周楊，朱俊博，李向陽,2

(1.青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，青海 西寧 810001;2.三江源生態(tài)與高原農(nóng)牧業(yè)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，青海 西寧 810016)

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp) 是一種微需氧性、螺旋狀的革蘭陰性桿菌。1983年，澳大利亞學(xué)者M(jìn)arshall 和Warren首次從人體的胃黏膜活體標(biāo)本中將其分離出來，是至今被人類發(fā)現(xiàn)的唯一的胃部細(xì)菌。Hp可以通過黏附素在胃黏膜上黏附與定植，侵入人體的防御系統(tǒng)，利用本身毒素的直接作用以及誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的間接作用從而造成胃炎等消化系統(tǒng)疾病以及缺血性心腦血管疾病、腦出血等非消化系統(tǒng)疾病[1]。更關(guān)鍵的是，Hp感染可觸發(fā)Correa級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使胃內(nèi)病變由非萎縮性胃炎發(fā)展為萎縮性胃炎、腸上皮化生等，嚴(yán)重者進(jìn)一步發(fā)展為胃癌。由于Hp具有不可自愈性和高危性等特征，所以Hp被國際癌癥研究機(jī)構(gòu)認(rèn)為是 Ⅰ 類致癌原[2]。目前已知主要的傳播途徑是口-口、糞-口傳播，從而呈現(xiàn)出家庭聚集性。雖然在不同地域、不同種族、不同飲食文化的患者的Hp感染情況各異，但是其在世界各國均有發(fā)生，而我國有50% 以上的感染人群，人數(shù)眾多值得關(guān)注。與此同時(shí)，與我國高感染率格格不入的是，Hp的根除率卻在逐年下降，因此進(jìn)行抗Hp藥物的研究則顯得尤為重要。

1 抗Hp藥物

1.1 抗生素 自從抗生素被發(fā)現(xiàn)以來，由于其高效的殺菌抑菌作用，被廣泛應(yīng)用于人類和動(dòng)物疾病的預(yù)防和治療中。隨著醫(yī)療的發(fā)展，抗Hp的藥物根除率卻逐年下降，一是由于長期使用，Hp產(chǎn)生了耐藥性，且耐藥率會(huì)隨著時(shí)間推移而增加[3]；二是在胃部的酸性環(huán)境下，抗生素易分解破壞，無法達(dá)到有效濃度和作用強(qiáng)度。為了減少Hp對(duì)單一抗生素耐藥性的出現(xiàn)，越來越多的抗生素投入使用，根據(jù)目前臨床治療情況，第五次全國幽門螺旋桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告[4]推薦了6種抗生素用來進(jìn)行抗Hp治療，具體見表1。

表1 抗Hp常用抗生素及其耐藥性差異

1.1.1 高耐藥率抗生素 克拉霉素為14 元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，主要是通過與細(xì)菌核糖體50S 亞基進(jìn)行特異結(jié)合，從而使蛋白合成失敗，最終達(dá)到抑制細(xì)菌繁殖的作用?？死顾刈鳛榧t霉素的衍生物，對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌和厭氧菌均有療效，其對(duì)Hp的抗菌強(qiáng)度是紅霉素的8倍[5]。隨著克拉霉素的廣泛使用，報(bào)道出越來越多地區(qū)的患者均呈現(xiàn)較高的耐藥率[6]。研究發(fā)現(xiàn)，克拉霉素耐藥是由于Hp的23rRNA肽基轉(zhuǎn)移酶的基因出現(xiàn)點(diǎn)突變，從而阻止克拉霉素與核糖體亞基結(jié)合。其中最常見的是A2143G (69.8%)，其患病率在53%～95%之間，其次是A2142G (11.7%) 和A2142C (2.6%)[7]。鐵丹丹等[8]的研究表明，Hp菌株的點(diǎn)突變位點(diǎn)呈現(xiàn)地區(qū)差異性，這極有可能與各地使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的習(xí)慣相關(guān)。

甲硝唑是硝基咪唑類抗生素，它通過硝基陰離子的形成破壞細(xì)菌DNA從而達(dá)到殺菌的目的。研究表明，甲硝唑耐藥菌株存在rdxA基因無義突變，導(dǎo)致還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸硝基還原酶表達(dá)缺失，從而產(chǎn)生耐藥[9]。世界各地人群對(duì)甲硝唑耐藥率差異較大，由于我國常將硝基咪唑抗生素用于各種類型的感染，如婦科、牙科和寄生蟲相關(guān)的感染，這就導(dǎo)致甲硝唑在我國的耐藥率居高不下[10]。

喹諾酮類藥物左氧氟沙星是通過抑制細(xì)菌DNA復(fù)制從而達(dá)到殺菌作用，具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、不良反應(yīng)較輕的特點(diǎn)。雖然大多數(shù)幽門螺桿菌分離株最初對(duì)氟喹諾酮類藥物敏感，但由于點(diǎn)突變的發(fā)生，Hp對(duì)氟喹諾酮類藥物亦會(huì)產(chǎn)生不同程度的耐藥，且呈現(xiàn)菌株差異性。在Hp中，氟喹諾酮類藥物的耐藥性主要是由編碼氨基酸87、88、91和97的DNA旋轉(zhuǎn)酶基因gyrA的點(diǎn)突變引起的，其中，gyrA基因第87和91密碼子的突變最為常見[11]。

1.1.2 低耐藥率抗生素 阿莫西林為半合成的廣譜青霉素類抗生素，酸性條件下穩(wěn)定。阿莫西林的抗菌活性主要來源于6-氨基青霉烷酸中的β-內(nèi)酰胺環(huán)，它可專一性地與細(xì)菌內(nèi)膜上靶位點(diǎn)結(jié)合，使細(xì)菌的細(xì)胞壁缺損，從而實(shí)現(xiàn)抗Hp的作用。目前大多數(shù)研究者認(rèn)為青霉素結(jié)合蛋白(peniciuin binding proteins,PBPs) 突變是導(dǎo)致Hp對(duì)阿莫西林耐藥的最主要原因，其中 PBP1的突變?cè)贖p對(duì)阿莫西林的耐藥中所起的作用最為重要[12-13]。Tseng等[14]的研究證實(shí)Hp對(duì)阿莫西林的高水平耐藥與 β-內(nèi)酰胺酶的合成有關(guān)。

呋喃唑酮屬于人工合成的硝基呋喃類抗生素，為廣譜抗菌藥，對(duì)常見的革蘭陽性菌和陰性菌都有抑制作用。呋喃唑酮可通過干擾細(xì)菌體內(nèi)的氧化還原酶系統(tǒng)，使細(xì)菌代謝紊亂而產(chǎn)生抗菌作用。有研究表明，porD和oorD兩基因的突變與呋喃唑酮的耐藥有關(guān)[15-16]。近年來在某些克拉霉素高耐藥地區(qū)，呋喃唑酮被越來越多地用于 Hp感染的一線治療，同時(shí)也被我國指南推薦用于初次和補(bǔ)救治療[4]。但與此同時(shí)，其不良反應(yīng)也受到廣泛關(guān)注。2018年7月國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布公告，對(duì)呋喃唑酮片說明書進(jìn)行修改，將其適應(yīng)證修改為“僅用于難以根除的幽門螺桿菌感染”；2019年2月，國家藥品監(jiān)督管理局再次發(fā)布公告，要求停止含呋喃唑酮復(fù)方制劑在我國的生產(chǎn)、銷售和使用，并撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件。盡管呋喃唑酮單藥制劑允許應(yīng)用于幽門螺桿菌感染的治療，但在臨床上的使用卻越來越謹(jǐn)慎。

四環(huán)素是一種抑菌性藥物，主要通過與細(xì)菌核糖體30S亞基的16S rRNA相互作用，從而阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。Hp對(duì)四環(huán)素耐藥的主要機(jī)制與16S rRNA基因AGA926-928突變相關(guān)[17]，且不同地區(qū)Hp對(duì)四環(huán)素耐藥有所差異。

1.2 質(zhì)子泵抑制劑(PPI) 在根除幽門螺桿菌治療過程中，必須充分抑制胃酸分泌，以增加幽門螺桿菌對(duì)抗菌劑的敏感性和抗菌劑的穩(wěn)定性。相關(guān)治療藥物主要包括胃酸中和劑、胃泌素受體拮抗劑、H2受體拮抗劑以及質(zhì)子泵抑制劑等。PPI作用于胃酸分泌的最后步驟，能阻斷各種因素引起的胃酸分泌，效果更穩(wěn)定，作用也強(qiáng)于其他類型的抑酸劑。有研究表明，PPI療效呈濃度依賴性，劑量越高，Hp根除率越高[18]。按照PPI競爭的位點(diǎn)不同，又分為K+拮抗型(可逆PPI)和ATP拮抗型(不可逆PPI)兩種，具體分類如表2所示。

表2 質(zhì)子泵抑制劑的分類

1.2.1 不可逆PPI 不可逆PPI主要是以苯并咪唑?yàn)槟负说闹苄曰衔铮?jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)到胃壁細(xì)胞的分泌小管和泡腔內(nèi)，與H+結(jié)合后在局部聚集，轉(zhuǎn)為活性物質(zhì)次磺酸與次磺酰胺，然后與H+-K+-ATP酶上的巰基結(jié)合并使酶失活，從而抑制胃酸分泌。目前全球內(nèi)上市的不可逆PPI已有9種，而國內(nèi)常用的一線用藥有5種，按照臨床使用進(jìn)展分為第一代 PPI(奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑)以及第二代 PPI(埃索美拉唑和雷貝拉唑)。

PPI主要通過肝臟內(nèi)細(xì)胞色素P450代謝的，代謝產(chǎn)物無活性。其中，奧美拉唑?yàn)橥庀幬?，其左旋和右旋兩個(gè)異構(gòu)體的活性相近，但其代謝所需的酶不同，R型異構(gòu)體主要是由CYP2C19酶代謝，因 CYP2C19表現(xiàn)基因多態(tài)性，所以個(gè)體用藥差異較大。埃索美拉唑是奧美拉唑S型異構(gòu)體，更多是由 CYP3A4 代謝。因此，埃索美拉唑起效快，生物利用度高，血藥濃度持久，在消化道潰瘍的治療中具有較為明顯的優(yōu)勢(shì)。崔艷玲[19]研究發(fā)現(xiàn)，在聯(lián)合相同的抗生素和鉍劑的條件下，以埃索美拉唑?yàn)橹鞯乃穆?lián)方案治療Hp性胃潰瘍(GU) 的臨床效果優(yōu)于以奧美拉唑?yàn)橹鞯乃穆?lián)方案。曾會(huì)等[20]研究得出，埃索美拉唑的四聯(lián)用藥治療Hp性GU的臨床效果優(yōu)于蘭索拉唑的四聯(lián)用藥。雷貝拉唑在肝臟的代謝不再由CYP450降解，而是由煙酰胺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)降解后形成雷貝拉唑硫醚后被排出體內(nèi)，從而彌補(bǔ)了第一代藥物的缺陷，效果穩(wěn)定。相比于其他PPI而言，雷貝拉唑夜間抑酸作用強(qiáng)，可長時(shí)間使胃酸pH 值維持在大于3的狀態(tài)下，為抗生素根治Hp 提供了一個(gè)優(yōu)越的弱酸環(huán)境[21]。與此同時(shí)，雷貝拉唑具有較強(qiáng)的抗Hp活性，其能夠在幾個(gè)位點(diǎn)直接對(duì)Hp進(jìn)行攻擊，非競爭性且不可逆地抑制Hp的脲酶，從而發(fā)揮作用。

1.2.2 可逆PPI 由于不可逆PPI的局限性，具有不同作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)更好的可逆性PPI(RPPI)，即鉀離子競爭性酸阻滯劑(potassium-competitive acid blocker，P-CAB)成了新的研究熱點(diǎn)。與不可逆PPI相比，RPPI通過可逆性、競爭性地抑制H+-K+-ATP酶的K+結(jié)合位點(diǎn)起作用，不需要質(zhì)子化，起效快，作用持久。目前已上市的沃諾拉贊(Vonoprazan)[22]和瑞伐拉贊(Revaprazan)。沃諾拉贊作為一種新型的鉀競爭性酸阻滯劑，CYP2C19基因多態(tài)性不影響其藥代動(dòng)力學(xué)特征。據(jù)報(bào)道，含有沃諾拉贊的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法可提供高于90% 的根除率，歸因于有效的胃酸抑制和維持較高的胃液pH值，而且無論年齡大小都有很高的安全性[23-24]。根據(jù)18年的一項(xiàng)薈萃分析表明，在對(duì)照試驗(yàn)中，基于沃諾拉贊的療法和基于不可逆PPI的療法的根除率沒有顯著差異，但在克拉霉素耐藥菌株中，基于沃諾拉贊的療法的根除率卻是后者的兩倍以上[25]。然而，自從沃諾拉贊于2015年在日本開發(fā)并推出使用后，僅在部分國家和地區(qū)被批準(zhǔn)使用，目前使用并不廣泛。

1.3 鉍劑 鉍劑是一種黏膜保護(hù)劑，距今為止已經(jīng)使用了300多年，為了避免早期鉍劑所帶來的神經(jīng)毒性，現(xiàn)在使用的是較新形式的鉍，主要是枸櫞酸鉍鉀、堿性硝酸鉍、次水楊酸鉍、雷尼替丁枸櫞酸鉍和枸櫞酸鉍鉀等。鉍劑能抑制Hp所產(chǎn)生的蛋白酶、尿激酶和磷脂酶而起直接作用。酶抑制、鉍與熱休克和富含組氨酸蛋白的結(jié)合以及誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧化應(yīng)激可能是鉍抗Hp的主要分子機(jī)制[26]。與此同時(shí)，它在酸性環(huán)境下產(chǎn)生沉淀，形成彌散性的保護(hù)層覆蓋于潰瘍面上，可以有效地隔斷胃蛋白酶、胃酸等對(duì)胃黏膜的侵蝕，保護(hù)胃黏膜。目前，鉍劑在抗Hp上，主要與抗生素藥物共用可以達(dá)到更好的效果。有學(xué)者通過隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，作為三聯(lián)療法的一部分，鉍劑療法根除Hp的療效與吸收無關(guān)。因此，應(yīng)鼓勵(lì)使用有效但吸收不良的鉍制劑進(jìn)行基于鉍的根除治療。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，低濃度的鉍劑(<10 μg·mL-1) 對(duì)Hp的生長有促進(jìn)作用，而在較高的藥物濃度下，Hp的生長才會(huì)收到抑制，當(dāng)濃度大于40 μg·mL-1時(shí)，卻又未觀察到進(jìn)一步的抑制作用，原因極有可能是鉍劑一定程度上利用了病原菌內(nèi)的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)途徑[27]。近日我國一位學(xué)者針對(duì)鉍劑與PPI 聯(lián)用提出思考，認(rèn)為其聯(lián)用支持證據(jù)級(jí)別較低，缺乏藥代及藥效動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)[28]，其于PPI聯(lián)用所引起的藥物相互作用值得進(jìn)一步探究。

1.4 其他 除了抗生素、PPI和鉍劑用于根治Hp之外，為了解決上述藥物根治率降低、不良反應(yīng)較高的現(xiàn)象，一線工作者也嘗試更多的方案來達(dá)到更佳的療效。中醫(yī)主張“清熱解毒”來祛除病因，從而抑制和殺滅Hp；利用理氣和中、補(bǔ)脾益氣等方法實(shí)現(xiàn)“治本”，從而促進(jìn)胃黏膜愈合、止血，修復(fù)受損消化道功能，以期望根除疾病。多數(shù)實(shí)驗(yàn)表明，目前來說，清熱解毒為中藥主要作用，常用的中草藥有大黃、蒲公英、黃連等。郭蒙蒙等[29]通過體外研究發(fā)現(xiàn)，草珊瑚浸膏對(duì)耐藥性Hp菌株有明顯的抑制作用，且與克拉霉素等抗生素在抗菌作用上具有協(xié)同作用。然而，中藥制劑存在的成分復(fù)雜、作用不明確的缺點(diǎn)依然存在。其次，如何發(fā)掘中藥能像西藥抗生素那樣在各人群、年齡階段均能應(yīng)用，亦是下一步亟須攻克的方向。

益生菌是一類對(duì)人體有益的活性微生物，常用的益生菌有衛(wèi)樂舒益生菌、舒克幽益生菌、雙歧桿菌等。益生菌能夠緩解胃腸道癥狀，并防止Hp感染及腸道內(nèi)細(xì)菌的過多生長，不僅能夠改善消化系統(tǒng)內(nèi)菌群數(shù)量，提高其活性能力，避免Hp堆積在胃黏膜上皮，而且能提高其對(duì)抗生素的敏感性，防止Hp造成的細(xì)胞凋亡[30]。根據(jù)分析報(bào)告，聯(lián)合使用益生菌可顯著降低如腹瀉和惡心等不良反應(yīng)，在對(duì)于幽門螺桿菌的根除效果上，各類分析均顯示益生菌具有不同程度的加強(qiáng)效應(yīng)[31-32]。但是也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在鉍劑四聯(lián)的基礎(chǔ)上增加益生菌并不能提高治療Hp的根治率[33]，故具體的臨床使用仍有待進(jìn)一步研究。

2 聯(lián)合用藥方案

2.1 二聯(lián)用藥 二聯(lián)用藥，是指一種抑酸劑加一種抗生素，二者合用于治療幽門螺桿菌感染的用藥療法，具有不良反應(yīng)小、患者依從性好等優(yōu)點(diǎn)。二十世紀(jì)八十年代使用常規(guī)劑量的二聯(lián)方案根除Hp，但根除率普遍較低，逐漸被三聯(lián)方案代替。二十一世紀(jì)初，二聯(lián)治療被重新采用，以用作抗Hp感染的二線、三線甚至四線治療。最近研究發(fā)現(xiàn)高頻率、大劑量、長療程的抗生素和質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合用藥，具有較高的根除率[23]。

阿莫西林在絕大多數(shù)國家耐藥率較低，具有較高的應(yīng)用價(jià)值，但是在體內(nèi)酸性環(huán)境下，其抗菌活性會(huì)大大降低，故而與PPI聯(lián)用能發(fā)揮更好的療效。此外，由于PPI除了抑酸作用強(qiáng)之外，其本身還可直接透過黏液層與 Hp表層的尿素酶結(jié)合，使尿素酶活性變低，實(shí)現(xiàn)抗Hp作用，所以阿莫西林聯(lián)合PPI的二聯(lián)方案越來越受到關(guān)注，具體見表3。高采平等[34]研究發(fā)現(xiàn)大劑量阿莫西林和埃索美拉唑二聯(lián)給藥可作為安全、有效的Hp感染初次治療方案。畢紅燕等[35]通過體外抑菌實(shí)驗(yàn)得出，雷貝拉唑和阿莫西林對(duì)耐藥菌株的聯(lián)合抗菌作用比奧美拉唑和阿莫西林的聯(lián)合抗菌作用強(qiáng)。Furuta等[36]發(fā)現(xiàn)，沃諾拉贊和阿莫西林二聯(lián)療法與沃諾拉贊、阿莫西林和克拉霉素三聯(lián)療法根除Hp的療效相當(dāng)。由此不難推測(cè)，目前與阿莫西林進(jìn)行二聯(lián)使用的PPI中，以雷貝拉唑?yàn)橹鞯牡诙鶳PI以及沃諾拉贊等可逆PPI均具有較好療效。然而當(dāng)患者出現(xiàn)青霉素過敏的情況時(shí)，可考慮用其他耐藥率低、不良反應(yīng)少的抗生素代替，如四環(huán)素、西他沙星等。

表3 抗Hp聯(lián)合用藥方案

2.2 三聯(lián)用藥 隨著Hp對(duì)抗生素耐藥性的日漸增加，標(biāo)準(zhǔn)二聯(lián)療法不能滿足一線需要，于是三聯(lián)療法應(yīng)運(yùn)而生。標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，又稱質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)療法。目前而言，在克拉霉素耐藥性低于15%的地區(qū)，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法是治療幽門螺桿菌的標(biāo)準(zhǔn)方案，包括質(zhì)子泵抑制劑、克拉霉素和甲硝唑或質(zhì)子泵抑制劑、克拉霉素和阿莫西林。這兩種方案的區(qū)別在于，當(dāng)患者出現(xiàn)青霉素皮試過敏時(shí)，甲硝唑可替代阿莫西林，其療效與阿莫西林療效相當(dāng)。而在克拉霉素高耐藥地區(qū)，在未進(jìn)行敏感性檢測(cè)之前應(yīng)摒棄含PPI及克拉霉素的三聯(lián)療法。一項(xiàng)臨床研究表明[37]，在奧美拉唑、阿莫西林聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)上，增加克拉霉素后，總療效率從76.60%增大到93.62%，而不良反應(yīng)率從12.76%降低到6.38%，故而在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)法中，一般都會(huì)選用克拉霉素。另一項(xiàng)研究顯示[38]，對(duì)于初次治療的病例，PPI、阿莫西林和甲硝唑的組合在一項(xiàng)研究中表現(xiàn)出比PPI、阿莫西林和克拉霉素的組合明顯更高的根除率。對(duì)于PPI的選擇上，與二聯(lián)療法相似，選用雷貝拉唑?yàn)榇淼亩鶳PI以及可逆PPI已成為主流。但目前幽門螺旋桿菌的耐藥性逐漸增強(qiáng)，根除率逐漸下降。不少臨床醫(yī)生和研究者不再拘泥于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)法的使用，而是嘗試改進(jìn) Hp感染的三聯(lián)療法。趙汝峰[39]研究發(fā)現(xiàn)，雷貝拉唑、克拉霉素、左氧氟沙星聯(lián)合治療 Hp所致相關(guān)性胃炎的亦有顯著的效果。與此同時(shí)，除了以PPI為主的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)法之外，含鉍劑的三聯(lián)療法以及益生菌三聯(lián)療法也被提出，復(fù)方枸櫞酸鉍鉀片就相當(dāng)于是一種三聯(lián)的制劑，它是由甲硝唑125 mg、鹽酸四環(huán)素125 mg和氧化鉍40 mg組成的復(fù)方片。一項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[40]，食物會(huì)導(dǎo)致該制劑生物利用度降低，但是Hp的根除率沒有顯著變化，這可能與鉍劑、甲硝唑和四環(huán)素在胃中的滯留時(shí)間增加，從而延長了他們?cè)谖葛つぶ薪佑|幽門螺桿菌的時(shí)間有關(guān)。

2.3 四聯(lián)用藥 四聯(lián)療法可分為鉍劑四聯(lián)以及非鉍劑四聯(lián)，具體見表3。其中經(jīng)典鉍劑四聯(lián)是指用鉍劑聯(lián)合PPI及兩種抗生素對(duì)Hp陽性的患者進(jìn)行治療的方案，此療法的確立早于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，由于早期鉍劑不良反應(yīng)較高，故未廣泛應(yīng)用于臨床治療。近年來隨著三聯(lián)療法根治率的逐漸降低，鉍劑四聯(lián)療法重新受到重視。而最近的國際幽門螺桿菌感染管理指南建議，在克拉霉素或甲硝唑耐藥較高的地區(qū)，鉍劑或非鉍劑四聯(lián)療法作為治療幽門螺桿菌的一線方案[23]。在難治性消化性潰瘍的治療中，四聯(lián)療法抗Hp的顯著效果。當(dāng)然，對(duì)于鉍劑四聯(lián)的方案，臨床上有較多的選擇，經(jīng)過我國研究拓展，就已經(jīng)達(dá)到7種方案可供參考[4]。黎日楊[41]根據(jù)臨床研究得出，四聯(lián)療法采用埃索美拉唑、阿莫西林、枸櫞酸鉍鉀膠囊、克拉霉素聯(lián)合治療難治性消化性潰瘍的效果顯著，且能減少不良反應(yīng)，降低復(fù)發(fā)，值得臨床應(yīng)用推廣。顧勇等[42]研究發(fā)現(xiàn)以環(huán)丙沙星為基礎(chǔ)的新四聯(lián)療法(埃索美拉唑+膠體果膠鉍+阿莫西林+環(huán)丙沙星)，其療效均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法組(埃索美拉唑+膠體果膠鉍+阿莫西林+克拉霉素)；武紹梅等[43]應(yīng)用的泮托拉唑、阿莫西林克拉維酸鉀、呋喃唑酮和膠體果膠鉍組成的四聯(lián)法，抗Hp有效率達(dá)到97%，并且未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。雖然含有呋喃唑酮的四聯(lián)方案具有較高的根治率，但是由于國家對(duì)其適應(yīng)證的修改，臨床使用仍處于謹(jǐn)慎的態(tài)度。當(dāng)然，聯(lián)合用藥并不意味著抗生素使用種類越多，根治率越高。一項(xiàng)臨床研究顯示[44]，含鉍五聯(lián)療法由于其并不優(yōu)于傳統(tǒng)的療法的療效以及更高的副作用發(fā)生率而不被推薦。

非鉍劑四聯(lián)療法是由 PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑組成，分為序貫療法、伴同療法和混合療法。這些方案的根除率普遍高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，隨著Hp對(duì)克拉霉素、甲硝唑耐藥率，尤其是雙重耐藥率的上升，序貫療法已被淘汰，混合療法亦很少被推薦，目前伴同療法被推薦作為一線方案。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在克拉霉素高耐藥地區(qū)，鉍劑四聯(lián)和非鉍劑四聯(lián)在Hp根除率和依從性方面沒有差異，但非鉍劑四聯(lián)具有更高的安全性[45]。

3 藥物相互作用

目前抗Hp單一用藥已經(jīng)無法滿足臨床需要，長期和廣泛的使用各類聯(lián)合用藥方案則需要我們對(duì)其聯(lián)用藥物間的相互作用進(jìn)行探究，從而為臨床合理用藥提供理論依據(jù)。而在聯(lián)合用藥方案中，無論是三聯(lián)療法還是四聯(lián)療法，PPI和抗生素總是作為重要角色，故而研究這兩類藥物與其他合用藥物間的相互作用則顯得尤為必要，具體見表4。

表4 抗Hp藥物間相互作用

3.1 PPI對(duì)其他藥物的影響 在根除藥物中，PPI能抑制胃酸分泌，從而影響其他藥物的吸收。比如奧美拉唑作為常用PPI，可產(chǎn)生顯著的抑制酸分泌作用，使胃中pH值變高。四環(huán)素在堿性環(huán)境下，呈難溶性游離型四環(huán)素，不易吸收，從而血藥濃度下降。有研究表明[46]，奧美拉唑通過減少胃酸分泌降低甲硝唑的胃內(nèi)濃度，增加阿莫西林的胃內(nèi)濃度。Treiber等[47]通過一個(gè)隨機(jī)安慰劑交叉對(duì)照試驗(yàn)，考察了奧美拉唑?qū)︺G劑藥動(dòng)學(xué)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑使鉍的AUC增加，提示奧美拉唑可能通過升高胃內(nèi)pH而增加了鉍的吸收，臨床應(yīng)該謹(jǐn)慎合用。Spenard等[48]通過一個(gè)隨機(jī)雙交叉對(duì)照試驗(yàn)，考察了奧美拉唑?qū)Α叭弦弧蹦z囊(枸櫞酸鉍140 mg+甲硝唑125 mg+鹽酸四環(huán)素125 mg)中鉍的生物利用度的影響，得出了相同的結(jié)論。除了能夠改變胃內(nèi)pH值而影響其他藥物的吸收外，PPI還可以通過藥物代謝酶對(duì)藥物相互作用產(chǎn)生影響。奧美拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑與經(jīng) CYP2C19 代謝的藥物合用時(shí)易發(fā)生代謝性相互作用，從而延長聯(lián)用藥物的作用時(shí)間、增加療效，合用需適當(dāng)調(diào)整劑量。Ortiz等[49]研究發(fā)現(xiàn)，蘭索拉唑降低了克拉霉素的生物利用度，且與幽門螺桿菌狀態(tài)無關(guān)。奧美拉唑與阿莫西林有協(xié)同作用，可以提高清除Hp的療效。但泮托拉唑具有獨(dú)特的Ⅱ相代謝途徑，雷貝拉唑主要通過非酶途徑代謝，故而與藥物代謝酶競爭少，減少了體內(nèi)藥物相互作用。

3.2 抗生素對(duì)其他藥物的影響 抗生素對(duì)其他藥物的相互作用在藥物代謝方面表現(xiàn)尤其突出，主要是抗生素對(duì)肝藥酶的誘導(dǎo)與抑制作用。有些抗生素可增加藥酶的合成，如利福平、灰黃霉素等。有些抗生素則具有酶抑制作用，如磺胺藥、大環(huán)內(nèi)酯類藥物、喹諾酮類、四環(huán)素類藥物等。而我們特別需要注意的就是克拉霉素，克拉霉素是 CYP3A4、CYP2C19 等代謝酶的抑制劑，并影響這種酶底物的藥代動(dòng)力學(xué)，它可以抑制奧美拉唑代謝，升高血藥濃度，增加療效[50-51]；影響蘭索拉唑經(jīng)CYP3A4代謝的過程[52]；減慢埃索美拉唑的代謝，使其藥時(shí)曲線下面積加倍[53]，但不影響療效；但對(duì)雷貝拉唑及泮托拉唑[51]的藥動(dòng)學(xué)無影響。四環(huán)素與鉍劑間亦存在藥物相互作用，水楊酸鉍通過抑制胃腸道吸收而降低四環(huán)素的水平，故僅適用于兩種藥物的口服形式。同時(shí)，四環(huán)素類藥物由于能和鉍劑結(jié)合，生成難吸收的絡(luò)合物，從而也會(huì)降低療效。

4 展望

自從幽門螺桿菌被發(fā)現(xiàn)以來，近四十年內(nèi)，國內(nèi)外各個(gè)學(xué)者和臨床醫(yī)生對(duì)其進(jìn)行大量研究。發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌是多種胃和肝膽疾病等胃外疾病的罪魁禍?zhǔn)?，因其能通過口-口、糞-口等傳播途徑，使得全球有極其龐大的患者需要治療。我國第五次全國幽門螺桿菌感染處理報(bào)告指出，對(duì)于幽門螺桿菌引起的胃內(nèi)疾病，建議根除Hp以達(dá)到更佳的療效。然而不盡人意的是，隨著近年來人們對(duì)抗生素的濫用，像克拉霉素、甲硝唑等都出現(xiàn)了較高的耐藥率，使得幽門螺桿菌的根治率逐年下降。尋找療效更佳、根治率更高的治療方案成為一線醫(yī)務(wù)工作者的努力目標(biāo)。于是，應(yīng)運(yùn)而生的是高劑量二聯(lián)用藥、三聯(lián)用藥乃至四聯(lián)用藥方案。然而，隨著治療藥物的不斷增多、劑量的不斷增加、療程的不斷延長，Hp根治率依舊會(huì)逐年下降。所以，在尋找更加有效的治療藥物的同時(shí)，也亟須我們對(duì)目前行之有效的治療方案進(jìn)行探究與改進(jìn)。

目前而言，根據(jù)我國共識(shí)推薦，在克拉霉素耐藥率低于15% 的地區(qū)，選用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)法進(jìn)行根除治療，而對(duì)于耐藥率較高地區(qū)，則推薦使用四聯(lián)方案，以達(dá)到更佳的療效。而我國許多地方均為高耐藥地區(qū)，因此四聯(lián)方案的使用在我國更有實(shí)際意義。鉍劑四聯(lián)方案經(jīng)過我國研究拓展，已經(jīng)達(dá)到7種方案，且被 Maastricht-5 共識(shí)和多倫多共識(shí)推薦。雖然鉍劑四聯(lián)已經(jīng)在臨床上運(yùn)用成熟，但是仍然存在一些問題沒有得到解決：①鉍劑與PPI和抗生素聯(lián)用后，PPI會(huì)加重鉍劑在體內(nèi)蓄積，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)l(fā)鉍劑中毒，針對(duì)這種臨床現(xiàn)在的解決方案目前尚未制定；②除了我國共識(shí)中推薦的枸櫞酸鉍鉀的使用劑量外，其余鉍劑，包括膠體次枸櫞酸鉍、次水楊酸鉍、雷尼替丁枸櫞酸鉍等均缺少更科學(xué)準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，且各個(gè)鉍劑間的抗菌區(qū)別也有待更深入的研究；③鉍劑的使用雖然作用于局部，能提高Hp的根治率，但是對(duì)其他3種藥物在胃中的濃度、藥效等會(huì)不會(huì)產(chǎn)生影響，同時(shí)，雖然高濃度鉍劑入血會(huì)造成中毒現(xiàn)象，但是安全劑量的血鉍濃度會(huì)不會(huì)對(duì)其他3種藥的代謝產(chǎn)生影響?yīng)q未可知；④對(duì)于常規(guī)治療中，是否加入益生菌證據(jù)不足，且爭議較大，需要進(jìn)一步研究闡述。