李遠(yuǎn)良 蘇雯婷 史艷芬 譚煌英

胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasmas，NENs）是起源于胃的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一組罕見腫瘤，具有較強(qiáng)的異質(zhì)性［1］。隨著上消化道內(nèi)鏡及分子影像學(xué)的進(jìn)步，胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的檢出率逐漸提高，其發(fā)病率逐年上升［2-3］。根據(jù)分化程度，胃NENs可分為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）和分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。分化好的NET 又分為1～3 型，其中3型只占10%～15%［4-5］。相較于1型和2型，3型胃NET 為非胃泌素依賴型，更具侵襲性，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較高［6-7］。

無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的3型患者首選根治性切除加淋巴結(jié)清掃。當(dāng)腫瘤局限于黏膜層或黏膜下層，腫瘤＜1 cm，病理分級(jí)為G1，超聲內(nèi)鏡下無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)時(shí)，可考慮行內(nèi)鏡下切除或外科局部切除術(shù)［8］。外科根治性切除創(chuàng)傷大，后遺癥多，并非適合于所有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的3型胃NET患者，內(nèi)鏡治療和外科局部切除也適用于某些特定的患者。其中，淋巴結(jié)狀態(tài)是選擇外科根治性切除和內(nèi)鏡治療/外科局部切除的關(guān)鍵因素，所以評(píng)估淋巴結(jié)狀態(tài)和預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素顯得尤為重要。目前，由于該病比較罕見，描述其臨床病理特征相關(guān)文獻(xiàn)較少，影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素也有待進(jìn)一步探索。故本研究致力于分析總結(jié)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的3型胃NET的臨床病理特征，并探索淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素。

1 材料和方法

1.1 病例資料

回顧性收集2016年3月至2019年5月就診于中日友好醫(yī)院的3型胃NET患者的臨床病理資料，選取無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）組織病理學(xué)確認(rèn)的分化良好的胃NET；2）血清胃泌素水平正常；3）排除1型和2型胃NET；4）無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。病理結(jié)果由具備神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師重新評(píng)估。胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)病變并取活檢；腫瘤＞1 cm時(shí)，采用超聲內(nèi)鏡評(píng)估胃壁浸潤情況；應(yīng)用CT和MRI用以評(píng)估胃內(nèi)病灶情況、病變與鄰近器官或組織的關(guān)系、區(qū)域淋巴結(jié)狀況和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；部分患者可接受生長抑素受體顯像或68Ga PET-CT 用以評(píng)估淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的狀況。

1.2 方法

本研究采用的病理分級(jí)為2019年世界衛(wèi)生組織（WHO）第5版胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理分級(jí)系統(tǒng)［4］，臨床分期采用美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）第8版分期系統(tǒng)［9］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)、百分率表示，計(jì)量資料用x±s或四分位數(shù)表示，分類變量的兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的連續(xù)型變量的兩組間比較采用曼-惠特尼檢驗(yàn)，應(yīng)用單因素及多因素邏輯回歸模型分析淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床病理學(xué)特征

研究共納入36 例早期3 型胃NET 患者，Ⅰ期19例（52.8%），Ⅱ期8 例（22.2%），Ⅲ期9 例（25%）。36例患者中，男、女分別為18 例（50%），平均年齡為（47.4±11.1）歲，中位腫瘤直徑為1（0.3～5.3）cm，絕大多數(shù)腫瘤為單發(fā)（86.1%），主要分布在胃底體（86.1%），內(nèi)鏡下腫瘤形態(tài)以息肉樣多見（66.7%），其次是潰瘍型（16.7%）和隆起型（13.9%）。中位Ki-67指數(shù)為1%，范圍在1%～25%，病理分級(jí)主要分布在G1、G2（97.2%），而G3罕見（2.8%）。腫瘤的T分期則主要為T1（50%），其次為T2（36.1%），而T4 僅占13.9%（表1）。

表1 36例無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移3型胃NET患者的臨床病理資料 例（%）

2.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的臨床病理學(xué)特征

本研究36例患者中，8例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（22.2%）。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者在年齡、性別、腫瘤數(shù)目及部位與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者無顯著差異。相對(duì)于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者具有更大的腫瘤直徑（2.25vs.0.8 cm）和更高的Ki-67指數(shù)（3%vs.1%），此外，潰瘍型病灶更多見（50%）；病理分級(jí)也更高，G2占75%；腫瘤T分期也以T4為主（50%）（表1）。

2.3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)分析

本研究采用單因素及多因素邏輯回歸分析3 型胃NET 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素（表2）。單因素結(jié)果顯示，腫瘤≥2 cm、潰瘍型病灶、病理分級(jí)G2/3、T2/4是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素，其比值比（odds ratio，OR）分別是10、12.5、11、7.13/76。多因素分析發(fā)現(xiàn)僅腫瘤直徑≥2 cm（OR=8.54，95%CI：1.16～62.96）和潰瘍型病灶（OR=10.97，95%CI：1.16～103.52）是影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因子。

表2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的單因素及多因素回歸分析

表3 12例行外科手術(shù)患者術(shù)式、淋巴結(jié)狀態(tài)及清掃范圍

2.4 治療及預(yù)后

本研究36例患者中，行內(nèi)鏡下治療24例，其中包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)10例，內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)8例，具體術(shù)式不詳2例。另外，行外科手術(shù)12例，1例胃局部切除術(shù)，11例胃癌根治術(shù)，其淋巴結(jié)狀態(tài)及清掃范圍見表3?；颊咝袃?nèi)鏡下或手術(shù)切除后，常規(guī)內(nèi)鏡及影像隨訪，中位隨訪時(shí)間為55.5（11～116）個(gè)月，僅1例出現(xiàn)原位復(fù)發(fā)，1例出現(xiàn)非腫瘤相關(guān)死亡。

3 討論

臨床上，3型胃NET比較罕見，容易誤診誤治，常需與1、2型胃NET作鑒別。3型病變?cè)诓±砗蛢?nèi)鏡下表現(xiàn)出的臨床病理特征較為獨(dú)特。與1、2 型受高胃泌素滋養(yǎng)不同［10］，3 型為非胃泌素依賴型，胃泌素水平不高，病理上無萎縮性或肥厚性胃炎的證據(jù)。在內(nèi)鏡下，1、2 型為多發(fā)的息肉樣小病灶（＜1 cm）［11-12］，而3 型在內(nèi)鏡下則表現(xiàn)為單發(fā)為主，直徑稍大（中位腫瘤直徑為1 cm），甚至部分病灶可表現(xiàn)為潰瘍樣。Kawasaki 等［13］報(bào)道了一例單發(fā)3 型NET 的半帶蒂息肉樣病灶。Min 等［6］報(bào)道32 例3 型胃NET，其中超過1/3 的患者腫瘤直徑＞1 cm，且均為單發(fā)病灶，主要為胃底體的隆起型病變。

了解淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床病理特征有助于早發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，避免僅進(jìn)行內(nèi)鏡切除而出現(xiàn)病灶清除不全的情況。早期3型胃NET患者預(yù)后良好，不同于胃癌，腫瘤表淺、直徑較小、未侵犯肌層和淋巴結(jié)的患者可行內(nèi)鏡下切除或外科局部切除。淋巴結(jié)的狀態(tài)對(duì)于3 型胃NET 的治療方式的選擇極為重要。本研究中22.2%（8/36）的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與文獻(xiàn)報(bào)道相似［7，14］?；? 例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者和28 例無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移臨床病理特征，本研究構(gòu)建了邏輯回歸模型，探索影響3 型胃NET 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素進(jìn)行量化。單因素邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑≥2 cm、潰瘍樣病灶、G2/3、T2/4的患者容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。多因素結(jié)果顯示僅腫瘤直徑≥2 cm、潰瘍樣病灶是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素。另有多項(xiàng)研究分析3 型胃NET 的臨床病理特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑、浸潤深度、病理分級(jí)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，與本研究相似［7，15］。

多因素分析結(jié)果提示病理分級(jí)并不是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，有可能是因?yàn)楸狙芯績H納入1例G3 患者。邏輯回歸分析的結(jié)果提示，在臨床上需要關(guān)注腫瘤直徑較大，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為潰瘍樣病灶，病理分級(jí)為G2/G3，術(shù)前臨床分期較晚的患者，在治療前應(yīng)用CT/MRI 來評(píng)估局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況，以此選擇治療的方法。

另外，對(duì)于腫瘤直徑＜2 cm，內(nèi)鏡下形態(tài)表現(xiàn)為息肉或隆起，病理級(jí)別為G1的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的低?；颊?，可建議行內(nèi)鏡治療或外科局部切除。韓國一項(xiàng)對(duì)50例3 型胃NET 內(nèi)鏡治療病例的研究發(fā)現(xiàn)，在平均43.73 個(gè)月的隨訪中，未觀察到腫瘤復(fù)發(fā)［16］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)鏡治療后的59 個(gè)月的平均隨訪時(shí)間內(nèi)，僅有1例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（1/22）［6］。此外，一項(xiàng)來自日本的回顧性多中心研究報(bào)道，僅接受內(nèi)鏡下切除的48 例3 型胃NET 患者，僅1 例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，平均隨訪時(shí)間為32 個(gè)月［15］。以上研究表明，內(nèi)鏡治療對(duì)于腫瘤＜2 cm［16］、1.5 cm［6］和1 cm［15］，位置表淺，病理分級(jí)為G1 的3 型胃NET 是安全有效的。這或許能提示，對(duì)于G1 腫瘤患者，腫瘤直徑＜2 cm，局限于黏膜和黏膜下層，可考慮內(nèi)鏡下切除或外科局部切除。

本研究分析了無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的3型胃NET臨床病理特征，并探索了影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素。3型胃NET腫瘤多為單發(fā)的、息肉樣病灶，部分可為潰瘍樣病灶，多數(shù)位于胃底體。相對(duì)于1、2型，3型胃NET病灶直徑較大，Ki-67指數(shù)較高。另外，腫瘤直徑≥2 cm、潰瘍樣病灶、G2/3、T2/4的患者容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。臨床上，需高度關(guān)注具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危因素的患者，全面評(píng)估區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況，以選擇最佳的治療方式。