程明揚(yáng)，魯逸遠(yuǎn)，曾 艷，石春衛(wèi)，葉麗萍，王春鳳，曹 欣

(吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，吉林省動(dòng)物微生態(tài)制劑工程研究中心，吉林長(zhǎng)春 130118)

輪狀病毒(Rotavirus,RV)屬于呼腸孤病毒科(Reoviridae)輪狀病毒屬，是一種無(wú)囊膜、20面體結(jié)構(gòu)、由三層同心衣殼蛋白包裹的dsRNA病毒。盡管10多年前全球開(kāi)始接種疫苗，但在一些發(fā)展中國(guó)家，RV感染每年仍造成超過(guò)20萬(wàn)人死亡[1]。不僅如此，RV還感染仔豬、犢牛、羔羊等幼畜禽，誘發(fā)致死性病毒性腹瀉，給養(yǎng)殖業(yè)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)損失。先天免疫是機(jī)體在種系發(fā)生和進(jìn)化過(guò)程中，逐漸形成的一種防御功能，構(gòu)成抵御病原微生物入侵的第一道防線。而腸上皮細(xì)胞(intestinal epithelial cells，IEC)作為RV感染的主要靶點(diǎn)能夠很好地調(diào)節(jié)宿主對(duì)感染的最初反應(yīng)，其主要通過(guò)胞內(nèi)模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor，PRR)區(qū)分“非己”病原體，激活先天免疫應(yīng)答。

迄今為止，模式識(shí)別受體主要為5大家族，分別為T(mén)oll樣受體家族(TLRs)，RIG樣受體家族(RLRs)，NOD樣受體家族(NLRs)，C型凝集素樣受體家族(CLRs)以及AIM2樣受體家族(ALRs)，另外還有細(xì)胞核中DNA識(shí)別受體 cGAS[2]。

對(duì)于RV的主要先天免疫反應(yīng)之一依賴于在這些PRR的激活，RVs-dsRNA最初由腸細(xì)胞或天先天免疫細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞)中的TLR3、NLRP9b、RIG-Ⅰ和MDA-5激活下游信號(hào)分子產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和趨化因子，包括IL-6、IL-8、IL-15、TNF-α、TGF-β和GM-CSF，并且協(xié)同上百個(gè)IFN依賴基因的表達(dá)使宿主建立一個(gè)強(qiáng)大的抗病毒狀態(tài)。

干擾素(interferon,IFN)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，其中Ⅰ型IFN(IFN-α/β)被13個(gè)基因編碼，多來(lái)源于腸道固有層免疫細(xì)胞；Ⅲ型IFN(IFN-λ)被4個(gè)基因編碼，可能來(lái)源于CD45+T淋巴細(xì)胞，其受體表達(dá)于IEC表面[3]。國(guó)內(nèi)外對(duì)IFN限制RV感染做了大量的工作，各項(xiàng)研究都證明Ⅰ型IFN可產(chǎn)生于多種細(xì)胞參與宿主抗RV反應(yīng)，而Ⅲ型IFN主要在腸道中阻斷RV復(fù)制。

本文就RV感染IEC，被胞內(nèi)TLR3、RIG-Ⅰ、MDA-5、NLRP9b識(shí)別并激活信號(hào)級(jí)聯(lián)，誘導(dǎo)IFN和炎性因子的產(chǎn)生進(jìn)行綜述，描述腸道中既獨(dú)立存在而又相互依賴的先天免疫信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。

1 輪狀病毒簡(jiǎn)述

1.1 病原學(xué)特征

RV在電鏡下呈現(xiàn)車輪狀；完整病毒顆粒直徑約為65 nm～75 nm，缺損病毒顆粒直徑約為50 nm。根據(jù)中間衣殼蛋白VP6的抗原差異性，可將其分為(A-J)10種類型(其中A組輪狀病毒是引起嬰幼兒和幼畜禽病毒性腹瀉的關(guān)鍵人畜共患病原)。至今已在人類和動(dòng)物中確立了32個(gè)G基因型(由結(jié)構(gòu)蛋白VP7決定)和47個(gè)P基因型(由結(jié)構(gòu)蛋白VP4決定)[1]。其在18℃～20℃條件下可存活7個(gè)月，在56℃條件下可以存活1h。RV主要通過(guò)糞-口途徑傳播，感染回腸絨毛上皮細(xì)胞，復(fù)制和組裝發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)病毒工廠中，新生的RV通過(guò)細(xì)胞裂解或高爾基非經(jīng)典囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)從感染細(xì)胞中釋放。

RV基因組由11個(gè)分節(jié)段雙鏈RNA構(gòu)成，全長(zhǎng)約為0.6 kb～3.3 kb共編碼6個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白(VP1～4、VP6、7)和6個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白(NSP1～6)。其中第11段長(zhǎng)度最短的RNA編碼2個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白NSP5和NSP6。編碼蛋白通過(guò)與宿主細(xì)胞表面分子互作可分為兩條入侵途徑，即直接入侵與內(nèi)吞入侵。在RV內(nèi)化后，外衣殼釋放病毒棘突蛋白VP4和VP7與細(xì)胞受體結(jié)合，并產(chǎn)生一個(gè)轉(zhuǎn)錄活性的雙層顆粒[4]。病毒基因組的11個(gè)片段被轉(zhuǎn)錄，指導(dǎo)結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白的合成，并作為基因組RNA互補(bǔ)鏈的模板。

1.2 編碼蛋白主要功能

1.2.1 結(jié)構(gòu)蛋白 VP1定位于病毒內(nèi)層，組裝病毒所必須的聚合酶；VP2編碼內(nèi)層顆粒蛋白；VP3編碼鳥(niǎo)苷酸轉(zhuǎn)移酶和甲基轉(zhuǎn)移酶活性，使病毒粒子mRNA成熟，并且可通過(guò)降解2-5As對(duì)抗RNaseL抗病毒反應(yīng)，也可抑制哺乳動(dòng)物線粒體抗病毒蛋白(mitochondrial antiviral-signaling protein，MAVS)活性，阻斷Ⅲ型IFN的產(chǎn)生[5]；VP4在胰蛋白酶的作用下，可將雙層顆粒結(jié)構(gòu)裂解為VP5與VP8，VP5含有病毒融合功能區(qū)域，參與病毒入侵細(xì)胞，VP8主要在黏附宿主細(xì)胞中發(fā)揮作用；VP6編碼病毒內(nèi)衣殼蛋白，維持病毒形態(tài)；VP7同VP4共同組成最外層衣殼蛋白，可在感染宿主體內(nèi)引起免疫應(yīng)答，產(chǎn)生輪狀病毒特異性抗體。

1.2.2 非結(jié)構(gòu)蛋白 NSP1參與病毒基因組復(fù)制和對(duì)先天免疫的拮抗。在蛋白酶體的作用下降解IRF3、5、7來(lái)下調(diào)炎性因子水平和限制Ⅰ型IFN的產(chǎn)生；或抑制STAT1磷酸化，阻斷Ⅰ/Ⅲ型IFN反應(yīng)；還可以募集宿主Cullin-E3連接酶復(fù)合物來(lái)降解β-TrCP和通過(guò)與TRAF2互作干擾NF-κB信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)[6]。某些毒株的NSP1可以誘導(dǎo)凋亡細(xì)胞因子P53降解；也可能阻止RIG-Ⅰ-MAVS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。NSP1與宿主互作是通過(guò)多種機(jī)制實(shí)現(xiàn)的，其還會(huì)以何種形式阻礙抗病毒先天免疫仍有待進(jìn)一步探索。NSP2是組成病毒池關(guān)鍵蛋白；NSP3可關(guān)閉宿主細(xì)胞mRNA翻譯，在病毒形態(tài)、基因組復(fù)制以及逃逸宿主先天免疫發(fā)揮作用。此外，有研究表明NSP3通過(guò)C末端結(jié)構(gòu)域識(shí)別結(jié)合eIF4G,使PABP和poly(A)在細(xì)胞核內(nèi)聚集，阻礙IFN的轉(zhuǎn)錄翻譯；NSP4編碼RV的腸毒素蛋白，影響病毒致病性，參與對(duì)宿主細(xì)胞形態(tài)以及鈣穩(wěn)態(tài)作用。NSP5、NSP6參與病毒的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制。

1.3 輪狀病毒致腹瀉機(jī)制

RV感染所導(dǎo)致的腹瀉主要有兩種機(jī)制，一種是由于IECs損傷以及死亡誘發(fā)的滲透性腹瀉，另一種是NSP4產(chǎn)生腸毒素誘發(fā)的分泌性腹瀉。RV的感染和復(fù)制會(huì)造成IECs的空泡化，單核細(xì)胞浸潤(rùn)，腸絨毛萎縮，導(dǎo)致腸上皮吸收功能下降，腸腔內(nèi)碳水化合物聚積不能被有效吸收，滲透壓過(guò)高，發(fā)生滲透性腹瀉；NSP4分泌的腸毒素刺激腸絨毛，通過(guò)磷脂酶C發(fā)出信號(hào)，上調(diào)胞漿中Ca2+水平，從而激活鈣依賴性氯通道，Cl-分泌過(guò)多導(dǎo)致腸腔內(nèi)形成滲透梯度，大量水進(jìn)入腸腔，發(fā)生分泌性腹瀉。除此之外NSP4還可以刺激腸嗜鉻細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)，調(diào)節(jié)胃腸蠕動(dòng)，引起惡心和嘔吐[1]。

2 輪狀病毒感染激活先天免疫應(yīng)答

2.1 抗病毒酶參與先天免疫應(yīng)答

dsRNA依賴性蛋白激酶R(protein kinase R,PKR)是一種絲氨酸蘇氨酸蛋白酶，可識(shí)別dsRNA病毒，病毒RNA片段被PKR識(shí)別捕獲并導(dǎo)致自身分子構(gòu)象發(fā)生變化,形成二聚體進(jìn)入活化狀態(tài)。活化的PKR分子催化其底物eIF-2α第51位點(diǎn)的絲氨酸磷酸化,削弱eIF-2α分子活性[7]。eIF-2α分子活性降低使侵入胞內(nèi)的病毒mRNA翻譯或蛋白合成受阻。后經(jīng)證明宿主先天免疫系統(tǒng)清除RV并非通過(guò)此途徑實(shí)現(xiàn)[8]。不過(guò)隨后的一項(xiàng)研究表明PKR基因缺失小鼠早期感染UK株并不影響下游干擾素刺激基因(interferon stimulated genes,ISGs)的表達(dá)且能調(diào)節(jié)IFN-β水平，證明其參與干擾素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并對(duì)轉(zhuǎn)錄后的IFN-β具有調(diào)控作用[9]。另外，2′-5′寡腺苷酸合成酶也可識(shí)別RV-dsRNA致使自身活化，啟動(dòng)RNase L抗病毒反應(yīng)促進(jìn)宿主細(xì)胞凋亡和病毒RNA降解[10]。

2.2 TLR介導(dǎo)的抗RV先天免疫應(yīng)答

TLR3多表達(dá)于IECs內(nèi)體和溶酶體中，是TLRs中首個(gè)被證實(shí)唯一不使用MyD88作為接頭蛋白的dsRNA病毒識(shí)別受體。在IL-15的中介作用下，IECs中TLR3信號(hào)異常會(huì)誘發(fā)黏膜損傷。不僅如此，TLR3識(shí)別RV激活RAE1表達(dá)，通過(guò)與上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(intraepithelial lymphocyte，IEL)上NKG2D受體互作破壞腸上皮；先天免疫細(xì)胞CD3+NK1.1+CD8αα+IELs同樣也參與上皮內(nèi)穩(wěn)態(tài)的破壞[11]。很長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)，RV感染IECs產(chǎn)生IFN-β被認(rèn)為是TLR3-TRIF依賴途徑介導(dǎo)的。病毒dsRNA片段進(jìn)入內(nèi)體后被TLR3識(shí)別，由于TLR3同源結(jié)構(gòu)結(jié)合域作用，募集到誘導(dǎo)β干擾素TIR結(jié)構(gòu)蛋白(TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF)，形成信號(hào)復(fù)合物[12]。一方面結(jié)合腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子(tumor necrosis factor receptor-associated factor 3，TRAF3)，激活非典型蛋白激酶IKKi、TBK1誘導(dǎo)IRF3/7 C末端區(qū)域發(fā)生特異性絲氨酸殘基磷酸化，轉(zhuǎn)位入核產(chǎn)生Ⅰ型IFN。另一方面TRIF N末端結(jié)合TRAF6而C末端結(jié)合RIP1進(jìn)而激活典型激酶IKKα、IKKβ誘導(dǎo)產(chǎn)生炎性因子NF-κB，激活潛在APCs，啟動(dòng)抗病毒先天免疫應(yīng)答。后經(jīng)證實(shí)TLR3-TRIF的缺失并不干擾IFN-β的產(chǎn)生并且對(duì)RV的增殖與排泄無(wú)明顯影響，不過(guò)TLR3的缺失可能有助于RV的復(fù)制，說(shuō)明TLR3介導(dǎo)的途徑主要造成IECs的炎性反應(yīng)。Pott J等研究發(fā)現(xiàn)TLR3能誘導(dǎo)具有年齡依賴性的IFN-Ⅲ，可抑制成年小鼠中RV復(fù)制[13]。雖然TLR3信號(hào)通路并非通過(guò)MyD88活化下游信號(hào)分子，但是Uchiyama R等發(fā)現(xiàn)Myd88基因敲除小鼠對(duì)RV感染的易感性增加并且產(chǎn)生顯著降低的RV特異性IgA，這一研究表明龐大的TLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可驅(qū)動(dòng)先天免疫與適應(yīng)性免疫并將二者緊密地結(jié)合起來(lái)[14]。

2.3 RLR介導(dǎo)的抗RV免疫應(yīng)答

RLRs是繼TLRs之后新發(fā)現(xiàn)的抗病毒先天免疫途徑，其家族成員包括RIG-Ⅰ和MDA-5兩者同屬DExD/H盒RNA解旋酶，定位在細(xì)胞漿中，可識(shí)別dsRNA病毒，在抗病毒先天免疫中發(fā)揮重要作用。人類RIG-Ⅰ與MDA-5結(jié)構(gòu)類似，編碼925個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，其中包含一個(gè)N末端區(qū)域，存在兩個(gè)caspase募集域(CARD)和一個(gè)C末端區(qū)域，具有潛在的ATP依賴性RNA螺旋酶活性。另外還有一位具有調(diào)節(jié)作用的成員LGP2，只存在識(shí)別結(jié)構(gòu)域而沒(méi)有結(jié)合域，因此不能結(jié)合下游接頭蛋白MAVS誘導(dǎo)IFN信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。當(dāng)LGP2過(guò)表達(dá)時(shí)可抑制IFN-β產(chǎn)生，是RIG-Ⅰ/MDA-5誘導(dǎo)的抗RV先天免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié)因子。然而，在LGP2基因缺失小鼠的一項(xiàng)研究表明，該分子可能根據(jù)病毒和宿主細(xì)胞的類型差異作為RLR信號(hào)通路的正調(diào)節(jié)因子。

RIG-Ⅰ/MDA-5通過(guò)表面含有可結(jié)合RNA堿基的C端的識(shí)別結(jié)構(gòu)域來(lái)結(jié)合dsRNA、poly(I∶C)。RIG-Ⅰ可識(shí)別較短dsRNA片段(約1.2 kb～1.4 kb)與5′ppp dsRNA；MDA-5可識(shí)別較長(zhǎng)dsRNA片段(約3.4 kb)。結(jié)合后依賴RAC GTRASE酶活性與ATP水解產(chǎn)生的能量誘導(dǎo)RNA解旋，使N端兩個(gè)相連的半胱天冬酶激活募集域活化，同時(shí)導(dǎo)致兩者構(gòu)象發(fā)生變化。此時(shí)RIG-Ⅰ/MDA-5包裹病毒dsRNA進(jìn)入線粒體內(nèi)膜上，通過(guò)同源結(jié)構(gòu)域作用募集MAVS并與之結(jié)合發(fā)生自身寡聚化形成蛋白復(fù)合物。與TLR3介導(dǎo)的信號(hào)通路類似,蛋白復(fù)合物會(huì)激活相關(guān)激酶(IKKi、TBK1、IKKα、IKKβ),誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子IRF3/7與IκB二聚化和核移位，促Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ型IFN以及促炎因子NF-κB的產(chǎn)生[15]。NF-κB可以促進(jìn)IL-8的分泌，發(fā)揮細(xì)胞增殖和上皮修復(fù)的功能。被感染的細(xì)胞通過(guò)自分泌和旁分泌途徑激活抗病毒信號(hào)級(jí)聯(lián)，Ⅰ型IFN與胞膜上異源二聚體-干擾素受體IFNAR(由IFNR1與IFNR2兩個(gè)亞基組成)結(jié)合，而Ⅲ型IFN是與特定受體IFNLR(IFN-λ受體鏈1與共享IL-10受體鏈2)結(jié)合，當(dāng)這兩種干擾素受體都缺失時(shí)，宿主抗病毒能力會(huì)大大減弱[16]。IFNAR、IFNLR釋放出幾乎相同的信號(hào)，與TYK2和JAK1蛋白結(jié)合，通過(guò)酪氨酸磷酸化作用誘導(dǎo)下游的STAT1和STAT2磷酸化形成二聚體，并與IRF9形成一種異源三聚體轉(zhuǎn)錄復(fù)合物ISGF3?；罨腎SGF3復(fù)合體隨后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，特異性的受到干擾素刺激反應(yīng)原件ISRE(IFN-stimulatory response element，ISRE)調(diào)節(jié)。ISRE可以調(diào)節(jié)大多數(shù)Ⅰ型IFN誘導(dǎo)基因和少數(shù)Ⅱ型IFN誘導(dǎo)基因的表達(dá)。STAT1的活化和ISGs的表達(dá)也被發(fā)現(xiàn)依賴于3型先天淋巴細(xì)胞(innate lymphoid cells 3,ILC3)分泌的IL-22與Ⅲ型IFN協(xié)同作用。Broquet等在感染SA11株的MAVS基因缺失鼠血清中沒(méi)有檢測(cè)到IFN-β并且其糞便中存在較高水平病毒滴度，表明RLR-MAVS是介導(dǎo)IFN-β的主要途徑[8]，在MAVS基因缺失的巨噬細(xì)胞感染RRV的研究上也得到類似的結(jié)論，抗病毒因子被極大的限制[17]。Ding S等發(fā)現(xiàn)輪狀病毒VP3入侵定位于線粒體，并介導(dǎo)MAVS富含脯氨酸區(qū)域內(nèi)SPLTSS基序磷酸化，導(dǎo)致其蛋白酶體降解并阻斷被感染的IECs產(chǎn)生 IFN-λ[5]。這些結(jié)果都強(qiáng)調(diào)了MAVS在拮抗RV方面的重要性。Sen A通過(guò)建立一種RV早期感染模型，用UK株分別感染成纖維胚胎細(xì)胞(MEFs)6 h和16 h，發(fā)現(xiàn)MDA-5的mRNA表達(dá)量都要比RIG-Ⅰ mRNA表達(dá)量顯著上調(diào)[9]。由于RIG-Ⅰ能識(shí)別沒(méi)有完全被VP3甲基化的5′帽端的5′加帽或2′-O-病毒轉(zhuǎn)錄物，因此得出了RIG-Ⅰ是識(shí)別RV所必需，MDA-5只從旁協(xié)助的結(jié)論，不過(guò)有研究表明MDA-5不僅是RV感染所必要的識(shí)別受體，而且它可以通過(guò)MAVS產(chǎn)生NF-κB誘導(dǎo)炎性反應(yīng)與細(xì)胞凋亡[18]。這些結(jié)果看似相悖，但是解釋了RIG-Ⅰ與MDA-5可能不僅僅根據(jù)RV-dsRNA片段的長(zhǎng)短還可能根據(jù)其轉(zhuǎn)錄物RV-ssRNA的刺激潛能來(lái)決定協(xié)同還是獨(dú)立去激活I(lǐng)FN反應(yīng)，并且在病毒感染的前期和后期RV的轉(zhuǎn)錄水平不同、VP3編碼的鳥(niǎo)苷酸轉(zhuǎn)移酶和甲基轉(zhuǎn)移酶是否可以完全甲基化轉(zhuǎn)錄物以及其在胞內(nèi)集聚差異導(dǎo)致RLR的選擇性識(shí)別。因此，更加準(zhǔn)確的定義RIG-Ⅰ/MDA-5的激活信號(hào)是未來(lái)研究抗RV先天免疫的先決條件。

2.4 NLR介導(dǎo)的抗RV免疫應(yīng)答

先天免疫細(xì)胞可以通過(guò)激活一種定位在胞漿中的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域受體NLRs，識(shí)別細(xì)菌和病毒病原體模式激活特殊的蛋白復(fù)合物(炎性小體)，分泌特定的炎性因子，引發(fā)細(xì)胞凋亡與細(xì)胞焦亡。NLRP3識(shí)別包括病毒RNA在內(nèi)的多種刺激，RRV感染NLRP3基因缺失小鼠可激活炎癥反應(yīng)，誘發(fā)上皮損傷，說(shuō)明NLRs同樣是抗RV感染重要途徑[19]。研究表明，IECs中也存在NLR。RNA解旋酶DHX9結(jié)合RV-dsRNA片段后被IECs上特異性高表達(dá)的NLRp9b識(shí)別，募集凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白ASC，此時(shí)pro-caspase-1裂解活化形成caspase-1并與NLRP9b-ASC形成炎性小體，一方面caspase-1催化由TLR介導(dǎo)所產(chǎn)生的原料pro-IL-18以及pro-IL-1β成熟，產(chǎn)生炎性因子IL-18、IL-1β；另一方面激活死亡募集域gasdermin D 啟動(dòng)細(xì)胞焦亡，清除病毒感染[20]。

3 其他先天免疫途徑預(yù)防RV感染的策略

許多學(xué)者通過(guò)探索其他先天免疫途徑試圖尋找限制RV新策略。研究表明，單獨(dú)使用Ⅰ型IFN不能限制IFNLR缺失小鼠RV的復(fù)制，Ⅰ/Ⅲ型IFN必須協(xié)同作用才能有效限制RV[21]。Saxena K等通過(guò)研究HRV感染HIEs(人腸道類器官)發(fā)現(xiàn)，盡管RV感染誘導(dǎo)的Ⅲ型IFN應(yīng)答最為強(qiáng)烈，但是外源添加的Ⅰ型IFN抗RV效果最好[22]。Holloway G等研究表明RRV感染可激活I(lǐng)ECs JNK/P38通路誘導(dǎo)AP-1磷酸化導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和增強(qiáng)病毒復(fù)制，說(shuō)明JNK/P38對(duì)于RV的復(fù)制起到一定促進(jìn)作用[23]。Ding等通過(guò)CRISPR-Cas9篩選方案發(fā)現(xiàn)了RV感染的新先天免疫調(diào)節(jié)因子，黏著蛋白復(fù)合物一個(gè)重要組成成分STAG2的缺失可誘發(fā)宿主基因組損傷并激活cGAS-STING-IRF3信號(hào)通路產(chǎn)生IFN，抵抗RV感染[24]。腸道共生菌是維持腸道穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因素，也是近些年的研究熱點(diǎn)。Zhang B等發(fā)現(xiàn)細(xì)菌鞭毛蛋白被DCs中的TLR5識(shí)別，與MyD88結(jié)合產(chǎn)生IL-12和IL23,從而激活I(lǐng)LC3釋放IL-22，治療和預(yù)防慢性RV感染[25]。證實(shí)了微生物群、腸道先天免疫系統(tǒng)與RV三者有著復(fù)雜的相互作用。

綜上所述，論文闡述了RV感染IECs誘導(dǎo)宿主先天免疫應(yīng)答幾種途徑，然而病毒與宿主通過(guò)不斷抗?fàn)帉?shí)現(xiàn)共同進(jìn)化，只有深入了解RV和腸道先天免疫系統(tǒng)才能實(shí)現(xiàn)人類健康與無(wú)害養(yǎng)殖的最終目標(biāo)。因此，探究RV編碼蛋白通過(guò)何種方式逃逸免疫以及解釋宿主先天免疫系統(tǒng)通過(guò)何種機(jī)制阻斷RV感染是將來(lái)研發(fā)抗RV藥物和疫苗的重要基礎(chǔ)。