蒲思宇 陳靜 向波 江君

并指（趾）畸形（syndactyly）與多指（趾）畸形（polydactyly）是常見的遺傳性肢體畸形，發(fā)病率高，出生活胎患兒并指發(fā)生率為（0.3～1）/1 000，多指為（0.3～3.6）/1 000，男性發(fā)病率約為女性兩倍［1］。并/多指（趾）畸形表現(xiàn)為手腳指（趾）的畸形，臨床外顯率差異較大，在家系間和家系內(nèi)均存在表型差異，上肢較下肢更易受累［2］。其中并指為某些手指和/或腳趾的融合，融合部位可僅為部分指（趾）間皮膚軟組織，較重者出現(xiàn)所有指（趾）間的融合、指（趾）骨間骨性融合、甚至掌骨的畸形融合與發(fā)育不良。而多指為手和/或腳有其他指（趾），可以是指（趾）遠端在縱軸上分叉，也可是骨性/非骨性連接贅生指，重者出現(xiàn)多根指（趾）完全重復(fù)伴掌骨、腕骨/跖骨、跗骨的參與［1-3］。并/多指（趾）可以獨立出現(xiàn)（單純型），也可表現(xiàn)在綜合征的異常表現(xiàn)中（綜合征型）［3］。

本文介紹了單純性并/多指（趾）的臨床表型及當前遺傳研究進展，包括并/多指（趾）的分型、遺傳模式和已知突變位點，以及引起遠端肢體（手腳）畸形的信號通路及相應(yīng)的調(diào)控機制。

一、當前單純性并/多指（趾）分型及遺傳變異

1.并指（趾）

Malik M 等［3］在2012 年對Temtamy-Mckusick 分型擴大延伸，將并指（趾）分為九種，并對各種分型做了詳細描述，其內(nèi)容涵蓋了各種表型、基因和分子學的差異。2012年至今，在國內(nèi)外學者的進一步研究下，將分型進一步完善，見表1。

表1 單純性并指目前分型的對應(yīng)臨床表現(xiàn)與基因突變定位

在各類型并指中，Ⅰ型并指（趾）是最常見的類型，主要表現(xiàn)為中間指（趾）的皮膚融合，即3/4 指和（或）2/3 趾的非骨性并指（趾），涵蓋四個亞型；Ⅱ型是唯一合并多指的類型，表現(xiàn)為3/4手指和4/5腳趾皮膚/骨融合，可伴中軸多指或足后軸多趾，根據(jù)表型嚴重程度分為三個亞型；Ⅲ型表現(xiàn)為雙側(cè)4/5或3/4/5手指融合伴小指的中節(jié)指骨缺失或發(fā)育不全，無足部改變；Ⅳ型表現(xiàn)為所有手指的完全融合，伴橈側(cè)或尺側(cè)多指，根據(jù)是否合并足部改變分為兩個亞型；Ⅴ型的標志是4/5 掌骨融合伴發(fā)育不全，可合并短指、并指、屈曲異常、掌紋異常等，足部表現(xiàn)為第一跖骨增生、其余跖骨不同程度發(fā)育不全；Ⅵ型表現(xiàn)為對稱或不對稱的2/3/4/5手指骨與皮膚的完全融合，手外形類似連指手套，合并2/3腳趾的并趾；Ⅶ型類似于Apert綜合征，表現(xiàn)為所有指骨難以識別的嚴重紊亂，骨性融合包括腕骨、掌骨、指骨、甚至橈骨和尺骨，合并縮短和發(fā)育不全，常合并下肢同樣改變，根據(jù)是否少指分為兩個亞型；Ⅷ型為4/5 掌骨的融合伴短縮，合并明顯的小指尺偏，而無其它異常表現(xiàn)；Ⅸ型表現(xiàn)為3/4 掌骨完全融合后與單根指骨相連，合并中遠端指（趾）節(jié)發(fā)育不良，伴部分非骨性并趾。

此分型除了依據(jù)臨床表現(xiàn)，還涵蓋分子和遺傳學差異。在并指（趾）發(fā)病因素中，遺傳成分起重要作用，大多數(shù)的單純性并指為常染色體顯性遺傳，但ⅧA型和Ⅸ型為常染色體隱性遺傳，而ⅧA為X染色體隱性遺傳?；蛲蛔兺ǔＲ詥位蜃儺悶橹?，目前關(guān)于并指（趾）致病基因的研究已經(jīng)取得了巨大進展，已有多個致病基因得到了確認，包括HOXD13基因、FBLN1基因、GLl3基因、GJA1基因、LRP4基因、GREM1-FMN1基因等［4-6］。

2.多指（趾）

Temtamy-McKusick 根據(jù)解剖形態(tài)學將多指（趾）分為三個大類，即軸前多指（趾）、軸后多指（趾）和復(fù)雜多指，各大類又可細分為數(shù)個亞型。2014年Malik S等［1］通過整合每類多指的最新臨床和分子進展，對該方案進行了更新，見表2。

表2 單純性多指目前分型的對應(yīng)臨床表現(xiàn)與基因突變定位

軸前多指（趾）被分為四個亞型：拇指（趾）多指（Ⅰ型）、三指節(jié)拇指（Ⅱ型）、食指多指（Ⅲ型）和手腳差異混合多指（趾）（Ⅳ型），四種亞型可單獨存在也可混合出現(xiàn)。目前多項研究表明軸前多指多為常染色體顯性遺傳，伴有外顯率的降低［7］。其中Ⅰ型拇指（趾）多指是最常見的類型，主要表現(xiàn)為拇指（趾）骨重復(fù)，輕度僅為末節(jié)指（趾）骨變寬（鴨嘴狀外觀）或末節(jié)指（趾）骨重復(fù)，重度者復(fù)制整個拇指（趾），包括一個掌（跖）骨和兩節(jié)指（趾）骨；Ⅱ型三指節(jié)拇指常雙側(cè)對稱存在，表現(xiàn)為拇指有一個額外的中節(jié)指骨，常有異常長與纖細的第一掌骨，在腳上可伴重復(fù)的大腳趾；Ⅲ型食指多指，除食指的重復(fù)外合并三指節(jié)拇指，有時伴有第一、二腳趾的多指；Ⅳ型手腳差異混合多指（趾）表現(xiàn)為手腳多指的軸向不一致，Ⅰ型軸后多指，軸前多趾，Ⅱ型與之相反。Ⅳ型臨床表現(xiàn)手部多指程度輕，表現(xiàn)為末節(jié)指骨增寬、分叉和偏斜，偶有不同程度的第三、四指并指，足部第1 或2 趾多指，第一跖骨縮短，脛骨偏斜，可伴有第二、三趾（或所有趾）的并趾。

軸后多指（趾）表現(xiàn)與軸前多指（趾）相反，為尺側(cè)指（趾）的重復(fù)表現(xiàn)，根據(jù)嚴重程度分為AB 兩組，遺傳模式和外顯率也有區(qū)別。軸后A 型贅生指（趾）發(fā)育良好，擁有1 ～ 3 節(jié)完整的指（趾）骨，指甲和皮膚皺褶，與第五或額外掌（跖）骨呈關(guān)節(jié)連接。軸后A 型可根據(jù)不同突變位點再分為6個亞型，遺傳模式可為常染色體顯性或隱性［1，8］。軸后B 型是最常見的類型之一，贅生指（趾）發(fā)育不良，僅有小指尺側(cè)/第五趾腓側(cè)軟組織突起或小骨粒附著，與正常部分呈非骨性連接，外顯率約為43%［9］。雖然目前認為A 型和B 型是遺傳異質(zhì)性的兩種類型，但有報道發(fā)現(xiàn)在同一家系甚至個體中同時存在A、B 兩型，因此這兩種是否確為遺傳異質(zhì)性尚未被證實［8］。

復(fù)雜多指包含不能歸納于常見軸前或軸后表型的多指（趾），例如鏡像多指（趾），Haas型并多指（趾），中央多指（趾）和非軸線多指（趾）等。Haas 型并多指（趾）又被稱作Ⅳ型并指（趾），極為罕見，約為1/300 000，只在文獻中零星報道［10］。臨床表現(xiàn)為雙手所有手指完全性的并指，伴有多指表現(xiàn)，多指可能是掌骨加指骨的完全多指，或為三指節(jié)拇指。指骨可能融為一個骨團，但是掌骨間不存在骨性聯(lián)結(jié)。指骨融合后向內(nèi)彎曲，使整個手呈杯狀。指甲也常完全融合，或僅有一凹槽作為分界。根據(jù)有無腳部的改變將Ⅳ型并指（趾）分為兩個亞型，Ⅳa 型（典型Haas 型）患者腳部無異常，而Ⅳb 型（Andersen-Hansen 型）伴有腳趾的異常改變，可為并趾或多趾［3］。

雖然各分型的表型不同，但目前研究發(fā)現(xiàn)部分不同表型多指（趾）擁有相似的遺傳突變基礎(chǔ)，軸前多指、部分軸后多指及Haas型并多指（趾）皆與ZRS/Shh 及Gli 突變有關(guān)［7，11］。但大多數(shù)多指表型存在其他的遺傳變異，特別是復(fù)雜多指存在顯著遺傳異質(zhì)性，多指（趾）畸形病因中涉及的遺傳因素仍有待進一步確定［12］。

二、指（趾）的形成與調(diào)控通路

并/多指（趾）的異常表型來源于遺傳突變，各突變影響著胚胎早期肢芽的正常發(fā)育。胎兒的手腳發(fā)育是一種圖式發(fā)育過程，包含三個軸的發(fā)育：遠近軸、前后軸、背腹軸。在胚胎早期細胞在三個軸上增殖、分化，第4周末聚集成肢芽，肢芽逐漸增長增粗，并分化出骨、肌肉、皮膚等，形成初步的四肢，至第7～8周，蹼膜消失，形成具有特定外形和數(shù)目的手足［13］。其中頂端外胚層嵴（apical ectodermal ridge， AER） 和極性決定區(qū)（zone of polarizing activity，ZPA）是肢芽形成的主要形態(tài)發(fā)生源，兩者相互依存［14］。

1.頂端外胚層嵴與信號調(diào)節(jié)通路

AER由中胚層的肌肉、骨骼前體細胞增殖覆蓋外胚層形成，位于肢芽遠端邊緣背腹交界處，是肢芽上重要的生長信號中心，決定遠近軸極性形成，它的缺失會導致遠端肢體骨性缺失［15］。AER的形成和發(fā)育受維甲酸、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF） 和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）調(diào)控，其中指（趾）間細胞凋亡是由FGF 和BMP 共同作用于AER 的結(jié)果［16］。

AER 三個調(diào)控因子中，維甲酸拮抗FGF 信號，是前肢出芽的必需條件［17］。而FGF編碼肢芽生長所需要的AER特異性活性因子，家族內(nèi)有四個成員在AER區(qū)域內(nèi)表達，包括Fgf4、8、9和17，其中Fgf8作用范圍大、時間長，貫穿AER形成到凋亡的全過程，信號失活會導致Shh 表達的延遲和肢芽顯著減小［18］。BMP作用于肢體發(fā)育的各種不同方面，包括手指形態(tài)確定、肢體的前后軸和背腹軸的形成以及AER調(diào)節(jié)。BMP控制指（趾）間組織的凋亡，防止并指（趾）的出現(xiàn)，作用方式包括直接和間接作用［19］。正常的凋亡首先需要BMP介導細胞凋亡信號作用于AER，在肢體發(fā)育后期Bmp2、4和7在指間表達上調(diào)，提供凋亡信號［20-21］。其次BMP信號傳遞到AER 區(qū)域使區(qū)域內(nèi)Fgf基因表達下調(diào)，而Fgf基因表達的下調(diào)使指（趾）間組織的細胞存活活性降低，任何一個條件的缺失都會導致并指發(fā)生［18］。

2.極性決定區(qū)與信號調(diào)節(jié)通路

（1）ZRS/SHH調(diào)節(jié)通路

ZPA位于肢芽后部，決定前后軸極性形成，即從第一到第五指（趾）的方向，調(diào)控手足的掌骨跖骨及指（趾）的數(shù)量與外形形成［21］。在發(fā)育過程中，信號分子的不同濃度聚集梯度提供信息、指導發(fā)育，這種信號分子被稱為形態(tài)發(fā)生素，而Shh基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物即為ZPA 的形態(tài)發(fā)生素［14］。Shh基因定位于人7號染色體長臂遠端（7q36），Shh蛋白表達于脊索、背神經(jīng)管底板、大腦、腸和肢芽的ZPA，參與肢體、神經(jīng)管及消化道的發(fā)育［22］。Shh蛋白經(jīng)過剪切加工后形成含有C端和N端的多聚體而擁有活性，其C 端有分子內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)移酶活性，N 端可與膽固醇共價結(jié)合形成復(fù)合物。Shh的表達具有空間特異性，它在肢芽前部的異位信號是導致多指的主要原因，而Shh的缺失也會導致手的完全缺失和腳僅余一根腳趾［23］。

Shh 信號通路受多種因子調(diào)節(jié)，其中最重要的是ZPA 調(diào)控序列（ZPA regulation sequence，ZRS）。ZRS 也被稱為哺乳動物-魚類-保守序列-1（mammals-fishes-conserved-sequence-1；MFCS-1），長度約800 bp，在物種間高度保守，定位于人染色體7q36.3 上的LMBR1基因的第5 內(nèi)含子內(nèi)，位于Shh 基因上游約1 Mb 處，為Shh 基因表達的肢體特異性增強子，它的突變會引起Shh 的異位表達，導致肢體畸形［24-25］。ZRS 序列可以被分成兩個區(qū)域：位于5’端的活性空間結(jié)構(gòu)域和沒有獨立活性的3’端結(jié)構(gòu)域，但3’端的信息沿著ZRS傳遞，影響5’端增強子與Shh 啟動子的結(jié)合，也通過對整個遠程作用的調(diào)控來保持長期活性［25］。

（2）ZRS相關(guān)綜合征

ZRS基因上單個核苷酸突變或者結(jié)構(gòu)改變導致的多種遠端肢體畸形被稱為“ZRS 相關(guān)綜合征”，目前已有報道與多種發(fā)育畸形聯(lián)系密切，外在畸形表現(xiàn)均累積手指［10］。根據(jù)ZRS突變類型，可劃分為點突變型和重復(fù)型，雖然突變的位點和序列重復(fù)的長度不同，但卻有相似的臨床表現(xiàn)［7］。目前已報道點突變位點有105C>G，295T>C，305A>T，323T>C，396C>T，446T>A等，表型為三指節(jié)拇指多指和II 型軸前多指，而404G>A，404G>C 改變將導致Werner Mesomelic 綜合征，除手指表型外還合并足部的多趾和脛腓骨發(fā)育不良［26-27］。重復(fù)突變的序列長度不定，可為ZRS 序列內(nèi)的小片段重復(fù)或包含ZRS 區(qū)域在內(nèi)的長段重復(fù)，臨床體征手部均受累，常表現(xiàn)為含三指節(jié)拇指的復(fù)雜型多指，Ⅳ型并指也被報道與ZRS 序列長段重復(fù)有關(guān)［10］。Lohan S 等的研究發(fā)現(xiàn)ZRS區(qū)域內(nèi)小段的微重復(fù)（＜80 kb）會導致嚴重的Laurin-Sandrow 綜合征，表現(xiàn)為手足鏡面多指畸形、橈骨脛骨缺如、尺骨腓骨重復(fù)伴鼻部缺陷。而Andersen-Hansen 型并指雖被報道可能也與ZRS區(qū)域的基因重復(fù)有關(guān)，但目前尚未明確［28］。目前尚無報道人類ZRS序列的缺失，Sagai T等在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)敲除ZRS 段序列將會導致小鼠Shh 表達完全喪失，近端肢體正常，但肱骨遠端和膝關(guān)節(jié)遠端肢體變形缺失［24］。Kvon EZ 等也通過對不同進化階段的蛇的基因測序，發(fā)現(xiàn)殘存有骨盆與不成熟后肢的基礎(chǔ)階段蛇與蜥蜴的ZRS 序列有80%的同一性，而完全失去四肢骨骼結(jié)構(gòu)的高級階段蛇的ZRS序列被大量替代，完全丟失了對ZPA的特異活性［29］。

（3）與ZRS協(xié)同調(diào)節(jié)Shh表達的因子

因為Shh-ZRS在肢芽發(fā)育上的重要作用，其詳細的調(diào)節(jié)機制一直是研究熱點，目前認為ZRS與多種調(diào)節(jié)因子協(xié)同調(diào)控Shh基因轉(zhuǎn)錄活性來發(fā)揮作用，例如ETS轉(zhuǎn)錄因子（E26 transformation-specific）、核不均一核糖核蛋白（heterogeneous nuclear ribonu?cleoprotein，HnRNPs）家族等［30］。

ETS 家族蛋白在Shh 的表達空間特異性調(diào)控中發(fā)揮重要作用，既將Shh 的表達限定在肢芽后緣，同時抑制了其在前緣的異位表達。ZRS 上的ETS 因子結(jié)合位點與其他因子結(jié)合位點，共同賦予ZRS精確決定Shh時空特異表達的屬性［31］。Lettice LA等報道GABPα、ETS1 與ZRS 結(jié)合激活Shh基因的轉(zhuǎn)錄，而ETV4、ETV5與ZRS結(jié)合將會抑制轉(zhuǎn)錄，兩種效應(yīng)共同介導Shh 的差異效應(yīng)，從而確定其空間分布的邊界及表達模式［30］。ZRS 的突變導致ETS 因子結(jié)合位點數(shù)量的改變，將導致Shh 表達異常，引起畸形發(fā)生。

HnRNPs 主要與RNA 聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄復(fù)合體結(jié)合為hnRNP-RNA 復(fù)合物，參與mRNA 的合成、翻譯與降解過程［32］。與ZRS特異性結(jié)合的蛋白中，有多個蛋白質(zhì)來自于HnRNPs家族，其中HnRNP K為家族中研究最為廣泛的成員，其具有序列特異性結(jié)合活性，能與單鏈或雙鏈DNA 相互作用。Xu C 等的體外實驗證實HnRNP K 與ZRS 及SHH 啟動子結(jié)合，HnRNP K 的缺失不僅抑制了SHH 啟動子的活性，而且完全抑制了野生型或突變型ZRS對SHH啟動子的增強作用；而ZRS 發(fā)生突變，增強其與HnRNP K的結(jié)合親和力，將導致Shh基因的表達上調(diào)［33］。

3.其他參與肢體發(fā)育的調(diào)控信號

AER與ZPA區(qū)域細胞的增殖、分化、遷移、凋亡過程除了上述信號通路外，還由多種級聯(lián)信號之間的協(xié)調(diào)互作來調(diào)節(jié)，例如HOX基因、Gli基因、HAND2基因及其相應(yīng)的信號通路。

HOX基因根據(jù)染色體定位不同分為四個基因族群（HOXA、HOXB、HOXC 與HOXD），各族群又可分成13個平行同源組，按照線性排列［34］。處于不同線性位置的基因按照時間和空間發(fā)揮不同功能，例如靠近3’端的HOX基因更早表達，并且表達部位靠前，而靠近5’端的基因則相反［35］。HOX基因參與遠近軸和前后軸的調(diào)控，HOX8-11參與AER的形成和維持，促進肢體細胞的增殖分化，而HOX12、13發(fā)揮抑制作用，過量表達可使肢體遠端增長提前終止，故在AER 形成早期HOX12 和13 的轉(zhuǎn)錄活性低［36］。HOX基因主要通過與Shh基因協(xié)同表達參與ZPA 誘導，涉及HOX10-13。早期HOX基因簇按照線性排列順序依次表達，隨后Shh信號將影響HOX基因在發(fā)育上的晚期表達，特別是通過將表達域移向后方，調(diào)控指（趾）的形態(tài)發(fā)生［37］。HOX基因表達異常，包括Hoxd 11-Hoxd 13 基因在早期前肢芽中表達會誘導Shh 的鏡像表達，導致重復(fù)肢體；又例如HoxA 和HoxD 簇的完全缺失會導致shh 表達的缺失，致使遠端肢體缺失［38］。

Gli 是Shh信號下游的效應(yīng)因子，與Shh形成調(diào)控胚胎發(fā)育的重要調(diào)節(jié)通路，與指（趾）的發(fā)育也密切相關(guān)，異常表達常導致多指或并指的發(fā)生［39］。1987 年Kinzler 等首次在惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤中克隆出GLI1基因，其后GLI家族三位成員依次被發(fā)現(xiàn)，三個基因在進化上高度保守。GLI1、GLI2、GLI3均參與遠端肢體的圖示形成，但GLI3起主要作用。GLI3基因表達產(chǎn)物經(jīng)過分解后可形成GLI3R亞型，該亞型轉(zhuǎn)運到細胞核負性調(diào)節(jié)SHH 靶基因的表達。而Shh 信號的激活將抑制GLI3R 亞型的產(chǎn)生，并促進GLI 激活物（GLI2A 和GLI3A）的形成，后者上調(diào)Shh靶基因轉(zhuǎn)錄水平。因此，在肢芽發(fā)育過程中GLl3 和Shh相互制約，以保證正常的遠端肢體形成［40］。此外，早期肢芽前后軸極性的形成和肱骨/股骨的特化也是由GLI3 和HAND2 轉(zhuǎn)錄因子之間的相互作用介導的，還有研究表明GLI3也與HOXD12基因及SOXB1 蛋白等因子相互作用，參與肢芽的調(diào)控［41-42］。

堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子（Hand2）與多種器官發(fā)育密切相關(guān)，包括心臟及顱面器官，同時也決定早期肢芽的形成［43］。Charité J 等報道Hand2 缺陷的小鼠肢芽間質(zhì)細胞在胚胎早期大量凋亡，肢芽停止發(fā)育，并且無Shh 表達［44］。隨后研究發(fā)現(xiàn)Hand2 位于Shh 信號上游，含有Hand2 的染色質(zhì)復(fù)合體與ZRS結(jié)合，促進ZRS的表達增強活性，激活Shh 表達，并且在肢芽中可通過與Hoxd13 蛋白（Shh抑制因子）結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物而使Shh表達增強。Hand2 在肢芽形成早期完全缺失會破壞Shh在肢芽后部表達域的建立；而不完全或晚期失活，Shh 都將繼續(xù)表達，但后期Hand2 也仍有助于Shh表達的轉(zhuǎn)錄上調(diào)［42，45］。

三、目前尚待進一步研究的問題

雖然目前肢體的發(fā)育和指（趾）畸形的研究已經(jīng)越發(fā)深入，也解決了諸多疑問，但是仍存在一些重要科學問題尚待解決。首先，大多數(shù)分型的并多指（趾）已發(fā)現(xiàn)其致病突變，但仍有部分類型沒有找到具體的突變位點，如并指（趾）的Ⅰd、Ⅳb、Ⅵ、Ⅷb 等型。其次，指（趾）發(fā)育畸形也存在著遺傳異質(zhì)性，例如ZRS/Shh 突變不能解釋所有孤立的TPT（--）家族，也不能解釋不同類型的TPT（--）表型，應(yīng)該存在其他機制調(diào)控PPD（--）。這都需要進一步的研究來揭示相關(guān)調(diào)控基因及作用機制。

近日筆者在臨床收治了一例Haas 并多指家系，出現(xiàn)表型者為爺爺、父親和兒子，父親與兒子皆表現(xiàn)為杯狀手伴腳1-3 并趾，爺爺為雙手2-4 指并指伴右腳1/2 并趾，其余家庭成員未見異常。對家系三代成員共10人外周血樣進行全基因組測序，將患者與正常親屬測序結(jié)果進行對比，通過篩查與過濾，在兒子和父親測序結(jié)果中發(fā)現(xiàn)在7 號染色體7q36.3區(qū)域LMBR1基因內(nèi)部ZRS序列缺失，且其附近發(fā)生染色體內(nèi)倒位和重復(fù)突變。此突變區(qū)域在哺乳動物中高度保守，目前未有報道定義該結(jié)構(gòu)變異區(qū)域的功能和作用機制，但從患者表型來推測可能參與Shh 基因的表達調(diào)控，但具體作用機制是什么？與ZRS增強子序列是否有關(guān)仍需進一步的研究。

四、總結(jié)與展望

人的上肢功能，特別是手指功能，在全身功能中占重要比重。手的動作精細復(fù)雜，且其正常動作很大部分取決于掌弓的完整性和可活動度，任何導致掌弓破壞的疾病都會對手功能產(chǎn)生重大影響。而并/多指，特別是程度嚴重的類型使掌弓結(jié)構(gòu)變形，腕掌關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、遠端指間關(guān)節(jié)自由度完全喪失，手指的握、抓、捏等基本功能均無法展現(xiàn)，嚴重影響患者的日常生活、信息溝通、情感交流和工作能力，給家庭和社會造成沉重的負擔。

然而并/多指（趾）畸形患兒在產(chǎn)檢時通過常規(guī)影像學檢查難以發(fā)現(xiàn)，而出生后患兒及家庭將遭受來自各方面的壓力，嚴重影響患者生理和心理發(fā)育，特別是嚴重表型者。而在并/多指（趾）發(fā)病因素中，遺傳成分起重要作用，對其致病突變基因的發(fā)現(xiàn)及機制研究，有助于提高孕期篩查檢出的可能性，將有效降低嚴重表型指（趾）畸形胎兒的出生率。并且對并/多指（趾）的基因突變研究可幫助區(qū)別單純并/多指（趾）和各種復(fù)雜綜合征中的并/多指（趾）表現(xiàn)，對患兒的診斷和后續(xù)治療有重要的意義。

除了對臨床的幫助，對并/多指（趾）分子機制的研究同樣有助于相關(guān)學科發(fā)展。哺乳動物肢體的三個軸線都在手上顯著體現(xiàn)：由腕到手指對應(yīng)遠近軸，由拇指到小指對應(yīng)前后軸，手背手掌對應(yīng)背腹軸。因此對并/多指（趾）的研究將增進對肢體胚胎發(fā)育過程的了解，并/多指（趾）基因的確認不僅可以解釋指（趾）發(fā)育機制和肢芽圖示發(fā)育模式，還有助于弄清復(fù)雜的發(fā)育調(diào)控模式［3］。并且由于并/多指的遺傳異質(zhì)性和家族間等位基因異質(zhì)性，故并/多指也是研究發(fā)育遺傳學的一個非常重要的模型。

總之，本篇綜述介紹了目前單純性并/多指的臨床分型及遺傳機制，也更深入的總結(jié)了遠端肢體發(fā)育調(diào)控機制的研究進展，希望能有助于研究者們更加地關(guān)注并/多指及遠端肢體發(fā)育畸形，繼續(xù)解決目前仍存在的問題，幫助孕期胎兒篩查及高危家庭患病預(yù)防，促進優(yōu)生優(yōu)育。