楊敏 林詩菀 王瀛 周曉虹 黃林均 靳瑾

D-二聚體是由纖維蛋白經(jīng)過活化和水解產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，因此它能夠反映體內(nèi)凝血酶以及纖溶酶的活性［1］，其水平的升高代表著繼發(fā)性纖溶活性的增強(qiáng)。在妊娠期，孕婦血漿中的D-二聚體水平高于非妊娠期，因?yàn)樵袐D的凝血系統(tǒng)處于亢進(jìn)狀態(tài)［2］，一方面有預(yù)防產(chǎn)后出血的作用，但同時(shí)也增加了血栓形成的幾率。既往研究認(rèn)為D-二聚體水平的監(jiān)測在預(yù)防和治療孕婦產(chǎn)后出血、靜脈血栓形成等方面起著重要的作用。

多項(xiàng)研究表明，妊娠期間D-二聚體水平與產(chǎn)后出血量、新生兒體重、妊娠期合并癥和并發(fā)癥的發(fā)生有一定的關(guān)系［1，3-5］，因此，研究女性妊娠期間D-二聚體的水平可能具有重要意義。既往有關(guān)妊娠期間D-二聚體的參考范圍已有相關(guān)報(bào)道，2016年遲林等對北京同仁醫(yī)院的1 065 名健康孕婦進(jìn)行血漿D-二聚體的檢測，提出早孕組的血漿D-二聚體參考區(qū)間為0 ～ 0.73 mg/L FEU，中孕組為0 ～ 3.09 mg/L FEU，晚孕組為0～4.14 mg/L FEU［6］。而2020 年余毅等對廣州市婦女兒童醫(yī)療中心408 例健康孕晚期女性進(jìn)行血漿D-二聚體的檢測，提出孕晚期女性D-二聚體的參考區(qū)間為≤3.42 mg/L［7］。雖然不同學(xué)者報(bào)道的參考值范圍存在差異，但均一致認(rèn)為相對健康非妊娠期人群，妊娠期孕婦D-二聚體存在生理性升高；此外，不同妊娠階段D-二聚體的參考區(qū)間也不相同，隨著妊娠的進(jìn)展，D-二聚體的水平逐漸升高。

隨著“二孩”政策的開放，高齡孕產(chǎn)婦的比例近年來明顯增多［8］，由此帶來的高危妊娠也愈來愈多。既往研究證實(shí)高齡孕婦出現(xiàn)產(chǎn)后出血、妊娠期合并癥和并發(fā)癥等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)較適齡孕婦明顯升高［9-10］，所以對于高齡孕產(chǎn)婦圍產(chǎn)期的管理非常重要。鑒于D-二聚體與多種不良妊娠結(jié)局相關(guān)，本研究統(tǒng)計(jì)并分析了南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院2 310 例孕婦孕晚期的血漿D-二聚體水平，初步建立了適用于本單位的健康孕婦的D-二聚體參考區(qū)間，為臨床診治提供參考。

資料與方法

一、一般資料

選取南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院2016 年1 月到2017 年7 月接收的2 310 名活產(chǎn)、無先天畸形的孕婦為研究對象，排除懷孕期間吸煙或飲酒者。

二、方法

收集入組對象的基本信息及妊娠相關(guān)指標(biāo)，如入院后于妊娠晚期抽取的血液相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果。血常規(guī)檢驗(yàn)方法如下：（1）儀器：SysmexCS 5100；（2）方法：免疫學(xué)散射比濁法。標(biāo)本采集處理：（1）常規(guī)抽取2.0 mL肘靜脈血；（2）0.109 mol/L 3.2%枸櫞酸鈉抗凝，與血液比例為1∶9；（3）3 500 rpm 離心15 min，分離血漿進(jìn)行檢測。

三、觀察指標(biāo)的采集

1.產(chǎn)婦一般數(shù)據(jù)

年齡、身高、體重、受孕方式、孕次、產(chǎn)次、疾病史、生活方式。

2.妊娠合并癥和并發(fā)癥

妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、胎膜早破、早產(chǎn)、貧血、甲狀腺功能異常、胎盤早剝、胎兒發(fā)育生長受限、胎盤發(fā)育異常、乙肝、肝硬化、羊水過少、羊水過多、地中海貧血、血液系統(tǒng)疾病、右側(cè)大腦夾層動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后、顱內(nèi)清創(chuàng)術(shù)后、慢性腎炎、癲癇、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腦病、癥狀性癲癇、子宮肌瘤、下肢靜脈血栓。

3.分娩結(jié)局

分娩方式、是否產(chǎn)后出血及產(chǎn)后出血量、新生兒體重。

4.血液學(xué)檢測

產(chǎn)婦孕晚期的血漿D-二聚體、紅細(xì)胞壓積（HCT）、 紅 細(xì) 胞 計(jì) 數(shù)（RBC）、 白 細(xì) 胞 計(jì) 數(shù)（WBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、纖維蛋白原（Fbg）含量。

上述指標(biāo)均可從醫(yī)院孕婦孕期產(chǎn)檢資料或醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)中獲取。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0（統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，用正態(tài)分布檢驗(yàn)數(shù)據(jù)合理性。用百分位數(shù)法確定D二聚體、HCT正常參考值范圍，用多元線性回歸法或多分類Logistic 回歸法對產(chǎn)后出血量、合并癥和并發(fā)癥數(shù)量及新生兒體重進(jìn)行多因素分析；計(jì)量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）來描述，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）的形式表示，數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、研究人群的描述性特征

共獲得的2 426 例孕產(chǎn)婦數(shù)據(jù)，剔除無效樣本數(shù)據(jù)111例，共獲得2 315例樣本數(shù)據(jù)。本數(shù)據(jù)滿足正態(tài)分布，其中2 310 例無血栓發(fā)生孕產(chǎn)婦納入描述性分析，5例伴有圍產(chǎn)期血栓另行分析。

2 310 例產(chǎn)婦中16.06%為高齡妊娠（預(yù)產(chǎn)期年齡≥35 歲），83.94%為育齡妊娠；根據(jù)妊娠晚期BMI 指數(shù)，0.39%為低體重，27.58%正常，72.03%超重；34.07%為初產(chǎn)婦，65.93%為經(jīng)產(chǎn)婦；98.31%為自然受孕，1.69%為輔助生殖；65.41%陰道分娩，34.59%剖宮產(chǎn)；1.12%發(fā)生產(chǎn)后出血；89.26%新生兒出生體重正常，6.54%為足月低體重，4.20%為巨大兒；38.57%無合并癥和并發(fā)癥，61.43%有一個(gè)或者多個(gè)合并癥或并發(fā)癥。5 例圍產(chǎn)期血栓產(chǎn)婦均非高齡，均為自然受孕、未出現(xiàn)產(chǎn)后出血，新生兒體重均正常。其中產(chǎn)后出血、巨大兒、足月低體重兒的定義均參考人民衛(wèi)生出版社《婦產(chǎn)科學(xué)》第九版［11］。

二、健康適齡孕婦及健康高齡孕婦的D-二聚體、HCT參考值范圍

本研究在排除了妊娠合并癥及并發(fā)癥病例的情況下，對772 位健康適齡孕婦和119 位健康高齡孕婦的D-二聚體和HCT的值進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，其結(jié)果均符合偏態(tài)分布，D-二聚體濃度采用第95百分位數(shù)值（P95）表示參考區(qū)間的單側(cè)上限，HCT 采用雙側(cè)百分位數(shù)法表示（P2.5～P97.5）。本數(shù)據(jù)中，健康適齡孕婦HCT 值區(qū)間為0.286 ～ 0.407 時(shí)D-二聚體≤6.255 mg/L；健康高齡孕婦HCT 值區(qū)間為0.287～0.417時(shí)D-二聚體≤8.12 mg/L?？梢园l(fā)現(xiàn)孕婦血液循環(huán)和質(zhì)量比較穩(wěn)定時(shí)，健康高齡孕婦D-二聚體參考值高于健康適齡孕婦，高齡女性妊娠后D-二聚體水平升高比較明顯。進(jìn)一步細(xì)化年齡分組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)孕婦年齡超過25歲，隨著年齡的增加，孕婦血液內(nèi)D-二聚體水平出現(xiàn)逐漸升高的趨勢，見表1 及表2。本研究探索的D-二聚體值的參考范圍與既往常規(guī)D-二聚體參考范圍，以及對本單位正常孕晚期女性D-二聚體水平的評價(jià)結(jié)果見表3。

表1 健康適齡孕婦及健康高齡孕婦的D-二聚體、HCT參考值范圍

表2 不同年齡分層的孕婦的D-二聚體和HCT參考值范圍

表3 本研究D-二聚體參考范圍與常規(guī)D-二聚體參考范圍一致性結(jié)果比較

三、D-二聚體和產(chǎn)后出血量的相關(guān)性分析

采用多元逐步線性回歸模型分析健康孕婦的年齡、BMI、孕次、產(chǎn)次、受孕方式、分娩方式、WBC、RBC、HCT、PLT、D-二聚體、Fbg與產(chǎn)后出血的關(guān)系。分析發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后出血量和D-二聚體有相關(guān)性（P＜0.05），D-二聚體水平越高，產(chǎn)后出血越多，見表4。

表4 產(chǎn)后出血的影響因素的多元逐步線性回歸

四、母體血漿中D-二聚體水平和孕婦妊娠合并癥及新生兒體重的相關(guān)性分析

二元Logistic 分析及多元逐步線性回歸分析提示母體血漿中D-二聚體水平并不構(gòu)成孕婦妊娠合并癥或并發(fā)癥及分娩新生兒體重的影響因素（P＞0.05），見表5，表6。

表5 新生兒體重的影響因素的多元逐步線性回歸模型

討 論

既往眾多研究已證實(shí)妊娠期D-二聚體出現(xiàn)生理性升高，可能是妊娠期雌孕激素水平升高影響了凝血系統(tǒng)的活性［12］，導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)［13-14］，為產(chǎn)后止血以及子宮內(nèi)膜的修復(fù)創(chuàng)造良好條件的同時(shí)，也促進(jìn)纖溶系統(tǒng)活性繼發(fā)性增高。根據(jù)D-二聚體常規(guī)參考范圍（≤0.5 mg/L），在本研究891 例正常孕晚期健康妊娠的女性中，僅有3例孕婦D-二聚體水平處于正常范圍內(nèi)，故參照非孕人群的D-二聚體參考范圍評估妊娠期女性的D-二聚體水平是不適當(dāng)?shù)?。本研究采用免疫比濁法分別得出了本單位健康孕婦D-二聚體參考范圍上限，根據(jù)該參考范圍，94.84%的孕婦D-二聚體水平處于正常范圍。與常規(guī)的D-二聚體參考范圍相比，該范圍的臨床異常檢出率明顯下降，故本研究建立的孕晚期女性D-二聚體的參考范圍對臨床具有更大的輔助診斷意義。

薛恒等［15］研究發(fā)現(xiàn)30歲以上健康未孕女性的血漿D-二聚體值高于30 歲以下的健康未孕婦女性（P< 0.05） ；張鴻艷［16］的研究指出20～30 歲組與31～40歲組的正常女性血漿D-二聚體水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但31～40 歲組與41～50 歲組血漿中D-二聚體水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這都提示年齡可能對血漿中D-二聚體的水平存在某種影響。本研究通過比較不同年齡的健康孕婦中血漿D-二聚體水平，發(fā)現(xiàn)高齡孕婦的D-二聚體參考值范圍明顯高于適齡孕婦，由此推測在妊娠女性中，年齡是影響D-二聚體水平的另一重要因素，其原因可能與高齡孕婦血管彈性降低，血管內(nèi)皮細(xì)胞老化［17］，妊娠時(shí)因母體負(fù)荷增加血液更易形成高凝狀態(tài)相關(guān)；另外，體內(nèi)雌孕激素含量劇烈變化也使得高齡孕婦更易發(fā)生血栓等疾病，進(jìn)而導(dǎo)致繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，血漿D-二聚體值含量升高；同時(shí)不排除隨著年齡增長代謝水平下降導(dǎo)致D-二聚體含量相對較高。大量研究報(bào)道高齡孕婦易發(fā)生高血壓、糖尿病等代謝性疾?。?8-20］，這可能是D-二聚體水平較高的緣故，也可能是D-二聚體水平高的高齡孕婦更易發(fā)生各種合并癥的原因。因此，在臨床工作中不能忽視年齡因素對D-二聚體的影響，其結(jié)果的解讀更需要綜合評估。

因?yàn)镈-二聚體是凝血系統(tǒng)的重要指標(biāo)之一，許多學(xué)者認(rèn)為D-二聚體水平的升高與血栓發(fā)生密切相關(guān)。但本研究中，研究對象均為健康無合并癥的孕婦，所得的D-二聚體參考區(qū)間仍明顯高于健康非妊娠人群，一定程度上說明D-二聚體的升高并非絕對預(yù)示著血栓等疾病。董蕾等發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后靜脈血栓孕婦在孕晚期及產(chǎn)后24 h內(nèi)D-二聚體均高于非靜脈血栓栓塞孕婦［21］，而景陽、康愛仙等通過研究發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)整D-二聚體臨界值，其預(yù)測妊娠相關(guān)靜脈血栓栓塞的靈敏度可以提高至80%以上［4，22］。本研究中有5 例圍產(chǎn)期血栓孕婦，其D-二聚體分別為1.27 mg/L，3.1mg/L，4.15mg/L，2.18mg/L，8.74mg/L，如果依據(jù)本研究中所得參考范圍來評估，其中4例基本都屬于正常值范圍，所以并未發(fā)現(xiàn)D-二聚體水平和靜脈血栓的相關(guān)性，其原因可能為：①樣本量太少；②D-二聚體不穩(wěn)定性較高；③不同實(shí)驗(yàn)室所用檢測方法均有所不同，導(dǎo)致其參考范圍與其他學(xué)者也有極大差異［23-24］，后期需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更深入的研究。

而對于患有妊娠合并癥和并發(fā)癥的孕產(chǎn)婦來說，既往部分研究表明，D-二聚體水平與妊娠期糖尿病、大于孕齡兒、巨大胎兒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，而與妊娠期高血壓、子癇前期、早產(chǎn)、小于孕齡兒、低體重出生兒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)［23，25-26］。由于妊娠、年齡、是否存在合并癥和并發(fā)癥等方面對D-二聚體水平的絕對值均有影響，有學(xué)者推測妊娠期間檢測D-二聚體可能對于預(yù)測妊娠并發(fā)癥意義重大，但對于D-二聚體是否能成為妊娠并發(fā)癥的檢測和預(yù)測指標(biāo)眾多學(xué)者觀點(diǎn)不一［12-15，27］。本研究并未發(fā)現(xiàn)新生兒低體重及妊娠并發(fā)癥或合并癥的發(fā)生與孕婦的D-二聚體水平存在相關(guān)性，對于孕婦D-二聚體值偏高是否一定預(yù)測異常妊娠或妊娠不良結(jié)局需要進(jìn)行個(gè)體化分析，在臨床上通過檢測D-二聚體水平對孕婦進(jìn)行例行疾病篩查或妊娠結(jié)局的預(yù)測尚無充分的臨床依據(jù)。

綜上所述，本文通過一定樣本量初步建立了健康妊娠中高齡與適齡孕婦的D-二聚體正常值參考范圍，對孕期疾病及不良妊娠結(jié)局的預(yù)測及時(shí)干預(yù)提供一定的參考價(jià)值，但D-二聚體作為一種非特異性指標(biāo)，且由于各種因素疊加導(dǎo)致的不可控性，其監(jiān)測并不具有絕對必要性，建議根據(jù)患者情況具體分析，臨床上避免過度檢查。本研究仍有一些不足，包括樣本量有限、為單中心研究，這些將在未來研究中進(jìn)行改進(jìn)。此外，本研究中D-二聚體水平檢測方法采用免疫比濁法，考慮到國內(nèi)各個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)檢測D-二聚體水平方法不盡相同，使用時(shí)應(yīng)考慮檢測方法等因素。