎盤血流灌注減少，影響胎盤向胎兒的供血供氧，從而阻礙胎兒在宮內(nèi)的生長(zhǎng)發(fā)育，而糖原合成酶的活性在缺血缺氧的狀態(tài)下明顯降低，導(dǎo)致胎兒體內(nèi)糖原合成障礙，從而使新生兒低血糖發(fā)生率大大增加[27]。由于剖宮產(chǎn)孕婦在手術(shù)前會(huì)采取長(zhǎng)時(shí)間的禁食水等措施[28]，導(dǎo)致產(chǎn)婦體內(nèi)血糖水平不斷下降，此時(shí)胎兒從母親體內(nèi)獲取葡萄糖的來(lái)源就會(huì)大大減少，從而導(dǎo)致新生兒低血糖的發(fā)生，由此提示醫(yī)護(hù)人員針對(duì)剖宮產(chǎn)手術(shù)的孕婦應(yīng)合理的縮短進(jìn)食水時(shí)間或術(shù)前給予葡萄糖液輸注，同時(shí)加強(qiáng)胎兒宮內(nèi)缺氧狀態(tài)的檢測(cè)以預(yù)防新生兒低血糖的發(fā)生。此次納入Meta分析的孕母相關(guān)危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)中并未提示喂養(yǎng)不當(dāng)會(huì)對(duì)新生兒低血糖的發(fā)生產(chǎn)生影響，其原因可能與納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少有關(guān)，至于其是否與新生兒低血糖的發(fā)生有關(guān)，尚有待進(jìn)一步的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

3.2 新生兒低血糖新生兒相關(guān)危險(xiǎn)因素的分析 早產(chǎn)兒、小于胎齡兒、低出生體重兒、巨大兒、新生兒低體溫以及窒息狀態(tài)下的新生兒發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)分別是非低血糖新生兒的5.66、5.13、3.84、7.09、9.51、6.16倍。胎兒血糖的穩(wěn)定既依賴于孕母的血糖水平，同時(shí)也離不開自身調(diào)節(jié)機(jī)制的作用，胎兒糖原儲(chǔ)備于妊娠的后3個(gè)月而脂肪分化于胎齡26周開始，因此早產(chǎn)兒和小于胎齡兒由于體內(nèi)糖原及脂肪儲(chǔ)存不足以及對(duì)糖原異生和分解功能的相關(guān)系統(tǒng)發(fā)育尚不成熟，因此極易導(dǎo)致新生兒低血糖的發(fā)生[29]，然而低出生體重兒大多為早產(chǎn)兒和小于胎齡兒，故提示醫(yī)護(hù)人員針對(duì)低出生體重兒、早產(chǎn)兒和小于胎齡兒者應(yīng)鼓勵(lì)及早開奶，并積極補(bǔ)充外源性葡萄糖且胎齡越小補(bǔ)充時(shí)間應(yīng)越長(zhǎng)，間隔時(shí)間應(yīng)越短越理想。巨大兒多為妊娠糖尿病母親所生，因此胎兒從母親體內(nèi)獲取的葡萄糖量就會(huì)增加，從而刺激胎兒胰腺分泌大量胰島素，促進(jìn)胎兒過(guò)度增長(zhǎng)，但當(dāng)分娩脫離母體后糖原中斷，加之出生早期消耗較大以及外源性葡萄糖供應(yīng)不足等原因就會(huì)導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。新生兒低體溫的發(fā)生可能與所采取的保暖措施不當(dāng)、體表羊水的蒸發(fā)以及新生兒體溫調(diào)節(jié)功能不完善有關(guān)，從而導(dǎo)致新生兒出生后體溫迅速下降，此時(shí)機(jī)體會(huì)通過(guò)刺激交感神經(jīng)來(lái)增加脂肪分解從而增加產(chǎn)熱，但脂肪分解過(guò)程會(huì)消耗大量糖原，最終導(dǎo)致新生兒低血糖的發(fā)生，提示醫(yī)護(hù)人員在產(chǎn)婦分娩時(shí)應(yīng)適當(dāng)增加產(chǎn)房或手術(shù)室的溫度，在胎兒娩出后及時(shí)采取合理有效的保暖措施。新生兒窒息是指在出生后1 min內(nèi)無(wú)自主呼吸或未能建立規(guī)律呼吸[30]。由于缺氧機(jī)體發(fā)生無(wú)氧酵解使得葡萄糖的利用率下降，導(dǎo)致糖原消耗增加，最終導(dǎo)致新生兒發(fā)生低血糖。有研究報(bào)道窒息是導(dǎo)致新生兒低血糖的最重要危險(xiǎn)因素且極易引起重癥低血糖癥[31]，由此提示醫(yī)護(hù)人員針對(duì)窒息新生兒除了監(jiān)測(cè)血氧指標(biāo)外，同時(shí)也要密切監(jiān)測(cè)血糖的變化。有研究表明高膽紅素血癥會(huì)影響肝腎的糖異生途徑[23]，而新生兒感染可使血中兒茶酚胺等激素升高，機(jī)體代謝增加，從而導(dǎo)致新生兒低血糖的發(fā)生，但本次Meta分析并未顯示新生兒高膽紅素血癥和新生兒感染在新生兒低血糖中的差異性結(jié)果，可能與本次納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少有關(guān)，因此尚需要后續(xù)更多高質(zhì)量研究進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.3 局限性 本研究所涉及的局限性如下：（1）在文獻(xiàn)篩選過(guò)程中發(fā)現(xiàn)部分研究對(duì)新生兒低血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)描述不嚴(yán)謹(jǐn)，故未納入分析可能會(huì)造成選擇偏倚;（2）國(guó)外研究中關(guān)于新生兒低血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)有：新生兒出生24 h內(nèi)，血糖濃度<2.5 mmol/L;出生24 h后，血糖濃度<2.8 mmol/L或<2.6 mmol/L，而國(guó)內(nèi)公認(rèn)的此診斷標(biāo)準(zhǔn)為血糖濃度<2.2 mmol/L，由此發(fā)現(xiàn)國(guó)外各研究間對(duì)新生兒低血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，同時(shí)與國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)也是大相徑庭，因此為減少研究間的異質(zhì)性，在文獻(xiàn)篩選過(guò)程中未將國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)納入本次研究，故可能會(huì)導(dǎo)致一些影響新生兒低血糖的相關(guān)因素被遺漏。（3）在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)胎兒宮內(nèi)窘迫、紅細(xì)胞增多癥、重度溶血病等也對(duì)新生兒低血糖的發(fā)生造成一定風(fēng)險(xiǎn)，但關(guān)于以上危險(xiǎn)因素由于納入研究較少，無(wú)法進(jìn)行整合分析，因此需要今后提供更多高質(zhì)量的研究和相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行補(bǔ)充和完善。

綜上所述，在新生兒低血糖相關(guān)危險(xiǎn)因素中，孕母相關(guān)因素為妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓和剖宮產(chǎn)（P<0.05）;新生兒相關(guān)因素為低出生體重兒、早產(chǎn)兒、小于胎齡兒、新生兒低體溫、巨大兒、新生兒窒息（P<0.05）。在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，國(guó)外研究不僅考慮產(chǎn)婦產(chǎn)前的外在因素（如是否應(yīng)用抗生素、催產(chǎn)素、止痛藥物以及麻醉方式），還考慮產(chǎn)婦自身因素（如宮口擴(kuò)張程度、分娩時(shí)BMI、分娩時(shí)產(chǎn)婦發(fā)熱情況以及分娩時(shí)限等）對(duì)新生兒發(fā)生低血糖的影響，而國(guó)內(nèi)關(guān)于以上相關(guān)因素的研究報(bào)道較少，故可作為后續(xù)研究重點(diǎn)補(bǔ)充的方向。值得注意的是新生兒低血糖的發(fā)生既存在單因素作用的結(jié)果，同樣也存在多因素相互作用所產(chǎn)生的結(jié)果，因此，提示醫(yī)護(hù)人員在制定相關(guān)干預(yù)措施時(shí)應(yīng)同時(shí)綜合考慮孕母和新生兒的相關(guān)因素。

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（收稿日期：2020-07-09） （本文編輯：劉蓉艷）