其布爾，劉 瓊，包海梅，周麗芹，藺雪峰，韓軒茂

(1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040；2.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)一科)

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)包括不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)，非ST段抬高型心肌梗塞(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)以及ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)。AC早期風(fēng)險(xiǎn)分層可以幫助臨床醫(yī)生確定早期治療策略。乙酰肝素酶表達(dá)(heparanase，HPSE) 是哺乳動(dòng)物體內(nèi)唯一一種能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)中硫酸乙酰肝素蛋白多糖的β-D-葡萄糖醛酸內(nèi)切酶[1]。研究發(fā)現(xiàn)，HPSE在ACS發(fā)病過(guò)程中起著重要的作用；血小板在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和血栓的形成中發(fā)揮至關(guān)重要的作用；D-二聚體也是凝血狀態(tài)和血栓形成形式的生物標(biāo)志物[2]，D-二聚體可能是ACS高?；颊叩闹匾ｋU(xiǎn)因素。本研究主要觀察HPSE、血小板、D-二聚體在ACS中的表達(dá)，進(jìn)一步探討其在ACS發(fā)病發(fā)展中的臨床價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 共選取2016年12月至2018年6月包頭醫(yī)學(xué)院第一醫(yī)附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院患者共150例；均行冠狀動(dòng)脈造影檢查，冠狀動(dòng)脈主干或一級(jí)分支狹窄≥50%或二級(jí)分支狹窄≥70%者納入試驗(yàn)組；有胸痛癥狀的住院期間經(jīng)冠脈造影提示未見(jiàn)明顯狹窄病變不能診斷CHD者納入對(duì)照組。研究對(duì)象分為三組，即(1)UA組患者共50例，其中男性38例，女性12例，年齡41～83歲，平均年齡(62.36±9.51)歲。(2)AMI 組患者共50例，其中男性38例，女性12例，年齡41～79 歲，平均年齡(62.59±10.01)歲。(3)對(duì)照組 患者共 50 例，其中男性19例，女性31例，年齡37～77歲，平均年齡(58.20±9.15)歲。

1.2方法 研究對(duì)象在住院當(dāng)日空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘靜脈血6 mL，采用實(shí)時(shí)定量PCR法檢測(cè)外周血單核細(xì)胞中 HPSE mRNA 的表達(dá)水平。常規(guī)檢測(cè)外周血血小板計(jì)數(shù)及D-二聚體水平。

2 結(jié)果

UA組和AMI組的HPSE表達(dá)水平均高于對(duì)照組(P<0.05),UA 組與 AMI 組間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；大血小板比率、血小板計(jì)數(shù)、D-二聚體水平在對(duì)照組與 UA 組及 AMI 組之間比較分析未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各組間相關(guān)指標(biāo)的比較

3 討論

ACS描述心肌缺血狀態(tài)的范圍，UA和AMI發(fā)生均由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的突然破裂或動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成引起。動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上血栓的形成與炎癥有著密切的關(guān)系。在ACS中HPSE促進(jìn)穩(wěn)定性斑塊轉(zhuǎn)變?yōu)橐讚p斑塊[3]。HPSE可通過(guò)介導(dǎo)硫酸乙酰肝素(heparan sulfate，HS)的酶重塑來(lái)影響炎癥反應(yīng)過(guò)程，包括白細(xì)胞聚集、滲出和遷移、釋放炎性細(xì)胞因子和趨化因子以及激活固有免疫細(xì)胞[4]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥斑塊中的上皮及內(nèi)皮中HPSE有明顯表達(dá)，炎癥細(xì)胞因子進(jìn)一步誘導(dǎo)內(nèi)皮和(或)上皮細(xì)胞釋放HPSE[5]。在新生血管內(nèi)膜中 HPSE 激活巨噬細(xì)胞進(jìn)而促進(jìn)炎癥的發(fā)生，使冠脈內(nèi)穩(wěn)定性斑塊轉(zhuǎn)變?yōu)橐讚p斑塊[5]。HPSE 增強(qiáng)組織因子(tissue factor，TF)的活性和含量，增加組織因子途徑抑制物 ( tissue factor pathway inhibitor，TFPI) 的含量。THPSE與細(xì)胞表面上的 TFPI 相互作用，使 TFPI 從細(xì)胞膜解離，導(dǎo)致細(xì)胞表面凝血活性增加[6]，因此HPSE 在血液高凝狀態(tài)中起到一定的作用，進(jìn)一步促進(jìn)血栓的形成。

ACS的發(fā)生通常與冠狀動(dòng)脈中易損斑塊的存在有關(guān)，并在由破裂的動(dòng)脈粥樣斑塊形成的血栓導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈的官腔閉塞。易損斑塊的破裂導(dǎo)致繼發(fā)于血小板活化的管腔血栓形成和動(dòng)脈粥樣硬化病變內(nèi)血栓形成元素的釋放[7]。血小板的活化導(dǎo)致諸如血栓烷A2和5-羥色胺(5-HT)的分子分泌，從而引起血管收縮[8]。血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)，β-血球蛋白(β-TG)和血小板因子4(PF4)，可刺激動(dòng)脈硬化；白三烯增強(qiáng)炎癥反應(yīng)；糖蛋白IIb / IIIa受體激活血液系統(tǒng)以促進(jìn)血小板聚集和血栓形成[8]。

D-二聚體是纖維蛋白的一種降解產(chǎn)物[2]，也是凝血狀態(tài)和血栓形成形式的生物標(biāo)志物[2]。研究證明，D-二聚體升高與易損斑塊[9]、ACS遠(yuǎn)期死亡率增加相關(guān)[10]。D-二聚體與接受PCI的ACS患者的院內(nèi)死亡率獨(dú)立相關(guān)[2]。D-二聚體可能是ACS高?；颊叩闹匾ｋU(xiǎn)因素。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，無(wú)論UA 組或 AMI 組中，HPSE 表達(dá)均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；AMI 組與 UA 組比較，HPSE 雖升高，但差異未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示在ACS中HPSE促進(jìn)穩(wěn)定性斑塊轉(zhuǎn)變?yōu)橐讚p斑塊，在血液高凝狀態(tài)中起到一定的作用，進(jìn)一步促進(jìn)血栓的形成。

血小板計(jì)數(shù)和D-二聚體在對(duì)照組、UA組、AMI組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，本實(shí)驗(yàn)可能存在樣本量少、抽樣誤差等有關(guān)。既往研究報(bào)道，在ACS患者中，由于疾病進(jìn)展過(guò)程中內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，患者血小板聚集和血栓形成增加，就會(huì)消耗成熟的血小板[8]。為了補(bǔ)償血小板的損失，血小板生成素刺激巨核細(xì)胞并轉(zhuǎn)化為多倍體巨核細(xì)胞，產(chǎn)生更多的未成熟的血小板，增加其體積[11]。此外，研究顯示，與非CAD組相比，ACS患者血小板中TLR2 mRNA表達(dá)的升高[12]。血小板TLR mRNA表達(dá)的改變是炎癥驅(qū)動(dòng)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的結(jié)果，并且可能代表ACS中的另一種血小板活化途徑[13]。因此，血小板計(jì)數(shù)可能是ACS患者的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。我們的研究中，血小板計(jì)數(shù)及血小板體積在對(duì)照組、UA組、AMI組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂處的局部微環(huán)境，可能增加了血小板功能導(dǎo)致局部血栓形成。

D-二聚體在評(píng)估靜脈血栓栓塞患者中已被用作診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物，但其在ACS中的診斷及治療價(jià)值扔欠佳。研究證實(shí)，穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病，ACS和ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者較高的D-二聚體與遠(yuǎn)期死亡率增加之間的相關(guān)性[10，14]。D-二聚體是通過(guò)破壞和纖溶酶在損傷部位破壞纖維蛋白凝塊而產(chǎn)生的，這代表了活性血栓的形成及其裂解[15]。在ACS病理生理過(guò)程中，D-二聚體的產(chǎn)生速度快于其他標(biāo)記物[15]。另一方面，研究表明，D-二聚體與心血管疾病的發(fā)生或復(fù)發(fā)直接相關(guān),AMI和UA患者的血漿D-二聚體水平高于無(wú)缺血事件的患者,而且，AMI患者的血漿D-二聚體高于UA患者[15]。目前，尚未研究進(jìn)行D-二聚體在ACS、UA、AMI中的比較及診斷的影響。本研究中D-二聚體在對(duì)照組、UA組、AMI組之間無(wú)明顯差異，推測(cè)ACS發(fā)病中，凝血功能的紊亂，也主要發(fā)生在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂處微環(huán)境部位，全身凝血功能亢進(jìn)尚不明顯。

總之，HPSE已參與ACS發(fā)病過(guò)程，且主要參與了破裂的動(dòng)脈粥樣斑塊形成的血栓導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈的官腔閉塞，很可能成為ACS中的新型危險(xiǎn)因素。血小板及D-二聚體是否成為ACS診斷新標(biāo)志物需待進(jìn)一步探究。