施長(zhǎng)春 白文俊 劉貴中

1. 天津南開(kāi)天孕醫(yī)院泌尿外科（天津 300381）；2. 北京大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科（北京 100044）；3. 天津市津南醫(yī)院泌尿外科（天津300350）

精索靜脈曲張（varicocele,VC）、職業(yè)司機(jī)[2]、肥胖[3]（BMI＞28Kg/m2）、 長(zhǎng)期久坐是男性不育常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素，共同的影響機(jī)制為：（1）睪丸局部溫度升高；（2）氧化應(yīng)激。 研究表明，陰囊局部溫度升高幅度與睪丸生精功能損害的程度成正比[4]，本研究旨在通過(guò)回顧探索男性陰囊冷敷貼對(duì)男性不育患者精液參數(shù)和自然懷孕率的影響，研究結(jié)果如下。

材料與方法

一、一般資料和方法

對(duì)2018 年11 月至2020 年8 月期間， 在天津南開(kāi)天孕醫(yī)院、天津市津南醫(yī)院患有VC 不愿意接受手術(shù)治療者、職業(yè)司機(jī)、肥胖（BMI＞28Kg/m2）、長(zhǎng)期久坐合并弱精子癥和（或）畸形精子癥患者203 例的治療過(guò)程進(jìn)行回顧性分析研究。

入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）婚后1 年及以上，同居未避孕，性生活正常，女性未孕；女方體?。唬?）根據(jù)WHO 第五版標(biāo)準(zhǔn)行2 次及以上精液常規(guī)和精子形態(tài)學(xué)分析檢查異常，即精子濃度＜15×106個(gè)/ml，前向運(yùn)動(dòng)精子比例＜32%， 正常形態(tài)率＜4%；（3）VC 不愿意接受手術(shù)治療、職業(yè)司機(jī)、肥胖（BMI＞28Kg/m2）或長(zhǎng)期久坐合并男性不育患者；（4）6 個(gè)月以內(nèi)無(wú)38.5 ℃以上發(fā)熱；（5）血清卵泡刺激素、促黃體生成素、泌乳素、睪酮及雌二醇水平正常；（6）常染色體核型及Y 染色體微缺失檢查均無(wú)異常。

按是否使用男性陰囊冷敷貼將患者分為兩組，組1 為外用男性陰囊冷敷貼聯(lián)合口服維生素E（VitE）、左卡尼汀口服液治療組，共100 例；組2 為單純予以口服VitE、 左卡尼汀口服液治療組， 共103 例。 組1 年齡22～35 歲，平均（28.5±6.5）歲；組2 年齡21～38 歲，平均（29.5±8.5）歲，兩組相比無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。 組1體重指數(shù)（BMI）27.3～37.9 Kg/m2，平均（32.6±5.3）Kg/m2，組2 體重指數(shù) （BMI）28.4～37.6Kg/m2， 平均 （33±4.6）Kg/m2，兩組相比無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。精液檢測(cè)采用全自動(dòng)精子質(zhì)量分析儀（WLJY-9000 偉力彩色精子質(zhì)量檢測(cè)系統(tǒng)，北京偉力新世紀(jì)科技發(fā)展有限公司）檢測(cè)，禁欲時(shí)間為2～7 天。 陰囊皮膚測(cè)溫方法：建議患者自購(gòu)歐姆龍紅外線電子體溫計(jì)（MC-720），用測(cè)溫頭在貼冷敷貼前、 摘除冷敷貼后隨即對(duì)陰囊中線附近進(jìn)行測(cè)溫并記錄。貼敷時(shí)間：上班時(shí)段（上班前貼敷，下班后摘除）。 貼敷部位：陰囊表面全部；貼敷方法：定期剔除陰囊部位毛發(fā)，貼敷前徹底清潔陰囊表面，擦拭干凈，取出冷藏備用的男性陰囊冷敷貼【產(chǎn)品名稱：冷敷貼；扶桑帝藥（青島）有限公司；產(chǎn)品備案憑證編號(hào)：魯青械備20170182 號(hào)】，去掉表面的薄膜，將黏貼面覆蓋陰囊全部，待與陰囊皮膚嚴(yán)密貼合后再穿上貼身透氣內(nèi)褲，防止脫落。 使用期間如有過(guò)敏或明顯不適情況則停止使用并記錄，如遇高溫天氣或環(huán)境，可以每隔6 小時(shí)更換一貼 （每貼作用時(shí)間6～8 小時(shí)）。 VitE 服用方法100mg/ 次，每日3 次；左卡尼汀口服液1 克/ 次，每日2 次，隨餐服用。 治療期間均建議戒煙酒，規(guī)律排精（一周2～3 次）。 觀察治療時(shí)間：連續(xù)治療12 周為一療程。

二、隨訪指標(biāo)

所有入組者均需有冷敷貼使用前、 后的陰囊表面溫度記錄以及每次精液常規(guī)和精子形態(tài)學(xué)分析的結(jié)果；期間如女方自然懷孕、局部皮膚過(guò)敏或嚴(yán)重不適現(xiàn)象均需記錄。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用Microsoft Excel 表格進(jìn)行數(shù)據(jù)整理， 應(yīng)用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較用單因素方差分析，組間兩兩比較用LSD 檢驗(yàn)方法，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05 為差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

組1 治療前陰囊表面溫度平均為(36.2±1)℃，精子濃度平均為（13.9±6.1）×106/ml，前向運(yùn)動(dòng)精子比例平均為（19.7±6.9）%，正常形態(tài)精子比例（2.1±3）%；組2 治療前陰囊表面溫度平均為(36±0.4)℃， 精子濃度平均為（13.3±8.2）×106/ml， 前向運(yùn)動(dòng)精子比例平均為 （21.3±8.2）%，正常形態(tài)精子比例（2±1）%，兩組相比各項(xiàng)均無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。

治療12 周后， 組1 陰囊表面溫度平均為 （34.2±0.4）℃，精子濃度平均為（27.5±7.5）×106/ml，前向運(yùn)動(dòng)精子比例平均為（38.6±11.2）%，正常形態(tài)精子比例（6±3）%，與治療前相比，陰囊表面溫度下降2℃，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；精子濃度、前向運(yùn)動(dòng)精子較治療前明顯升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；正常形態(tài)精子比例較治療前升高， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 治療12 周后，組2 陰囊表面溫度平均為（36±0.3）℃，精子濃度平均為（14.8±8.3）×106/ml，前向運(yùn)動(dòng)精子比例平均為（23.1±5.4）%，正常形態(tài)精子比例（3±2）%，與治療前相比，溫度無(wú)明顯變化，精子濃度、前向運(yùn)動(dòng)精子和正常形態(tài)精子比例均無(wú)明顯提高，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 組1 治療后有25 例女方自然懷孕， 自然懷孕率25%， 組2 有5 例女方自然懷孕，自然懷孕率4.8%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。組1 因使用冷貼敷1 周后局部皮膚過(guò)敏1 例 （比例1%），終止使用，組2 無(wú)藥物不良反應(yīng)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療期間組1 失訪7 例（占比7%），組2 失訪12 例 （占比11.6%）， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

兩組治療12 周后相比，組1 陰囊表面溫度顯著性低于組2；組1 精子濃度、前向運(yùn)動(dòng)精子比例、正常形態(tài)精子比例和自然懷孕率顯著性高于組2，且安全無(wú)明顯副作用（見(jiàn)表1, 2）。

表1 兩組治療前和治療12 周后陰囊溫度比較（平均℃）

表2 兩組治療前及治療12 周后精子參數(shù)和自然懷孕率的比較

討 論

精索靜脈曲張、職業(yè)司機(jī)、肥胖（BMI＞28Kg/m2）、長(zhǎng)期久坐是男性不育常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素。 VC 因精索靜脈回流不暢導(dǎo)致睪丸局部溫度升高是重要病因[4]，VC患者陰囊溫度升高，顯著性高于正常生育者，且溫度越高精液質(zhì)量越差[5]；職業(yè)司機(jī)由于長(zhǎng)時(shí)間駕駛并保持坐姿導(dǎo)致陰囊部位溫度升高， 損害男性生殖功能，且駕駛時(shí)間越長(zhǎng)越嚴(yán)重[2]；肥胖男性的腰圍和臀圍更大，皮下脂肪更容易堆積在腹部、恥骨上區(qū)域和大腿根部，影響局部溫度調(diào)節(jié)，陰囊里的脂肪堆積在精索周圍，就會(huì)阻礙睪丸的熱量散發(fā)，壓迫血管，妨礙精索根據(jù)溫度變化對(duì)睪丸位置的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致睪丸周圍溫度升高[3]；久坐包括夾腿姿勢(shì)時(shí)，腹股溝處的空氣流通差，都會(huì)引起陰囊溫度升高。 這些現(xiàn)象都會(huì)導(dǎo)致睪丸局部溫度高，對(duì)睪丸產(chǎn)生熱應(yīng)激效應(yīng)[6]。 熱應(yīng)激對(duì)男性生育力有害，并已經(jīng)被認(rèn)為是男性不育的一個(gè)危險(xiǎn)因子[7]，臨床也較為常見(jiàn)。

睪丸理想的溫度一般要求在32～35℃，這是維持正常的生精過(guò)程和精子參數(shù)的基本條件。 睪丸主要通過(guò)陰囊的生理學(xué)特征和逆流熱交換效應(yīng)調(diào)節(jié)溫度。 陰囊通過(guò)對(duì)熱應(yīng)激的調(diào)節(jié)反應(yīng)， 阻止或減少了熱量達(dá)到睪丸[8]。 當(dāng)外界溫度超過(guò)陰囊溫度調(diào)節(jié)臨界點(diǎn)后，陰囊皮膚感受器會(huì)被激活，促使陰囊汗腺分泌汗液，隨著汗液蒸發(fā)從而使溫度降低。 一旦這些生理作用被內(nèi)、外不利因素破壞或減弱后，就會(huì)導(dǎo)致陰囊內(nèi)容物溫度升高，影響最直接的就是睪丸生精能力。

陰囊溫度上升導(dǎo)致的睪丸熱應(yīng)激可導(dǎo)致生精細(xì)胞凋亡和精子DNA 損傷，進(jìn)而抑制精子生成[6]，導(dǎo)致精子形態(tài)異常率升高、活力下降、精子數(shù)量減少、精子DNA碎片增多、精子受精能力下降等情況[9]（見(jiàn)圖1）。熱應(yīng)激導(dǎo)致生精細(xì)胞減少的主要途徑是凋亡， 與熱應(yīng)激的時(shí)間和強(qiáng)度呈正相關(guān)。 除凋亡外，熱應(yīng)激還可以導(dǎo)致粗線期精母細(xì)胞DNA 合成缺陷、DNA 鏈斷裂及成熟精子DNA 損傷[10]。熱應(yīng)激下的DNA 損傷可能由于熱應(yīng)激導(dǎo)致氧自由基過(guò)多（ROS）以及DNA 修復(fù)和細(xì)胞抗氧化的相關(guān)基因的表達(dá)受到抑制有關(guān)[11]。

圖1 睪丸熱應(yīng)激導(dǎo)致男性不育的多種機(jī)制示意圖[6]

對(duì)于降低陰囊溫度的辦法國(guó)內(nèi)外一直在致力于臨床研究，推薦的方法多樣，臨床實(shí)驗(yàn)效果也不錯(cuò)，如建議VC 患者及時(shí)手術(shù)，盡量避免久坐，減重等。但臨床上真正能被患者堅(jiān)持實(shí)施并取得穩(wěn)定效果的手段不多，比如建議精索靜脈曲張手術(shù)治療， 但因患者對(duì)手術(shù)的恐懼和誤解，實(shí)際情況是接受手術(shù)治療的患者不多；減肥多因方法不當(dāng)或不能堅(jiān)持而失敗； 因?yàn)樯詈吐殬I(yè)要求不得不久坐等客觀原因?qū)е玛幠医禍氐尼t(yī)學(xué)建議不能很好執(zhí)行。

我們對(duì)合并VC 不愿意接受手術(shù)治療、 職業(yè)司機(jī)、肥胖、 長(zhǎng)期久坐的少弱畸形精子癥患者外用男性陰囊冷敷貼聯(lián)合口服VitE、 左卡尼汀口服液處理12 周后，陰囊溫度平均下降2℃左右，精子濃度、前向運(yùn)動(dòng)精子比例及正常形態(tài)率有顯著性改善； 組1 陰囊表面溫度由使用前平均溫度36.2℃降為34.2℃， 精子濃度由13.9×106/ml 提升為27.5×106/ml，前向運(yùn)動(dòng)精子比例由19.7%提升為38.6%，正常形態(tài)精子比例由2.1%提升為6%，有25 例女方自然懷孕，自然懷孕率25%，出現(xiàn)陰囊皮膚過(guò)敏1 例（比例1%）；而組2 沒(méi)有使用男性陰囊冷敷貼，單純口服VitE、左卡尼汀口服液治療12 周后的陰囊溫度、精子濃度、前向運(yùn)動(dòng)精子比例及正常形態(tài)率都沒(méi)有出現(xiàn)明顯變化，女方自然懷孕率4.8%，與組1 差異明顯。 由此推論，男性陰囊冷敷貼降低睪丸溫度，改善男性精子參數(shù)和提高自然懷孕率還是具有積極作用。

男性陰囊冷敷貼主要由無(wú)紡布背襯層、水凝膠層、聚乙烯薄膜覆蓋層等部分組成，沒(méi)有發(fā)揮藥理學(xué)、免疫學(xué)或者代謝作用的成分。 聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉是構(gòu)成水凝膠冷敷產(chǎn)品的主要成分， 由此形成三維空間結(jié)構(gòu)，并且使凝膠產(chǎn)品具有親水性、高粘性，可以吸收相比自重100～1000 倍的水分。 通過(guò)水凝膠內(nèi)部水分的蒸發(fā)，陰囊冷敷貼可以帶走體內(nèi)熱量，造成可持續(xù)6～8 小時(shí)的冷敷效果。

對(duì)VC 不愿意接受手術(shù)治療、職業(yè)司機(jī)、肥胖、長(zhǎng)期久坐合并少弱精子癥或畸形精子癥的男性外用男性冷敷貼和口服VitE、 左卡尼汀口服液聯(lián)合治療有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）緩解VC、職業(yè)司機(jī)、肥胖、長(zhǎng)期久坐等不利因素對(duì)男性生精功能的影響；（2）使用男性陰囊冷敷貼可規(guī)避VC 外科手術(shù)創(chuàng)傷和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)毒副作用，無(wú)痛苦，自覺(jué)舒服，使用方便；對(duì)青壯年男性工作、生活無(wú)干擾，易于堅(jiān)持；（3）抗氧化治療，應(yīng)用VitE、左卡尼汀口服液等抗氧化劑對(duì)癥治療，有效地清除O2和(OH)-，對(duì)抗ROS 的危害有確切的保護(hù)作用[12]。

綜上所述，對(duì)合并VC、職業(yè)司機(jī)、肥胖、長(zhǎng)期久坐的少弱畸形精子癥患者外用男性陰囊冷敷貼以及口服VitE、左卡尼汀口服液等抗氧化劑聯(lián)合治療，效果明顯優(yōu)于單純口服VitE、左卡尼汀口服液治療。 聯(lián)合治療不僅有效降低陰囊溫度，改善睪丸生精環(huán)境，還可減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷， 能有效改善精液參數(shù)和提高自然懷孕率，且無(wú)明顯副作用，安全有效，易被患者認(rèn)可和堅(jiān)持實(shí)施，具有臨床推廣意義。