蔣璐慧，李遇春，陳俐秀，梁鵬，黃仁彬

(廣西醫(yī)科大學(xué)，廣西壯族自治區(qū) 南寧 530021)

復(fù)方楊桃顆粒(FFYTG)處方源于民間偏方，由楊桃根、葛根、黃芪等五味藥材組成，楊桃根可用于改善消化功能、止咳和治療糖尿病[1-2]，具有解毒消腫，清熱利濕的作用，主治風(fēng)濕痹痛、骨節(jié)風(fēng)、癱瘓不遂、慢性頭風(fēng)、心胃氣痛、遺精、白帶，本課題組前期研究表明楊桃根具有降血糖和降血脂作用[3-4]。葛根可用于治療消渴、發(fā)熱頭痛、頭暈、斑疹、脾虛泄瀉等[5],葛根素是葛根的特征性成分和主要活性成分,據(jù)報道，葛根素具有降血糖作用[6-7]。黃芪具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等功效[8]，還可以改善糖尿病的各種并發(fā)癥[9-10]。該方原給藥方式湯劑具有服用量大，不易攜帶，久置易發(fā)霉等缺點，故將該方湯劑改良為顆粒劑。本試驗以吸濕率、成型率、溶化性因素為考察指標，篩選不同的輔料及其配比，并對制粒后的堆密度和臨界相對濕度進行考察，為FFYTG工業(yè)化大生產(chǎn)提供可靠依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 多功能提取濃縮回收機組(青州市精誠醫(yī)藥裝備制造有限公司)；大型高速離心機(艾本德中國有限公司)；RE-52A旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(上海亞榮生化儀器廠)；冷凍干燥機(北京博醫(yī)康實驗儀器有限公司)； 電熱鼓風(fēng)干燥箱(上海智誠分析儀器制造有限公司)；SHB-Ⅲ型循環(huán)水式多用真空泵(鄭州長城科工貿(mào)易有限公司)；藥用篩(浙江上虞市五四儀器廠)。

1.2 試藥 葛根(批號：1611149)、黃芪(批號：1612081)等藥材均購自南寧市景昌中藥飲片有限公司；楊桃根(廣西靈山縣，由廣西醫(yī)科大學(xué)藥理教研室提供)；可溶性淀粉(湖州展望藥業(yè)有限公司；規(guī)格：500 g/瓶；生產(chǎn)批號：20180155)；糊精(陜西秦發(fā)糊精有限責(zé)任公司；規(guī)格：500 g/瓶；生產(chǎn)批號：170901)；甘露醇(湖南新綠方科技發(fā)展有限公司；規(guī)格：500 g/瓶；生產(chǎn)批號：17081501)。硫酸、溴化鈉、硝酸鉀、氯化鈉、95%乙醇均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 浸膏的制備 按處方稱取楊桃根、葛根、黃芪等藥材，加10倍量水煎煮2次，每次1.5 h，水提液過濾，合并，濃縮至相對密度為1.05，加入95%乙醇，使藥液含醇量為65%，醇沉靜置18 h，離心得上清液，沉淀用少量乙醇洗滌，離心，合并上清液，減壓回收乙醇，真空干燥，得干浸膏。

2.2 成型參數(shù)的考察

2.2.1 成型率的測定[11]稱取適量樣品顆粒依次過一號篩和五號篩，收集通過一號篩而不能通過五號篩的顆粒稱重，計算成型率。

成型率=過篩后的重量/過篩前重量×100%

2.2.2 溶化性的測定 取所得顆粒10 g，加熱水200 mL，攪拌10 min，觀察溶化情況：全部溶化+++，輕微渾濁++，渾濁+。

2.2.3 吸濕率的測定[12-13]在玻璃干燥器內(nèi)加入過飽和氯化鈉溶液，于室溫下放置24 h，此時干燥器內(nèi)的相對濕度為75%，在一恒重的稱量瓶底部放入約2 mm的顆粒，稱重后置于玻璃干燥器內(nèi)(稱量瓶口打開)，24 h后稱量，計算吸濕率。

吸濕率=(吸濕后重量-吸濕前重量)/吸濕前重量×100%

2.3 稀釋劑的篩選 精密稱取干浸膏適量，分別以1∶1比例與可溶性淀粉、糊精、甘露醇輔料混勻，用90%乙醇制軟材后過24目篩，60 ℃烘干后比較三者的吸濕性能。

試驗結(jié)果為：可溶性淀粉吸濕率為11.46%，糊精為10.68%，甘露醇為13.32%?？梢?，甘露醇吸濕性強，故不選用。糊精吸濕性小、但有較強的黏結(jié)性，單獨作輔料使用時，軟材黏度過大；可溶性淀粉性質(zhì)穩(wěn)定，吸濕性較糊精稍強。因此，本試驗選擇可溶性淀粉和糊精混合作為稀釋劑。

2.4 稀釋劑配伍比例的篩選 由試驗結(jié)果選擇可溶性淀粉和糊精作為稀釋劑，按以下比例混合。通過考察顆粒成型率、吸濕率、溶化性篩選出最佳的稀釋劑配伍比例。按表1進行試驗，結(jié)果見表2。

表1 干浸膏與稀釋劑配比表

表2 稀釋劑配伍比例結(jié)果

由試驗結(jié)果可知，糊精量越大，軟材黏度越大，成型率越低，吸濕性越小，當(dāng)可溶性淀粉∶糊精=1∶0.2時，軟材黏度適中，成型率、吸濕率、溶化性均良好。

2.5 潤濕劑不同濃度的篩選 由于試驗所制浸膏黏性較大，因此選用濃度較大的乙醇作為潤濕劑，降低黏性，達到良好的潤濕效果，使顆粒易于干燥。本試驗分別選用85%、90%、95%乙醇作為潤濕劑，通過觀察制粒情況篩選出最佳潤濕劑，結(jié)果見表3。

表3 潤濕劑濃度的篩選

試驗結(jié)果表明，以90%乙醇作為潤濕劑時，所制得的軟材黏度適中，制粒容易，成型率好。

2.6 驗證試驗 按照優(yōu)選的最佳提取工藝和成型工藝制備3批樣品，以驗證工藝重現(xiàn)性及可行性，結(jié)果見表4。

表4 復(fù)方楊桃顆粒驗證試驗結(jié)果

根據(jù)3批驗證結(jié)果，證明了復(fù)方楊桃顆粒的成型工藝合理可行。

3 顆粒成品檢查

3.1 顆粒粒度測定[14]照《中國藥典》2015年版顆粒劑粒度測定法測定，稱取3份顆粒樣品，每份約20 g，置藥篩中，保持水平、左右往返過篩，混合不能通過一號篩和能通過五號篩的顆粒，稱定重量，計算所占百分比，結(jié)果見表5。

表5 顆粒粒度測定結(jié)果

不能通過一號篩和能通過五號篩的顆粒總和不得超過15%，經(jīng)檢測3批樣品均小于15%，均符合規(guī)定。

3.2 水分的測定 照水分測定法測定，取顆粒置于干燥至恒重的稱量瓶中，稱定重量，瓶口打開于105 ℃烘箱干燥5 h后，將瓶蓋蓋好，置于干燥器中，冷卻后稱定重量，再在105 ℃烘箱干燥1 h，干燥器中冷卻后稱重，直至連續(xù)兩次稱重的差異不超過5 mg為止，結(jié)果3批水分均小于6%，符合要求，結(jié)果見表6。

表6 含水量測定結(jié)果

3.3 溶化性的測定 照溶化性測定法[《中國藥典》2010年版(一部)]測定,取3批顆粒樣品各1袋，加熱水200 mL，攪拌5 min，立即觀察，結(jié)果見表7。

表7 顆粒溶化性測定結(jié)果

3.4 顆粒堆密度測定[15-16]堆密度是指單位體積粉粒的質(zhì)量，具體操作 方法：精密稱定干燥至恒重的量筒，加入復(fù)方楊桃顆粒10 mL，輕輕敲擊量筒壁，使顆粒緊密。精密稱定，計算顆粒堆密度，其平均堆密度為 0.472 g·mL-1，結(jié)果見表8。

表8 堆密度測定結(jié)果

堆密度=(總重量-量筒重量)/10

3.5 臨界相對濕度的測定[17-18]稱取顆粒約1 g，置干燥至恒重的稱量瓶中，準確稱重后置于54%硫酸、48%硫酸、44%硫酸、NaBr、NaCl、KCl、KNO3等7種不同濃度硫酸或不同鹽的過飽和溶液干燥器內(nèi)(稱量瓶蓋打開)，其相對濕度(RH)分別為29.55%、40.52%、48.52%、57.70%、75.28%、84.26%、92.48%，于25 ℃環(huán)境中放置7 d后，稱重，計算顆粒的吸濕百分率，測定臨界相對濕度，以表9中的相對濕度%作為橫坐標，吸濕率%作為縱坐標作吸濕曲線，在此曲線的兩端作切線，兩條切線交點的橫坐標即是顆粒的臨界相對濕度，為66.91%，結(jié)果見表9及圖1。

表9 臨界相對濕度測定結(jié)果

圖1 臨界相對濕度曲線圖

根據(jù)測定結(jié)果可知，顆粒的臨界相對濕度為66.91%，該結(jié)果可提示應(yīng)該在低于該濕度條件下制備本品顆粒和分裝。

4 結(jié)論與討論

本品所得的干膏粉流動性差，據(jù)文獻報道[19]，加入適量輔料可以改善制劑流動性、吸濕性和增強穩(wěn)定性。目前，顆粒劑常用的輔料有甘露醇、糊精、可溶性淀粉、乳糖、蔗糖等[20-21]，因本試驗所制浸膏中含有多糖成分，具有甜味，可掩蓋中藥的苦味，又因蔗糖易誘發(fā)胃炎、糖尿病等病癥，不宜用于老年和糖尿病患者[22]，所以不選用蔗糖和乳糖作為稀釋劑?？扇苄缘矸坌再|(zhì)穩(wěn)定，吸濕性較大，糊精吸濕性較小?？扇苄缘矸鄄粌H可作為填充劑，其還具有崩解劑的作用，糊精還具有黏合劑的作用[23]。本試驗選用可溶性淀粉、糊精、甘露醇這3種常用輔料，以吸濕率為指標來篩選稀釋劑。

潤濕劑的濃度是制粒是否成功的關(guān)鍵，本試驗以乙醇作為潤濕劑，隨著乙醇濃度的增加，潤濕后所產(chǎn)生的黏性將逐漸降低，制得的顆粒質(zhì)地松散，細粉多，成型率低。乙醇濃度較低時，黏性大，浸膏易成團，制粒困難，通過考察篩選出了最佳潤濕劑濃度為90%。制粒過程中應(yīng)迅速操作，以免乙醇揮發(fā)而產(chǎn)生強黏性的團塊。

本試驗篩選出最佳輔料配比為干浸膏∶可溶性淀粉∶糊精=1∶1∶0.2，結(jié)果顆?？扇苄浴⒘６?、溶化性均良好，吸濕性小，臨界相對濕度為66.91%，在生產(chǎn)過程中應(yīng)控制環(huán)境濕度在66%以下。

由本工藝制成的復(fù)方楊桃顆粒外觀均勻度，吸濕性，溶化性均符合顆粒劑規(guī)定，結(jié)果證明該成型工藝合理可行。