廖慧敏 吳巧至 毛楚茵 方素貞 李際敏 謝翠華 周琳
妊娠糖尿?。╣estational diabetes mellitus,GDM)是目前最令人關(guān)注的妊娠并發(fā)癥之一,全球范圍內(nèi)和國(guó)內(nèi)其患病率都在持續(xù)上升[1-2]。同時(shí),GDM 會(huì)增加母親及新生兒圍產(chǎn)期不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn),包括先兆子癇、巨大兒、新生兒低血糖等[3-4]。巨大兒是指出生體質(zhì)量超過(guò)4 000 g的新生兒[5],可顯著增加母體及胎兒分娩過(guò)程中發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[6]。妊娠糖尿病作為巨大兒發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一,尤其受到矚目[7-8]。
目前普遍認(rèn)為妊娠期母體的臨床甲狀腺功能減低與胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、出生體質(zhì)量減輕有關(guān)[9],但近期有研究報(bào)道母體的低甲狀腺素血癥也會(huì)增加巨大兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。此外,對(duì)于甲狀腺功能正常范圍的孕婦,其甲狀腺激素水平與新生兒體重的關(guān)系少有研究報(bào)道,且研究結(jié)論不一[11-12]。近年一項(xiàng)新的研究提出更為穩(wěn)定的甲狀腺反饋分位數(shù)(thyroid feedback quantile index,TFQI)來(lái)評(píng)估甲狀腺激素的中樞敏感性[13]。TFQI是由FT4和TSH計(jì)算得出的綜合指標(biāo),與單一的TSH或FT4相比,它可以更加系統(tǒng)地評(píng)估甲狀腺激素的穩(wěn)態(tài)??紤]到妊娠期低甲狀腺素血癥會(huì)增加GDM 的發(fā)生[14],故本研究聚焦于GDM 孕婦這一高危人群,探討GDM 人群中妊娠早期的甲狀腺激素中樞敏感性是否與巨大兒發(fā)生率有關(guān),并利用相關(guān)指標(biāo)建立巨大兒預(yù)測(cè)模型。
回顧性納入2020年1月至2021年5月于南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院規(guī)律產(chǎn)前檢查并滿足納入排除標(biāo)準(zhǔn)GDM 孕婦共249 例,糖尿病診斷均符合1999 年WHO 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):?jiǎn)翁ト焉?;妊娠期首次產(chǎn)前檢查血糖正常且妊娠24~28周行75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(75 g oral glucose tolerance test,OGTT)檢查結(jié)果達(dá)到妊娠糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);足月分娩。排除標(biāo)準(zhǔn)如下:妊娠前確診糖尿病;合并多囊卵巢綜合征;初次產(chǎn)檢即發(fā)現(xiàn)有甲狀腺功能異常者;孕前有甲狀腺疾病、高血壓病、器質(zhì)性心臟病病史;已使用含碘制劑、糖皮質(zhì)激素、及其他可能影響甲狀腺激素藥物者;自身免疫性疾病病史;多胎妊娠;母嬰結(jié)局資料不詳者;試管嬰兒者。本研究經(jīng)南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào):NFEC-201512-K1-01)。
通過(guò)病歷系統(tǒng)查詢收集孕婦年齡、新生兒出生體質(zhì)量、妊娠早期甲狀腺功能指標(biāo),包括游離甲狀腺激素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、促甲狀腺激素(TSH)、妊娠24~28周時(shí)75 g OGTT檢測(cè)結(jié)果,包括空腹血糖(FPG)、1 h 血糖(1hPG)和2 h血糖(2hPG),同時(shí)測(cè)定空腹?fàn)顟B(tài)下甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。采用美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn):75 g OGTT 結(jié)果,F(xiàn)PG≥5.1 mmol/L,1 h PG≥10.0 mmol/L,2h PG≥8.5 mmol/L,以上3 項(xiàng)指標(biāo)任何一項(xiàng)達(dá)到即可診斷為GDM[15]。根據(jù)Laclaustra M等提出的公式,通過(guò)累積分布函數(shù)計(jì)算甲狀腺反饋分位數(shù)(TFQI),以評(píng)估甲狀腺激素的中樞敏感性[13],TFQI=cdf FT4-(1-cdf TSH)。巨大兒的定義為出生體質(zhì)量≥4 000 g 的足月活產(chǎn)新生兒。
采用IBM SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。正態(tài)分布的計(jì)量資料以(均值±標(biāo)準(zhǔn)差)表示,兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn);偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(構(gòu)成比)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將單因素分析中P<0.05 的因素納入Logistic 回歸分析TFQI 和巨大兒的相關(guān)性,采用OR值和95%置信區(qū)間(95%CI)表示結(jié)果。預(yù)測(cè)模型的能力采用受試者操作特征(reveiver-operating-characteristics,ROC) 曲 線 描述,以曲線下面積(AUC)分析預(yù)測(cè)價(jià)值。
本研究回顧性納入了421名GDM孕婦,其中糖尿病合并妊娠者20例,缺失妊娠早期甲狀腺功能資料者50 例,缺失新生兒出生體質(zhì)量數(shù)據(jù)者40 例,合并多囊卵巢綜合征者17例,孕前有甲狀腺疾病病史或已經(jīng)服用干擾甲狀腺激素的藥物者45例,最終共有249例符合入排標(biāo)準(zhǔn)納入研究。
表1中給出了兩組人群的特征比較。GDM孕婦的巨大兒發(fā)生率為3.6%(9/249)。與非巨大兒組相比,巨大兒組的TFQI 較低,2hPG 較高,HbA1c 水平也較高(均P<0.05)。但兩組間年齡、妊娠早期FT4、FT3、TSH 及FPG、1hPG、血脂水平相比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見(jiàn)表1。
表1 兩組間的研究特征比較
在單因素Logistic 回歸分析中,妊娠早期TFQI減小為GDM 孕婦巨大兒發(fā)生的危險(xiǎn)因素,見(jiàn)表2。在多因素Logistic 回歸分析中,妊娠早期TFQI 與GDM孕婦巨大兒發(fā)生有關(guān)(P<0.05),見(jiàn)表3。
表2 對(duì)巨大兒的單因素Logistic回歸分析結(jié)果
表3 對(duì)巨大兒的多因素Logistic回歸分析結(jié)果
進(jìn)一步繪制ROC 曲線評(píng)估妊娠早期TFQI、2hPG、HbA1c在預(yù)測(cè)巨大兒方面的診斷性能。結(jié)果顯示,GDM 孕婦中,妊娠早期TFQI、妊娠中期HbA1c 曲線下面積均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);包括TFQI、2hPG、HbA1c 三個(gè)指標(biāo)在內(nèi)的預(yù)測(cè)模型的曲線下面積為0.819,敏感度為66.7%,特異度89.9%,見(jiàn)表4和圖1。
圖1 巨大兒預(yù)測(cè)模型ROC曲線:AUC=0.819,敏感度=0.667,特異度=0.899
表4 各項(xiàng)指標(biāo)及預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)巨大兒的效能
本研究結(jié)果顯示,隨著妊娠早期TFQI 減低、孕中期2hPG 升高、HbA1c 升高,GDM 孕婦發(fā)生巨大兒的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增高。妊娠早期TFQI 降低、孕中期2hPG 是GDM 孕婦巨大兒發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。更重要的是,將TFQI 增加到由孕中期2hPG 和HbA1c構(gòu)成的巨大兒預(yù)測(cè)模型中,模型的預(yù)測(cè)性能得到進(jìn)一步提高。
妊娠期糖尿病是已知的巨大兒發(fā)生的危險(xiǎn)因素[7,8,16]。據(jù)報(bào)道15%~45%的GDM孕婦所產(chǎn)新生兒可能為巨大兒,與非GDM 孕婦相比高出3 倍。Jovanovic-Peterson L 等的研究表明,新生兒出生體重與孕中晚期的餐后血糖的相關(guān)性更強(qiáng),而與空腹血糖無(wú)關(guān)[17]。當(dāng)餐后血糖≤6.66 mmol/L 時(shí),約有20%的新生兒為巨大兒;但若餐后血糖>8.88 mmol/L時(shí),預(yù)期巨大兒發(fā)生率可高達(dá)35%。故提示妊娠期血糖的監(jiān)測(cè)與管理對(duì)新生兒體質(zhì)量及預(yù)防圍產(chǎn)期疾病的重要性。本研究的目標(biāo)人群為GDM 孕婦,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)OGTT 餐后2h 血糖,即孕中期2h PG 是巨大兒的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,孕中期2hPG 每增加1 mmol/L,發(fā)生巨大兒的風(fēng)險(xiǎn)增加1.522 倍。而OGTT 的FPG 與巨大兒發(fā)生并無(wú)明顯相關(guān),與Jovanovic-Peterson L 等的研究一致。但目前對(duì)于巨大胎兒是否與母體血糖水平直接相關(guān)仍存在爭(zhēng)議[18-19]。本研究雖然沒(méi)有得出OGTT 中FPG 和1hPG與巨大兒的發(fā)生存在相關(guān)性的結(jié)果,但組間比較仍顯示巨大兒組的FPG 和1hPG 較對(duì)照組有升高趨勢(shì),結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的原因不除外樣本量少的因素。此外,母體妊娠期體重增加也會(huì)增加巨大兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20-21]。本研究未能收集到GDM孕婦的妊娠期體重變化的數(shù)據(jù),故未能校正妊娠期體質(zhì)量變化帶來(lái)的混雜影響,這也可能是血糖差異與巨大兒的相關(guān)性未能發(fā)現(xiàn)的原因。下一步可考慮在更大的樣本量的前提下,校正妊娠期體重變化的影響后,分析GDM 孕婦不同孕期血糖變化與巨大兒發(fā)生的相關(guān)性,以為臨床診療提供更多理論依據(jù)。
近年來(lái)關(guān)于妊娠期甲狀腺障礙與圍產(chǎn)期不良母嬰結(jié)局相關(guān)性的研究越來(lái)越多。其中,妊娠期甲狀腺功能與新生兒體質(zhì)量關(guān)系的報(bào)道也日益增多。目前較多的研究結(jié)果均支持孕期低甲狀腺素血癥會(huì)增加巨大兒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而也有研究表明,甲狀腺功能正常的孕婦中正常高值的FT4水平與較低的出生體質(zhì)量有關(guān)[11,22]。有學(xué)者提出解釋,這是妊娠早期母體FT4濃度較高可能導(dǎo)致血管阻力增加,從而使胎盤(pán)中血管形成受損[11]。近期一項(xiàng)Meta 分析納入9 項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究及1 項(xiàng)病例對(duì)照研究,發(fā)現(xiàn)妊娠期母體FT4與TSH水平均與新生兒出生體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)[23]。垂體-甲狀腺軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)是維持血清甲狀腺激素水平穩(wěn)定的重要的機(jī)制。Laclaustra M等[13]基于甲狀腺軸的負(fù)反饋原理,首次提出了用以評(píng)估甲狀腺激素中樞敏感性的指標(biāo)TFQI,并發(fā)現(xiàn)對(duì)甲狀腺激素的敏感性下降與糖尿病及糖尿病相關(guān)死亡相關(guān)。TFQI 取值范圍為(-1,1),TFQI 為負(fù)值時(shí),說(shuō)明TSH 水平低于實(shí)際FT4 預(yù)期的TSH 估計(jì)值,甲狀腺激素的中樞敏感性增高。本研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期TFQI 減低,即甲狀腺激素中樞敏感性增加,為巨大兒發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。猜想這可能是FT4 處于相對(duì)充足狀態(tài)時(shí),直接促進(jìn)了胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng),同時(shí)也可使外周血管特別是胎盤(pán)血管阻力降低,從而使胎盤(pán)的營(yíng)養(yǎng)運(yùn)輸能力增加[24],對(duì)于妊娠期甲狀腺激素軸與新生兒出生體質(zhì)量的相關(guān)性與作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。但本研究未發(fā)現(xiàn)FT4、FT3、TSH 與巨大兒發(fā)生的相關(guān)性,考慮這些差異的原因可能是與研究納入的樣本量、孕期甲狀腺功能測(cè)定的時(shí)間窗口、甲狀腺激素的檢測(cè)試劑盒、碘攝入量等不同相關(guān)[25]。
本研究建立了妊娠早期TFQI、2hPG、HbA1c三個(gè)因素聯(lián)合預(yù)測(cè)巨大兒發(fā)生的概率模型,預(yù)測(cè)模型的AUC 為0.818,具有良好的預(yù)測(cè)性能。結(jié)果表明,對(duì)于妊娠早期TFQI<-0.24、孕中期75g OGTT 2hPG>11.29 mmol/L,HbA1c>5.25%的GDM 孕婦,應(yīng)注意嚴(yán)格監(jiān)測(cè)各項(xiàng)危險(xiǎn)因素并及早干預(yù),以預(yù)防巨大兒的發(fā)生。
本研究探索了TFQI 在GDM 孕婦中與巨大兒發(fā)生的關(guān)系,且排除了甲狀腺功能異常、自身免疫性疾病及服用甲狀腺激素藥物帶來(lái)的影響,盡量減少影響因素。此外,本研究得出了妊娠早期TFQI、孕中期2hPG 和HbA1c 三者聯(lián)合預(yù)測(cè)巨大兒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的模型。本研究的局限性有:(1)本研究為回顧性研究,結(jié)果需進(jìn)一步前瞻性及大樣本、多中心研究驗(yàn)證;(2)沒(méi)有收集到孕婦妊娠期體質(zhì)量變化進(jìn)行校正;(3)僅對(duì)妊娠早期的母體甲狀腺功能的單一測(cè)量并不能完全代表整個(gè)妊娠階段甲狀腺功能的水平,故對(duì)于妊娠期甲狀腺功能的縱向變化對(duì)于巨大兒發(fā)生的影響未能得出相應(yīng)的結(jié)論。在今后的研究中,結(jié)果需要通過(guò)足夠樣本量的長(zhǎng)期前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證。