王源 趙班 劉莉莉 毛永輝

100730 北京大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院(王源、毛永輝)；100730 北京醫(yī)院腎臟內(nèi)科 國家老年醫(yī)學(xué)中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院國家老年醫(yī)學(xué)研究院(王源、趙班、劉莉莉、毛永輝)

糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease，DKD)目前已成為慢性腎臟病和終末期腎臟病的主要原因，DKD一旦進(jìn)入大量蛋白尿期，進(jìn)展至終末期腎臟病的速度顯著增加，因此，減少蛋白尿是DKD重要的治療策略之一[1]。目前已證實(shí)雷公藤多苷可以發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，減少蛋白尿，延緩DKD進(jìn)展，且其療效優(yōu)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor antagonist，ARB)，顯示出雷公藤多苷良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。雷公藤作為植物藥，成分復(fù)雜，其提取物雷公藤多苷的主要活性成分為雷公藤甲素、雷公藤紅素等，雖有不良反應(yīng)，但耐受性較好。本文從雷公藤多苷治療DKD的作用機(jī)制、臨床療效、安全性三方面進(jìn)行綜述，有助于客觀認(rèn)識(shí)雷公藤多苷在DKD治療中的臨床價(jià)值。

1 治療機(jī)制

1.1 改善氧化應(yīng)激

高血糖狀態(tài)下活性氧產(chǎn)生增加，可進(jìn)一步引起多元醇途徑活躍、晚期糖基化終產(chǎn)物形成增加、蛋白激酶C和己糖胺途徑過度激活，從而使得腎臟內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞、系膜細(xì)胞、小管間質(zhì)細(xì)胞廣泛損傷，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙、炎癥反應(yīng)、凋亡及纖維化[2-3]。氧化羰基蛋白是一種可用來評(píng)價(jià)活性氧介導(dǎo)的氨基酸側(cè)鏈氧化水平的蛋白質(zhì)，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)觀察到雷公藤多苷的活性成分雷公藤甲素能下調(diào)DKD大鼠腎皮質(zhì)氧化羰基蛋白表達(dá)，減少大鼠尿蛋白排泄[4]。4-羥基壬烯醛是細(xì)胞脂質(zhì)過氧化醛基產(chǎn)物中最具代表性的物質(zhì)，通過與細(xì)胞內(nèi)蛋白、核酸等相互作用，引發(fā)組織病理損傷，有研究發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素治療的db/db小鼠腎臟4-羥基壬烯醛表達(dá)明顯下降，蛋白尿和腎功能得到改善[5]。以上研究均表明，雷公藤多苷可通過改善氧化應(yīng)激發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

1.2 抑制炎癥因子及相關(guān)通路

糖尿病微環(huán)境下炎癥細(xì)胞進(jìn)入腎臟，炎癥細(xì)胞及其產(chǎn)物，如細(xì)胞因子、趨化因子、活化的補(bǔ)體、活性氧等可進(jìn)一步損傷腎臟[2]。雷公藤多苷的作用機(jī)制主要包括抑制巨噬細(xì)胞浸潤與活化、抑制炎癥細(xì)胞因子表達(dá)、抑制T細(xì)胞核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信號(hào)通路、抑制p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK)信號(hào)通路[6]。一項(xiàng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，雷公藤甲素可顯著減少db/db鼠腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞和腎小管間質(zhì)等多個(gè)部位單核細(xì)胞趨化蛋白1表達(dá)[5]。另一項(xiàng)在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的實(shí)驗(yàn)中也觀察到，雷公藤甲素能夠減少大鼠腎小球巨噬細(xì)胞浸潤，抑制腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1β和轉(zhuǎn)化生長因子β1過表達(dá)，抑制p38MAPK和NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)活性[7]。此外，在大鼠腎小管上皮細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素通過上調(diào)微小RNA-224-3p的表達(dá)抑制Toll樣受體4(Toll like receptor 4，TLR4)從而抑制下游NF-κB信號(hào)通路，改善大鼠腎小管間質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)[8]。以上研究表明，雷公藤可通過抑制各種炎癥產(chǎn)物及信號(hào)通路來抑制炎癥反應(yīng)，延緩腎損傷。

1.3 抗腎小球硬化

糖尿病環(huán)境下系膜基質(zhì)擴(kuò)張、足細(xì)胞損傷、內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)均參與腎小球硬化。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，雷公藤甲素可通過抑制PDK1/Akt/mTOR通路來抑制DKD小鼠系膜細(xì)胞增殖，隨后利用人腎系膜細(xì)胞進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了這一點(diǎn)[9]。另一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)也顯示，雷公藤甲素通過上調(diào)微小RNA-137水平而抑制Notch1通路的表達(dá)，進(jìn)而抑制人腎小球系膜細(xì)胞中細(xì)胞外基質(zhì)蛋白積聚[10]。雷公藤多苷對(duì)足細(xì)胞也具有保護(hù)作用，雷公藤甲素通過抑制活性氧產(chǎn)生及p38MAPK通路來改善糖尿病大鼠的足蛋白nephrin和podocin的表達(dá)，恢復(fù)其分布及與其表達(dá)相關(guān)的裂孔隔[11]。雷公藤多苷可減輕糖尿病大鼠Wnt/β-catenin信號(hào)通路過表達(dá)，從而抑制其對(duì)足細(xì)胞粘附、分化及自噬的影響，改善足細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化[12-13]。同時(shí)，體外實(shí)驗(yàn)顯示雷公藤甲素還可通過抑制腎組織Nod樣受體蛋白3炎癥小體活化而改善足細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化[14]。此外，兩項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)顯示雷公藤甲素可通過下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞c-fos/c-jun mRNA表達(dá)、上調(diào)微小RNA-92a表達(dá)等方式抑制血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，從而有助于減少蛋白尿[15-16]。以上研究表明，雷公藤可從調(diào)節(jié)系膜細(xì)胞、足細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞三個(gè)方面來發(fā)揮抗腎小球硬化、減少蛋白尿的作用。

1.4 抑制腎間質(zhì)纖維化

DKD由腎小球、腎小管、腎間質(zhì)、腎血管等多種因素參與并相互作用而促使其發(fā)生發(fā)展[17]。高糖負(fù)荷下腎小管首先發(fā)生肥大和增生，隨后一系列代謝紊亂引起小管上皮細(xì)胞進(jìn)行性萎縮，最后纖維化形成。腎小管間質(zhì)纖維化被廣泛認(rèn)為是DKD腎功能喪失的最常見途徑[18]。Wnt/β-catenin信號(hào)通路的異常活化在腎間質(zhì)纖維化過程中起重要作用[19]，而雷公藤多苷治療的糖尿病大鼠Wnt/β-catenin mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)明顯下降[20]，表明其可通過抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路起到抗腎間質(zhì)纖維化的作用。另外，在DKD大鼠模型中觀察到雷公藤多苷明顯降低了大鼠TLR4、NF-κB、白細(xì)胞介素1β和單核細(xì)胞趨化蛋白1的表達(dá)，減輕了腎小管間質(zhì)纖維化，表明雷公藤多苷可能通過抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路改善腎小管間質(zhì)纖維化[21]。另一項(xiàng)研究則顯示，雷公藤多苷可通過下調(diào)促纖維化因子轉(zhuǎn)化生長因子β1及下游因子Gremlin的表達(dá)，上調(diào)抗纖維化因子骨形態(tài)發(fā)生蛋白7的表達(dá)，從而改善腎小管間質(zhì)纖維化[22]。

2 臨床療效

DKD臨床主要表現(xiàn)為蛋白尿及腎功能逐漸惡化，其中蛋白尿是加重腎功能損害的重要原因之一，因此，在DKD治療策略上減少尿蛋白是重要一環(huán)。雷公藤多苷因其具有抗炎、改善氧化應(yīng)激、保護(hù)足細(xì)胞等作用，多項(xiàng)研究顯示其在改善尿蛋白方面有顯著療效(表1)。一項(xiàng)應(yīng)用雷公藤多苷聯(lián)合ARB類藥物治療DKD的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)結(jié)果顯示，雷公藤多苷聯(lián)合厄貝沙坦組在減少尿蛋白方面優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用厄貝沙坦組，表明兩種藥物聯(lián)合對(duì)腎臟保護(hù)有協(xié)同作用[23]。而在單獨(dú)應(yīng)用雷公藤多苷治療DKD時(shí)，對(duì)比單獨(dú)應(yīng)用纈沙坦組，雷公藤組尿蛋白水平明顯降低，1、3和6個(gè)月時(shí)分別降低了32.9%、38.8%和34.3%，而纈沙坦組分別為1.05%、10.1%和-11.7%，表明雷公藤多苷有顯著改善尿蛋白的作用，且療效優(yōu)于纈沙坦[24]。此外，在不同劑量雷公藤多苷治療DKD的研究中觀察到，雷公藤多苷能明顯降低尿蛋白和腫瘤壞死因子α水平，雙倍劑量組(60 mg/d)療效較低劑量組(30 mg/d)明顯[25]。

表1 雷公藤多苷治療DKD的臨床研究

多項(xiàng)薈萃分析也顯示出雷公藤多苷在減少尿蛋白方面的優(yōu)越性。在評(píng)價(jià)雷公藤多苷聯(lián)合ACEI/ARB與單獨(dú)應(yīng)用ACEI/ARB治療Ⅳ期DKD的臨床療效與安全性時(shí)，3篇薈萃分析共納入36篇RCT文獻(xiàn)，總計(jì)2 729例患者，結(jié)果顯示聯(lián)合組在總療效、降低24 h尿蛋白方面均優(yōu)于對(duì)照組[26-28]。同時(shí)，一項(xiàng)薈萃分析納入14項(xiàng)RCT研究，共826例患者，比較了單獨(dú)應(yīng)用雷公藤多苷與單獨(dú)應(yīng)用ACEI/ARB治療DKD的療效與安全性，結(jié)果顯示雷公藤多苷治療DKD總體療效明顯，對(duì)尿蛋白、血尿素氮水平的降低效果優(yōu)于ACEI/ARB，而在合并效應(yīng)量結(jié)果中，不良反應(yīng)發(fā)生率與ACEI/ARB相當(dāng)[29]。綜上所述，雷公藤多苷減少DKD患者蛋白尿療效明確，對(duì)腎功能有一定的保護(hù)作用，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 安全性

毒理研究提示，雷公藤的毒副作用包括內(nèi)臟損害(肝臟毒性、胃腸道反應(yīng)、急性腎損傷、心臟損害)、生殖毒性和血液系統(tǒng)損害(白細(xì)胞及血小板減少、骨髓抑制)[30]。在臨床治療DKD過程中，療程為1～6個(gè)月時(shí)觀察到的不良反應(yīng)主要包括肝功能損害(3.32%～5.43%)、胃腸道反應(yīng)(1.73%～2.32%)，其次可見高鉀血癥(0.43%～3.32%)、白細(xì)胞減少(0.66%)，未見血肌酐倍增，由于納入多為老年患者，生殖系統(tǒng)毒性不明顯，而這些不良反應(yīng)大多數(shù)是可逆的，在停藥、藥物減量或?qū)ΠY治療后恢復(fù)，極少出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[27，29]。一項(xiàng)關(guān)于雷公藤多苷相關(guān)不良反應(yīng)的薈萃分析[31]納入46篇臨床研究，共2 437例患者，結(jié)果顯示在接受雷公藤多苷治療的患者中，總體毒副反應(yīng)發(fā)生率為30.75%，但重度毒副反應(yīng)發(fā)生率僅4.68%，且大部分不良反應(yīng)在停藥后消失。胃腸道反應(yīng)最常見，發(fā)生率為13.88%，但消化道出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)少見。肝毒性發(fā)生率為6.83%，主要表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，未見嚴(yán)重肝損害。血肌酐升高發(fā)生率為6.00%～8.00%。對(duì)血液系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，發(fā)生率為5.75%，在給予對(duì)癥治療后可恢復(fù)。其他如皮癬、心悸、頭痛等發(fā)生率小于5.00%，且表現(xiàn)輕微。在對(duì)不同劑量(0.5～2.0 mg·kg-1·d-1)進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，給藥劑量為1.0～1.5 mg·kg-1·d-1時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率最低，為29.01%。同時(shí)，療程也是不良反應(yīng)的影響因素之一，療程為1、2、3、6和12個(gè)月時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11.56%、45.78%、17.73%、37.79%和31.22%，療程為3個(gè)月時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率最低。表明小劑量、短療程的治療方案有益于減少不良反應(yīng)發(fā)生。此外，不同廠家生產(chǎn)的雷公藤多苷的不良反應(yīng)發(fā)生率也不相同。綜上，雷公藤多苷在臨床應(yīng)用過程中雖觀察到不良反應(yīng)，但大多數(shù)停藥后可逆，很少發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此其使用相對(duì)安全。同時(shí)，雷公藤多苷毒性反應(yīng)與制劑種類、藥物劑量、療程也存在相關(guān)性，提示通過對(duì)這些方面進(jìn)行改進(jìn)能有效減少雷公藤多苷的毒副反應(yīng)。

4 總結(jié)與展望

DKD發(fā)病率逐年升高，治療手段有限，不僅給患者的健康帶來壓力，也給社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。雷公藤多苷可通過抗炎、抗氧化、抗腎小球硬化和抑制腎間質(zhì)纖維化等多種機(jī)制發(fā)揮減少尿蛋白、保護(hù)腎功能的作用，其臨床療效優(yōu)于ACEI/ARB類藥物。盡管雷公藤多苷在治療過程中有不同程度毒副作用發(fā)生，但其發(fā)生率與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑相當(dāng)。作為天然藥物，雷公藤多苷具有成本低、藥源廣的優(yōu)勢(shì)，顯示出其較高的應(yīng)用價(jià)值。鑒于目前已有的臨床研究樣本量較少，隨訪時(shí)間較短，雷公藤多苷治療DKD的遠(yuǎn)期療效尚不明確。此外，尚缺乏雷公藤多苷治療DKD的處方劑量和療程的成熟方案。因此，還有待更多大樣本、多中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究和證實(shí)。

近年來應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，多項(xiàng)研究通過將雷公藤多苷與相關(guān)疾病靶標(biāo)(如腎病綜合征、IgA腎病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)進(jìn)行分子對(duì)接，構(gòu)建化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，能更清晰闡明雷公藤多苷藥理、毒理機(jī)制，明確藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用靶點(diǎn)[32-34]。目前藥物-疾病的分子網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建在DKD方面鮮見報(bào)道，將分子網(wǎng)絡(luò)學(xué)方法應(yīng)用于DKD的研究，可能有助于進(jìn)一步揭示雷公藤多苷治療DKD的機(jī)制，如能篩選活性成分，則可能為新藥研發(fā)提供思路。

利益沖突：無