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528200 佛山，廣東省人民醫(yī)院南海醫(yī)院疼痛科

麻醉性鎮(zhèn)痛藥嗎啡，不僅是治療重度疼痛的常用藥物，也是治療急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)合并急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)的常用藥物。嗎啡是阿片類藥物的一種，通過(guò)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的阿片受體結(jié)合而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[1]。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACCF/AHA)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)均將嗎啡列入劇烈胸痛的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案中。最新的ESC急性ST段抬高型心肌梗死的診治指南中，嗎啡仍被列為推薦藥物[2]。因此，嗎啡一直是治療AMI合并AHF的經(jīng)典治療藥物[2-3]。 但近年，特別是急性失代償性心力衰竭的國(guó)際注冊(cè)研究結(jié)果顯示，嗎啡的應(yīng)用會(huì)增加老年人機(jī)械通氣使用率。目前，在我國(guó)嗎啡治療AHF仍廣泛應(yīng)用，在急診科的應(yīng)用率遠(yuǎn)高于ADHERE研究的結(jié)果。因此，我們通過(guò)回顧性分析嗎啡在AMI合并AHF救治中的研究進(jìn)展，為嗎啡的合理應(yīng)用提供更多證據(jù)。

1 嗎啡對(duì)AMI的影響

嗎啡可明顯減輕AMI患者的病痛。嗎啡的主要作用機(jī)制包括[3]：①增加舒血管作用物質(zhì)降鈣素基因相關(guān)肽的濃度，同時(shí)降低縮血管物質(zhì)內(nèi)皮素1的濃度，進(jìn)而使冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，改善冠狀動(dòng)脈循環(huán)；②抑制交感神經(jīng)活性、擴(kuò)張動(dòng)靜脈，從而減輕心臟前、后負(fù)荷，降低心肌耗氧；③激活心肌細(xì)胞阿片受體，從而與G蛋白耦聯(lián)，促使細(xì)胞內(nèi)三磷酸肌醇生成，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，激活蛋白酶C促使ATP依賴的鉀通道等效應(yīng)蛋白磷酸化，發(fā)揮心肌保護(hù)效應(yīng)；④增加中性肽鏈內(nèi)切酶含量，分解內(nèi)皮素1，并降低細(xì)胞間黏附分子1和L選擇素的表達(dá)，抑制內(nèi)皮和中性粒細(xì)胞活性。但嗎啡會(huì)引起呼吸抑制和低血壓，增加不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4](表1)。

2 嗎啡對(duì)AHF的影響

嗎啡降低血管張力是其治療AHF的關(guān)鍵。 動(dòng)物研究表明，嗎啡可同時(shí)減少靜脈和動(dòng)脈的血管張力[10]。嗎啡主要通過(guò)間接作用發(fā)揮血管舒張作用，通過(guò)組胺釋放增加，而不是直接通過(guò)阿片類藥物釋放。研究證明，對(duì)狗給予大劑量(0.5～1.0 mg/kg)嗎啡會(huì)導(dǎo)致外周血管阻力立即下降(19.0%)和靜脈張力顯著降低(49.0%)，并伴隨著靜脈血容量的增加(11.0 ml/kg)。靜脈容量增加對(duì)AHF患者有益，促進(jìn)了血液量從中央循環(huán)轉(zhuǎn)移到外周循環(huán)，但常伴有血壓的略降低。此外，臨床中還觀察到尿量顯著減少，這與抗利尿激素釋放的刺激有關(guān)。目前，幾乎沒有證據(jù)表明，臨床應(yīng)用劑量的嗎啡產(chǎn)生的靜脈容量明顯增加可解釋肺充血的改善[11]。

3 嗎啡對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響

呼吸困難和疼痛之間有很多相似。嗎啡等阿片類物質(zhì)對(duì)呼吸系統(tǒng)具有強(qiáng)大的作用，并可通過(guò)減少相關(guān)的焦慮癥來(lái)改善呼吸困難[12]。嗎啡通過(guò)以劑量依賴的方式激活類阿片受體，進(jìn)而產(chǎn)生直接的呼吸抑制作用。阿片類阿片受體參與呼吸節(jié)律發(fā)生和頻率控制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域表達(dá)，

表1 嗎啡治療急性心肌梗死合并心力衰竭的相關(guān)研究

特別是在伯琴格(B?tzinger)之前的復(fù)合體，也存在于皮質(zhì)和周圍化學(xué)感受器。呼吸神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的中央模式生成器從面核延伸到脊髓(腹側(cè)呼吸群神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò))，而中央模式發(fā)生器將興奮性化學(xué)驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)化為呼吸模式不同的吸氣和呼氣階段，包括腦橋中的臂旁核和K?lliker-Fuse核。呼吸節(jié)律模式的產(chǎn)生，被認(rèn)為是主要的阿片類藥物引起的呼吸抑制的部位。另外，阿片類藥物有對(duì)控制呼吸的皮質(zhì)中樞產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，增強(qiáng)他們?cè)谀X干中的作用。阿片類藥物應(yīng)用時(shí)產(chǎn)生的嚴(yán)重呼吸抑制和相關(guān)死亡的發(fā)生率至少為0.5%。對(duì)患有慢性呼吸困難的患者進(jìn)行的研究表明，阿片類藥物(大部分是口服療法)可導(dǎo)致二氧化碳水平小幅增加，但對(duì)動(dòng)脈氧壓或飽和度無(wú)明顯影響。在這些情況下，發(fā)生嚴(yán)重呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)較低[13]。

4 嗎啡對(duì)心血管系統(tǒng)的影響

血流動(dòng)力學(xué)改善是應(yīng)用嗎啡的常見原因。用于治療AHF的嗎啡可導(dǎo)致全身(尤其是靜脈)循環(huán)中積聚血液，減少靜脈張力，擴(kuò)張外周小動(dòng)脈和抗交感作用。靜脈擴(kuò)張導(dǎo)致減少靜脈返回右心臟，右心室輸出減少，可使衰竭的左心室在較低的充盈壓力下工作，但也可能導(dǎo)致心排血量減少和低血壓，特別是伴隨肺動(dòng)脈高壓的患者[14-19]。

5 嗎啡治療的可能危害

嗎啡對(duì)影響抗血小板藥物濃度。研究發(fā)現(xiàn)，在70例AMI患者中注射5 mg的嗎啡后，用180 mg劑量的替格瑞洛抗血小板治療，隨后測(cè)定血漿中替格瑞洛濃度和血小板功能，結(jié)果顯示替格瑞洛濃度峰值延遲，且抗血小板的作用降低[20]。在另一項(xiàng)研究中，在AMI患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)前使用嗎啡和替格瑞洛，分別測(cè)定術(shù)前、術(shù)后即刻、術(shù)后1 h以及術(shù)后6 h的血小板反應(yīng)性指數(shù)，結(jié)果表明血小板延遲在術(shù)后1 h(78.2%比23.4%，P=0.0116)和術(shù)后6 h(33.1%比11.0%，P=0.0057)最顯著。此外，嗎啡會(huì)降低氯吡格雷、普拉格雷的藥物濃度。

嗎啡等阿片類藥物會(huì)降低低氧和高碳酸血癥的呼吸驅(qū)動(dòng)力。鎮(zhèn)靜和呼吸抑制是嗎啡治療的最嚴(yán)重并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，呼吸抑制在合并呼吸系統(tǒng)疾病患者中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，包括病態(tài)肥胖、患有睡眠呼吸暫停、呼吸肌衰竭、合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病或神經(jīng)肌肉損害，以及老年人[21]。另外，其他藥物，如丙泊酚和咪達(dá)唑侖，可產(chǎn)生協(xié)同作用，增加呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)。而代謝患者堿中毒患者，通常應(yīng)用利尿治療，也可能對(duì)嗎啡更敏感。同時(shí)，還可引起惡心、嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)增加，進(jìn)一步激活交感神經(jīng)，又增加了誤吸的發(fā)生危險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用嗎啡的患者中，嘔吐的發(fā)生率為8%～14%。最后，嗎啡可影響尿量和腎功能[22-23]。

6 嗎啡治療的相關(guān)臨床研究

既往研究發(fā)現(xiàn)，嗎啡治療增加住院死亡率(HR=4.84)，延長(zhǎng)ICU住院時(shí)間。因此，一項(xiàng)基于以色列AHF注冊(cè)研究(2/3為急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者)證實(shí)，嗎啡與住院死亡率增加相關(guān)。最近，一項(xiàng)基于西班牙流行病學(xué)的研究(EAHFE研究)納入AHF患者，發(fā)現(xiàn)嗎啡增加急診期間住院率，30 d死亡率增加66%(HR=1.66)。此外，嗎啡增加了有創(chuàng)通氣率(OR=2.13； 95%CI：1.32～3.57，P=0.007)和院內(nèi)死亡率(OR=1.43； 95%CI：1.05～1.98，P=0.024)。同時(shí)，嗎啡治還增加了正性肌力藥使用率，提高了無(wú)創(chuàng)通氣和急性腎臟損傷風(fēng)險(xiǎn)[6-8]，見表1和圖1。

圖1 嗎啡應(yīng)用劑量和預(yù)后的關(guān)系[11]

7 小結(jié)

嗎啡可明顯緩解呼吸困難癥狀，減少自主神經(jīng)系統(tǒng)的活化，降低心率，減少心肌耗氧，穩(wěn)定焦慮情緒，減少患者病痛。嗎啡對(duì)AMI患者有害的研究結(jié)果多基于大型回顧性觀察研究，但這些研究結(jié)果并不確切，不能解釋所有藥物間作用及個(gè)人體質(zhì)等混雜因素的影響[24]。盡管嗎啡有發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，但其能夠快速改善AMI合并AHF患者的疼痛、呼吸困難和焦慮狀態(tài)，在臨床中仍有較大的應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突：無(wú)