何紅梅 徐姝嫣 卞兆連

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)原名原發(fā)性膽汁性肝硬化，是器官特異性的慢性膽汁淤積性自身免疫性肝病[1]。PBC患者早期常有輕度乏力和間歇性瘙癢，半數(shù)患者有輕度肝腫大，血清堿性磷酸酶(ALP)和(或)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)增高常為唯一陽性發(fā)現(xiàn)，也可有抗線粒體抗體(AMA)、抗核抗體(ANA)陽性；肝臟活組織病理檢查可確診，并可診斷疾病發(fā)展階段及預(yù)測預(yù)后。PBC不僅常與骨質(zhì)疏松、高膽固醇血癥等合并存在，也常與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、硬皮病等自身免疫性疾病合并存在，然而目前臨床上PBC合并非酒精性脂肪性肝炎(NASH)鮮有報道。本文報道1例PBC合并NASH的患者，以期提高臨床的認識。

1 臨床資料

患者，女性，38歲，身高163 cm，體質(zhì)量80 kg，腰圍90 cm，因“體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常11 d”于2019年6月27日入院。無乏力、惡心、厭油等不適，既往體健，否認高血壓、糖尿病、慢性肝炎等病史。肝功能檢測：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)160 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)143 U/L，GGT 150 U/L，總膽紅素(TBil)13.8 μmol/L。胃鏡示賁門局部黏膜糜爛，慢性淺表性胃炎。CT示脂肪肝。診斷為“肝功能異常，脂肪肝”收住入院。給予異甘草酸鎂護肝降酶、泮托拉唑抑酸治療。

患者入院后完善檢查。查體：神志清，精神尚可，皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)未及腫大，腹部平軟，無腹壁靜脈曲張，無壓痛，無反跳痛，未觸及包塊，肝脾肋下未及，墨菲征陰性，移動性濁音陰性。血液生物化學(xué)檢測示：ALT 248 U/L(0～40 U/L)，AST 208 U/L(0～40 U/L)，GGT 165 U/L(0～50 U/L)，堿性磷酸酶(ALP)79 U/L(40～140 U/L)，空腹血糖 9.14 mmol/L(3.9～6.10 mmol/L)，三酰甘油(TG)2.61 mmol/L(0.4～1.88 mmol/L)，糖類抗原19-9(CA19-9)69.39 U/mL(0～27 U/mL)；銅藍蛋白 345 mg/L(250～630 mg/L)，鐵蛋白 314.75 ng/mL(女性4.63～204.00 ng/mL)，紅細胞沉降率(ESR)30 mm/h(0～20 mm/h)，糖化血紅蛋白7.0%(3.8%～5.8%)。血常規(guī)、乙型肝炎三對半、丙型肝炎、凝血系列、甲胎蛋白(AFP)均未見異常。肝臟B超和瞬時彈性成像示：肝臟硬度明顯增加，脂肪衰減明顯，提示脂肪肝。上述結(jié)果提示這是一例典型的脂肪肝患者。由于患者肝功能異常指標中，GGT的增高與ALT不成比例，故考慮患者可能不是單純患有脂肪肝，遂檢測了自身免疫性肝病抗原譜：抗gp210抗體陽性，抗核抗體(ANA)、AMA-M2型、抗丙酮酸脫氫酶M2亞基抗體、抗Sp100抗體、抗早幼粒細胞白血病蛋白抗體、抗肝腎微粒體抗體、抗肝細胞溶質(zhì)抗原Ⅰ型、抗可溶性肝-胰抗原、抗Ro52抗體均為陰性；ANA滴度<1∶100，ANA間接免疫熒光分型為陰性。免疫球蛋白G(IgG)12.80 g/L(5.94～16.2 g/L)，IgM 4.04 g/L(0.6～2.63 g/L)，IgA 2.69 g/L(0.68～3.78 g/L)。結(jié)合抗gp210抗體陽性和IgM增高，考慮該患者脂肪肝可能合并PBC。為明確診斷，遂行肝穿刺活組織病理檢查，病理示肝臟已存在早期肝硬化的表現(xiàn)，在脂肪肝的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)匯管區(qū)有明顯的膽管上皮破損和膽管周圍炎，以及淋巴濾泡的形成(圖1)，結(jié)合患者的血清學(xué)改變，最終確診為PBC合并NASH。治療上予以加用熊去氧膽酸及骨化三醇。經(jīng)過積極的保肝治療后，患者肝功能各項指標均有改善(ALT 49 U/L，AST 34 U/L，GGT 110U/L，ALP 75 U/L)。

圖1 肝穿刺活組織病理圖像 蘇木精-伊紅染色 ×200

2 討論

隨著近年來生活條件的好轉(zhuǎn)，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發(fā)病率也呈逐年升高趨勢，成為中國發(fā)病率第1位的慢性肝病[2]。研究報道中國成年人NAFLD患病率高達25%，患病人數(shù)約3億，其中10%～30%可進展為NASH，3%～5%可進展為肝纖維化、肝硬化，甚至進展為肝細胞癌(HCC)[3]。NASH是指除外乙醇和其他明確的損肝因素所致的，以肝細胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，是與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷，是以肝細胞脂肪變、肝細胞氣球樣變性、小葉內(nèi)和(或)匯管區(qū)炎性反應(yīng)，伴或不伴纖維化為特征的代謝性疾病[4]?！斗蔷凭灾拘愿尾》乐沃改?2018更新版)》指出，目前針對NAFLD尚無特效藥物，改變不良生活方式(飲食及運動等)，降低體質(zhì)量和縮小腰圍是重要的預(yù)防和治療措施[5]。

PBC是一種自身免疫性肝病，好發(fā)于中青年女性，通常進展緩慢，絕大多數(shù)患者的血清AMA陽性[6]。血清AMA是診斷PBC的特異性指標，尤其是AMA-M2型的陽性率為90%～95%。此外，研究顯示約有50%的PBC患者的ANA陽性，在AMA陰性時可作為診斷的另一重要指標。對PBC較為特異的ANA包括抗Sp100、抗Gp210、抗p62等[7]。臨床表現(xiàn)為慢性進行性膽汁淤積，主要表現(xiàn)為伴或不伴黃疸的瘙癢，非特異性的癥狀如乏力、右上腹痛，以及肝硬化失代償表現(xiàn)如腹水、食管-胃底靜脈曲張出血等。多數(shù)患者確診時可無臨床癥狀，因此易漏診、誤診。目前熊去氧膽酸為唯一推薦的治療PBC的藥物，應(yīng)盡早使用，長期用藥可改善患者的血清學(xué)及組織學(xué)異常，延緩疾病進展，改善預(yù)后。本例患者體型偏胖，肝功能示AST、ALT、GGT升高，ALP正常，肝臟B超和瞬時彈性成像示肝臟硬度明顯增加，脂肪衰減明顯，提示脂肪肝。由于GGT的增高與ALT不成比例，故檢測了自身免疫性肝病抗原譜示AMA陰性、抗Gp210抗體陽性，Ig檢測示IgM升高。《2017年歐洲肝病學(xué)會臨床實踐指南：原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和管理》[5]中指出，在AMA呈陰性時，ANA陽性可作為診斷PBC的另一重要指標，由此懷疑該患者脂肪肝可能合并了PBC，隨后行肝穿刺活組織病理檢查示肝臟存在早期肝硬化表現(xiàn)，在脂肪肝的基礎(chǔ)上，匯管區(qū)有明顯的膽管上皮破損和膽管周圍炎，以及淋巴濾泡的形成，最終確診為PBC合并NASH。

本例PBC合并NASH主要與藥物性肝病相鑒別。藥物性肝病指因藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細胞毒性損害及過敏反應(yīng)所致的疾病，可導(dǎo)致慢性肝損傷。PBC與藥物性肝病的平均發(fā)病年齡相近，且均好發(fā)于女性，有疲勞、厭食、上腹部不適和黃疸等癥狀；兩者的區(qū)別在于藥物性肝病患者的AST、ALT升高較為明顯，而PBC患者的ALP、GGT升高較為明顯。藥物性肝病患者的Ig不升高，病理主要表現(xiàn)為膽管上皮樣肉芽腫、肝細胞壞死或丟失、毛細膽管和肝細胞膽汁淤積等。本例患者的肝功能示AST、ALT、GGT升高，ALP正常，易誤診為藥物性肝病，詳細詢問病史得知患者近期無服用損肝藥物，結(jié)合肝穿刺活組織病理檢查結(jié)果，排除了藥物性肝病。

從本病例的診斷中得到的經(jīng)驗體會是：(1)診斷不能局限于一元論。脂肪肝患者常有肝功能異常、高血脂、高血糖等代謝綜合征表現(xiàn)，排除病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝病后，結(jié)合CT及B超均提示脂肪肝。若不注意到GGT的增高與ALT不成比例，就不會考慮進行肝穿刺活組織病理檢查，則可能漏診。(2)肝臟活組織病理檢查是診斷的金標準。此患者抗gp210抗體陽性及IgM增高，考慮有PBC可能，及時行肝穿刺活組織病理檢查對確診非常重要。