李玲，呼興華，王凌*

(1.陜西省中醫(yī)醫(yī)院老年病科，陜西 西安 710000；2.陜西省中醫(yī)藥文獻(xiàn)研究所,陜西 西安 710000)

阿爾茲海默病是老年期最常見的癡呆類型(簡(jiǎn)稱AD)，是老年人群中常見神經(jīng)退行性疾病。目前，AD的發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，發(fā)病率排名僅位于心腦血管疾病和癌癥之下,是老年人死亡的第三大原因[1]。AD后期給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)，因此AD不僅是個(gè)體疾病，更是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題。AD的病因病機(jī)目前并不十分明確，雖然越來越多的西醫(yī)藥物被用于治療AD，但均無突破性進(jìn)展，越來越多醫(yī)家在中醫(yī)藥防治AD方面具有獨(dú)到見解[2]。醫(yī)家對(duì)AD病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)和治療方法均有不同，筆者基于“腎虛痰瘀阻絡(luò)”病機(jī)，以補(bǔ)腎活血、益氣化痰開竅為治則治法的腦靈湯聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療痰濁瘀阻型AD患者38例，觀察腦靈湯對(duì)AD患者認(rèn)知功能和生活能力的影響，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2015年1月—2019年7月，我院老年病科門診輕、中度腎虛痰濁瘀阻型AD患者73例，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組。對(duì)照組35例，其中男性18例，女性17例；年齡60～79歲，平均(67.02±4.41)歲；兩組患者治療前性別、年齡無顯著差異。 MMSE量表評(píng)分(18.37±1.33)分、HDS量表評(píng)分(18.20±1.30)分、FAQ量表評(píng)分(13.62±1.00)分。治療組38例，其中男性24例， 女性14例；年齡61～79歲，平均(66.00±2.70)歲；MMSE評(píng)分(18.28±1.33)分、HDS量表評(píng)分(18.21±1.11)分、FAQ評(píng)分(13.44±1.00)分。表明兩組MMSE、HDS量表以及FAQ評(píng)分治療前均無顯著差異。

表1 兩組臨床資料對(duì)比

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 AD的臨床診斷

西醫(yī)診斷參照DSM-Ⅳ(美國(guó)精神病協(xié)會(huì)制訂的《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版)的 AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。腎虛痰濁瘀阻型癡呆表現(xiàn)：表情遲鈍，言語不利，善忘，思維異常，行為古怪，或腰膝酸軟，疲乏無力，終日無語，呆若木雞，伴不思飲食，肌膚甲錯(cuò)，雙目晦暗，脘腹脹滿，舌質(zhì)淡暗胖大或有瘀點(diǎn)瘀斑，苔白膩，脈滑或細(xì)澀或沉細(xì)弱，雙側(cè)尺脈尤甚[4]。

1.2.2 認(rèn)知功能評(píng)價(jià)

采用MMSE量表評(píng)分和HDS量表評(píng)分評(píng)價(jià)患者的認(rèn)知功能，來判斷病情的輕重程度[5]。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述AD的西醫(yī)診斷及臨床辨證標(biāo)準(zhǔn)；②MMSE評(píng)分在10～26分之間的輕中度癡呆患者；③未服用其他影響認(rèn)知功能的藥物。

1.2.4 醫(yī)學(xué)倫理審查

本研究符合醫(yī)學(xué)倫理標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)陜西省中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。所有受試者均知情同意并自愿參加。獲得知情同意的過程符合藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(GCP)要求。

1.3 方法

1.3.1 治療方法

對(duì)照組：鹽酸多奈哌齊5 mg/d 睡前口服。治療組：腦靈湯[6]( 腦靈湯組方由淫羊藿 10 g，紅景天15 g，蛇床子10 g，何首烏20 g，補(bǔ)骨脂15 g，白參15 g，杜仲15 g，石菖蒲15 g)，由我院藥劑科煎藥室煎煮每劑200 mL，每日1劑，早、晚分兩次口服；鹽酸多奈哌齊5 mg/d 睡前口服，共4周。所有入組患者合并高血壓、心臟病、糖尿病等其他疾病，常規(guī)醫(yī)囑繼續(xù)用藥。

1.3.2 認(rèn)知功能和日常生活能力評(píng)價(jià)

1.3.2.1量表評(píng)價(jià)

采用MMSE量表和HDS量表對(duì)患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)分，以此判定老年性癡呆輕、中度病情以及病情變化。采用FAQ量表詢問患者家庭成員。以此評(píng)估患者在家庭和社區(qū)中的獨(dú)立能力[7]。

1.3.2.2 療效評(píng)價(jià)

采用MMSE量表評(píng)分前后對(duì)比[8]評(píng)估其是否有效。顯效:MMSE評(píng)分增高率>20%;有效:12%≤MMSE評(píng)分增高率≤19%;無效:MMSE評(píng)分增高率<12%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后的MMSE量表評(píng)分比較

見表2。治療組患者M(jìn)MSE評(píng)分與對(duì)照組相比有明顯提高(P<0.05)；對(duì)照組MMSE評(píng)分無明顯提高(P=0.853)。經(jīng)過治療后兩組進(jìn)行MMSE評(píng)分比較，顯示治療組治療后評(píng)分顯著增加(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后MMSE量表評(píng)分分)

2.2 兩組治療前后HDS評(píng)分比較

見表3。兩組患者治療前后HDS量表評(píng)分比較，對(duì)照組HDS評(píng)分無明顯提高(P=0.497)，治療組HDS評(píng)分明顯提高(P<0.05)，但治療后HDS評(píng)分兩組比較，治療組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后HDS量表評(píng)分分)

2.3 兩組治療前后FAQ評(píng)分比較

見表4。兩組治療前后FAQ評(píng)分比較均下降(P<0.05)，治療組治療后的FAQ評(píng)分下降更明顯(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后FAQ評(píng)分分)

2.4 兩組臨床療效對(duì)比分析

見表5。對(duì)照組及治療組最后治療有效率的對(duì)比，治療組有效率86.84%，對(duì)照組有效率65.71%，兩組之間有效率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組患者治療后的臨床療效比較[例(%)]

2.5 兩組患者治療前后糖化血紅蛋白、Hcy、UA、TG、LDL-C水平比較

見表6。 對(duì)照組和治療組的Hcy、UA、TG、LDL-C水平在經(jīng)過治療后均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組治療后Hcy、UA、LDL-C水平與對(duì)照組治療后比明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而TG在兩組治療后無明顯改變。兩組治療前后及兩組治療后的糖化血紅蛋白對(duì)比均無明顯差異(P>0.05)。

表6 兩組患者治療前后HbA1c、Hcy、UA、TG、LDL-C水平比較

3 討論

目前，AD已經(jīng)成為老齡化社會(huì)中影響老年人身心健康的問題之一。越來越多學(xué)者及臨床醫(yī)生對(duì)AD的發(fā)病影響因素、發(fā)病機(jī)制機(jī)理及臨床藥物進(jìn)行探索研究，從而逐步對(duì)AD診斷治療等標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成共識(shí)并制定相應(yīng)指南[9]。目前許多治療AD藥物的基礎(chǔ)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究效果明顯[10-11]，盡管目前西醫(yī)藥物AchE抑制劑和NMDA型受體拮抗劑某種程度上可以改善患者癥狀、延緩病程，但上述藥物均無法治愈或明顯改善AD患者的臨床效果。因此，根據(jù)早診斷早治療的原則，AD研究的熱點(diǎn)趨向于發(fā)現(xiàn)有效的防治方法和治療藥物。

歷代以來，中醫(yī)學(xué)對(duì)AD的防治研究不斷。中醫(yī)對(duì)于AD治療首重辨證，分別從發(fā)病機(jī)制及病因方面[12]、動(dòng)物模型[13]、臨床觀察[14-15]等方面開展研究。盡管古人對(duì)腦解剖知識(shí)的匱乏，但依據(jù)臟腑辨證，諸如“腦為元神之腑”“腦為髓?！薄疤得汕甯[”等被作為學(xué)術(shù)指導(dǎo)[16]，因此補(bǔ)腎填髓、化痰開竅、活血化瘀成為臨床治則。AD患者表現(xiàn)出的認(rèn)知異常、生活能力減退和精神行為的改變，屬于中醫(yī)學(xué)“五臟藏神，神機(jī)失養(yǎng)”所致病證范疇，而五臟中與“神機(jī)”相關(guān)的臟腑主要是“心主神”“腎藏精”，正如清代林佩琴《類證治裁》所載：“老人健忘者，腦漸空也。故治健忘者，必交其心腎。使心之神明下通于腎，腎之精華上升于腦，精能生氣，氣能生神，神定氣清，自鮮遺忘之失。”清代陳士鐸《辨證錄》：“人之聰明，非生于心腎，而生于心腎之交也。夫心腎交而智慧生，心腎離而智慧失。”目前所見，從身心疾病角度深入探索“心主神”“腎藏精”與AD的防治意義是巨大的，但是仍不足以稱為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)意義上的病理機(jī)制。

隨著中醫(yī)腦病、絡(luò)病學(xué)說的不斷完善，更多醫(yī)家趨向于將AD病理機(jī)制概括為本虛標(biāo)實(shí)，本虛見于腎精虛耗、髓海虧虛，標(biāo)實(shí)主要指痰濁瘀阻腦竅絡(luò)脈，影響腦竅氣血津液的化生和運(yùn)行。因此，筆者采取了從活血化瘀，化痰開竅的方法，應(yīng)用具有“補(bǔ)腎活血、益氣化痰開竅”作用的腦靈湯治療痰濁瘀阻型AD，腦靈湯組方中紅景天有扶正固體、補(bǔ)氣養(yǎng)血的功效，能提高機(jī)體對(duì)有害刺激的抵抗力，增強(qiáng)體內(nèi)氧細(xì)胞的擴(kuò)散，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化的能力。其中許多研究[17-18]認(rèn)為紅景天素對(duì)AD 模型大鼠具有防治作用。何首烏有增強(qiáng)機(jī)體免疫力、降低血脂、延緩衰老的作用，有研究[19]證實(shí)何首烏有效成分能夠?qū)ι窠?jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用。石菖蒲有安神、改善記憶障礙的作用，有研究[20]表明石菖蒲及其揮發(fā)油成分能夠改善AD模型大鼠的記憶認(rèn)知功能。淫羊藿有補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋骨之功效,藥理研究[21]表明,淫羊藿有抗炎及抗氧化作用,從而發(fā)揮抗衰老功能，蛇床子有溫腎壯陽功效，現(xiàn)代藥理研究表明蛇床子能降低體外培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡率，增強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)分泌與表達(dá)，并能調(diào)節(jié)鐘基因[22]，補(bǔ)骨脂性味辛、苦、溫，歸腎、脾經(jīng)，功能主治為溫腎助陽、納氣平喘、溫脾止瀉，研究[23]顯示補(bǔ)骨脂素可以改善SAMP8小鼠的氧化應(yīng)激能力從而達(dá)到對(duì)AD 的保護(hù)作用。白參補(bǔ)氣生津、寧神益智，藥理學(xué)研究[24]認(rèn)為白參具有抗氧化功能。杜仲補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨，通過數(shù)據(jù)挖掘分析[25]發(fā)現(xiàn)杜仲配伍石菖蒲對(duì)AD治療具有廣泛臨床作用。鹽酸多奈哌齊是治療輕、中度AD的常用AchE抑制劑,腦靈湯聯(lián)合鹽酸多奈哌齊觀察結(jié)果顯示：首先從臨床療效來看，治療組有效率達(dá)86.84%，對(duì)照組有效率65.71%，兩組之間有效率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.033)，說明腦靈湯聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療AD的臨床有效率明顯高于對(duì)照組。其次對(duì)認(rèn)知評(píng)價(jià)分析，治療組AD患者在治療結(jié)束后的MMSE量表和HDS量表評(píng)分均明顯升高，而 FAQ積分與對(duì)照組比較明顯降低，兩組之間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明補(bǔ)腎活血、益氣化痰開竅之腦靈湯可以改善患者的認(rèn)知障礙和改善患者的日常生活能力。

本次研究結(jié)果進(jìn)一步顯示，應(yīng)用“補(bǔ)腎活血、益氣化痰開竅”等組方中藥聯(lián)合多奈哌齊共同治療，能顯著降低患者血清甘油三酯、低密度脂蛋白、Hcy、血尿酸水平。至于對(duì)糖化血紅蛋白無影響，原因可能糖化血紅蛋白反應(yīng)的是近三月血糖水平，時(shí)間跨度偏大，且患者病例數(shù)偏少，合并有糖尿病的入組者服用藥物的依從性差等原因有關(guān)，以后的研究將把這些影響因素考慮進(jìn)去。結(jié)果與文獻(xiàn)相符，有研究[26-28]表明血糖控制欠佳或血糖波動(dòng)太大、高同型半胱氨酸、高尿酸、甘油三酯過高、低密度脂蛋白高均能引起老年性癡呆的發(fā)病，為老年性癡呆發(fā)病的危險(xiǎn)因素，因此積極平穩(wěn)的控制這些因素，對(duì)老年性癡呆的治療有重要作用。

綜上，基于“腎虛痰瘀阻絡(luò)”病機(jī)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)AD的認(rèn)識(shí)，圍繞腎精虛耗、髓海虧虛與痰濁瘀阻腦竅絡(luò)脈的發(fā)病基礎(chǔ)與病理環(huán)節(jié)，采用“補(bǔ)腎活血、益氣化痰開竅”組方腦靈湯聯(lián)合多奈哌齊共同治療，僅本次研究所見，對(duì)患者認(rèn)知和行為功能、日常能力的改善具有效果良好。為進(jìn)一步探討中醫(yī)藥對(duì)AD的治療效果與作用機(jī)理，進(jìn)一步研究，擬增加病例數(shù)量，以及觀察單獨(dú)使用腦靈湯治療AD療效，圍繞生化指標(biāo)、生物學(xué)指標(biāo)等開展研究。