包元飛，杜朝品，顧玉玲，陳小東

（南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院1.神經(jīng)內(nèi)科，2.康復(fù)科，3.影像科，江蘇 南通226000）

腦卒中在臨床被分為出血性腦卒中與缺血性腦卒中，目前已經(jīng)成為全世界范圍內(nèi)致殘的主要原因之一[1]。腦卒中患者接受標(biāo)準(zhǔn)的康復(fù)治療后，大部分仍會有不同嚴(yán)重程度的運動功能障礙[2]，對患者的生活產(chǎn)生較大的影響，給患者家庭、社會帶來較大的負(fù)擔(dān)。有研究認(rèn)為[3]，腦卒中為高異質(zhì)性，目前臨床上對腦卒中后發(fā)生運動功能障礙的機制尚不明確，使現(xiàn)有的康復(fù)治療腦卒中合并運動功能障礙的效果并不理想，大多數(shù)患者預(yù)后不良。目前隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展，神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域中經(jīng)顱磁刺激的應(yīng)用逐漸廣泛，且已經(jīng)證實腦卒中運動功能的恢復(fù)與神經(jīng)可塑性有關(guān)，但其作用的具體機制尚未完全明確[4]。因此本研究對腦卒中伴運動功能障礙的患者行重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repeated transcranial magnetic stimulation, rTMS）治療， 在任務(wù)態(tài)功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）的基礎(chǔ)上分析rTMS對腦卒中伴運動功能障礙患者運動功能恢復(fù)的影響，并探討其機制。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017年1月—2019年1月南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院收治的腦卒中伴運動功能障礙患者120 例。按照完全隨機化設(shè)計將所有患者隨機分為高頻組、低頻組和假刺激組，每組40例。高頻組：男性24例，女性16 例；年齡45～70 歲，平均（57.5±1.5）歲；病灶位于皮層5 例，皮層下29 例，皮層+皮層下6 例。低頻組：男性20 例，女性20 例；年齡45～70 歲，平均（57.6±1.3）歲；病灶部位位于皮層7 例，皮層下26 例，皮層+皮層下7 例。假刺激組：男性18 例，女性22 例；年齡45～70 歲，平均（57.8±1.6）歲；病灶部位位于皮層8 例，皮層下25 例，皮層+皮層下7 例。3 組患者的性別構(gòu)成、平均年齡、病灶部位等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（見表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書，本研究經(jīng)中國臨床試驗注冊中心注冊批準(zhǔn)（ChiCTR-IOR-14005363）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為缺血性卒中；②MRI檢查顯示梗死病灶區(qū)分布在大腦動脈供血區(qū)；③發(fā)病時間≤15 d；④單側(cè)上肢運動功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在感覺性失語、癲癇、忽視等癥狀；②TMS、MRI 禁忌證者；③認(rèn)知功能障礙者；④合并患有其他神經(jīng)系統(tǒng)類疾病者；⑤有腫瘤史、腦外傷史、癲癇家族史；⑥心、肺、肝、腎功能不全者；⑦長期酗酒或長期服用鎮(zhèn)靜藥物、抗抑郁藥物等可改變皮層興奮性的藥物者。

表1 3組患者一般資料比較 （n=40）

1.2 方法

1.2.1 治療方法所有患者均行統(tǒng)一基礎(chǔ)康復(fù)治療方案：①腦卒中二級預(yù)防，包括合理膳食、控制血壓、血脂、血糖及抗血小板聚集藥物的應(yīng)用。②康復(fù)評定與治療，包括物理療法、作業(yè)療法、言語評定與治療、構(gòu)音障礙的評定與治療、吞咽障礙的評定與治療、認(rèn)知功能評定與治療、心理評定與治療等。③rTMS 參照國際聯(lián)邦臨床生理學(xué)指南的安全性推薦參數(shù)進行設(shè)定，rTMS 設(shè)備均使用深圳英智科技有限公司的S-100A 型脈沖磁場刺激儀。高頻組患者使用高頻rTMS 治療，采用10 Hz 刺激患側(cè)半球的M1區(qū)，刺激強度為100%靜息運動閾值，刺激時間持續(xù)4 s，間隔40 s，共行30 次，總刺激量1 200 個脈沖，總刺激時間22 min。低頻組患者使用低頻rTMS治療，采用1 Hz刺激患者鍵側(cè)半球的M1區(qū)，刺激強度為100%靜息運動閾值，刺激時間持續(xù)120 s，間隔40 s，共行10 次，總刺激量1 200 個脈沖，總刺激時間26 min。假刺激組患者行rTMS 假刺激治療，刺激參數(shù)、頻率、時間、部位同低頻組，將線圈反轉(zhuǎn)置于患者頭顱表面，形成相同的刺激聲音，為無效刺激。3 組患者均連續(xù)刺激5 d，并在每日刺激后行常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練，包括Rood 方法、Bobath 技術(shù)、PNF技術(shù)、Brunnstrom 技術(shù)加快患者運動功能的恢復(fù)，并根據(jù)患者情況制訂促進原發(fā)病恢復(fù)、預(yù)防卒中再發(fā)的治療方案。

1.2.2 上肢功能評價使用Fugl-Meyer 評定量表（運動功能）（FMA）對兩組患者治療前、治療后5 d、治療后3 個月的上肢運動功能進行評價，內(nèi)容包括患者上肢、手、腕、協(xié)調(diào)能力等4 個方面，每個方面評分為0～2 分，總分為66 分，分?jǐn)?shù)越高說明患者運動功能越好。使用Wolf 運動功能測試量表（WMFT）對患者治療前后上肢功能進行評價，內(nèi)容包括前臂與手放到指定位置的能力、前臂回收能力、側(cè)方伸肘能力及手抓握和精細(xì)動作評定等，共15 項，計分為6 個等級，分別計為0～5 分，總分75 分，分?jǐn)?shù)越高說明患者上肢功能越好。

1.2.3 運動功能評價使用卒中患者運動功能評估量表（MAS）對兩組患者治療前、治療后5 d，治療后3 個月的運動功能進行評價，內(nèi)容包括患者整體運動能力和任務(wù)完成能力，共9 項，計分為6 個等級，分別計為0～5 分，總分48 分，分?jǐn)?shù)越高說明患者整體運動功能越好。

1.2.4 平衡功能評價使用Berg 平衡量表（BBS）對兩組患者治療前、治療后5 d，治療后3 個月的平衡能力進行評價，內(nèi)容分為坐位、站立位、閉目、彎腰等各種體位下維持平衡的能力，共14 項，計分為5 個等級，分別計為1～5 分，總分56 分，分?jǐn)?shù)越高說明患者平衡功能越好。

1.2.5 運動皮層興奮性評價使用單脈沖TMS 檢測運動誘發(fā)電位（motor evoked potential, MEP）對患者雙側(cè)半球運動皮層興奮性進行評價，在患者側(cè)拇短展肌上能持續(xù)獲得穩(wěn)定、最大MEP 振幅的運動皮質(zhì)區(qū)，即可確定為TMS 的最佳刺激點。對刺激強度進行調(diào)整后行最大MEP，記錄患者患側(cè)半球MEP 潛伏期和MEP 最大振幅。

1.2.6 fMRI 數(shù)據(jù)采集使用3.0T 的GE 750 磁共振掃描成像系統(tǒng)，標(biāo)準(zhǔn)的頭顱32 通道線圈，使用常規(guī)的MRI、3D 高分辨T1W1解剖像、任務(wù)態(tài)fMRI 對患者進行全腦掃描。任務(wù)態(tài)fMRI 掃描使用單次激發(fā)平面回波成像序列，采用組塊設(shè)計，讓患者患手、健手均做拇指與食指的對指運動，患手做被動運動，共做5 次，15 個組塊，每個組塊持續(xù)20 s，掃描5 min。在MATLAB 7.14平臺上采用SPM8、DPARSFA軟件處理任務(wù)態(tài)fMRI 數(shù)據(jù)，分析患者治療前后任務(wù)態(tài)fMRI的變化。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件。計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間的比較采用單因素方差分析或重復(fù)測量的方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗，重復(fù)測量分析之時間維度的多次比較按Bonferroni 校正法調(diào)整檢驗水準(zhǔn)α'=0.025；計數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗或校正χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后上肢FMA、WMFT評分比較

3 組患者治療前后上肢FMA、WMFT 評分比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點的上肢FMA、WMFT 評分有差異（F=3 456.019 和1 350.245，均P=0.000）；②3 組的上肢FMA、WMFT評分有差異（F=278.158 和451.921，均P=0.000）；③3 組的上肢FMA、WMFT 評分變化趨勢有差異（F=88.131 和93.738，均P=0.000）。進一步兩兩比較，低頻組、高頻組治療后的上肢FMA、WMFT 評分較假刺激組升高（P＜0.05）；3 組治療后5 d 和治療后3 個月的上肢FMA、WMFT 評分比治療前升高（P＜0.025）。見表2。

表2 3組患者治療前后上肢FMA、WMFT評分比較 （n=40，±s）

表2 3組患者治療前后上肢FMA、WMFT評分比較 （n=40，±s）

注：①與組內(nèi)治療前比較，P ＜0.025；②與假刺激組同時間點比較，P ＜0.05。

組別假刺激組FMA WMFT治療后3個月60.41±5.66①治療后5 d 42.66±1.10①治療前32.17±2.45治療后3個月49.61±1.58①治療前49.74±1.25治療后5 d 52.09±2.18①低頻組高頻組73.62±1.28①②72.43±1.25①②52.66±2.00①②52.76±2.00①②32.22±2.42 32.18±2.35 60.83±3.55①②60.22±3.58①②49.83±1.29 49.70±1.23 65.66±3.46①②65.69±3.57①②

2.2 3組患者治療前后MAS、BBS評分比較

3組患者治療前后MAS、BBS評分比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點的MAS、BBS 評分有差異（F=863.382 和3 479.644，均P=0.000）；②3 組的MAS、BBS 評分有差異（F=438.563 和317.284，均P=0.000）；③3 組的MAS、BBS 評分變化趨勢有差異（F=109.768和72.441，均P=0.000）。進一步兩兩比較，低頻組、高頻組治療后的MAS、BBS 評分較假刺激組升高（P＜0.05）；3組治療后5 d和治療后3個月的MAS、BBS評分較治療前升高（P＜0.025）。見表3。

表3 3組患者治療前后MAS、BBS評分比較 （n=40，±s）

表3 3組患者治療前后MAS、BBS評分比較 （n=40，±s）

注：①與組內(nèi)治療前比較，P ＜0.025；②與假刺激組同時點比較，P ＜0.05。

組別假刺激組MAS BBS治療后3個月38.59±2.58①治療前36.87±1.24治療后5 d 38.58±2.50①治療后3個月41.11±3.55①治療前25.46±0.70治療后5 d 32.55±1.50①低頻組高頻組45.17±1.22①②45.22±1.23①②36.99±1.24 36.86±1.24 48.53±3.63①②49.71±3.65①②55.81±2.29①②55.37±2.20①②25.39±0.71 25.38±0.68 38.65±2.28①②39.53±2.27①②

2.3 3組患者治療前后大腦皮層興奮性變化

3組患者治療前后患側(cè)半球MEP潛伏期和最大振幅比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點的患側(cè)半球MEP 潛伏期和最大振幅有差異（F=3 735.704 和28.080，均P=0.000）；②3 組患側(cè)半球MEP 潛伏期和最大振幅有差異（F=557.442 和5.525，P=0.000 和0.005）；③3 組患側(cè)半球MEP 潛伏期和最大振幅變化趨勢有差異（F=142.544 和6.852，均P=0.000）。進一步兩兩比較，與假刺激組比較，低頻組、高頻組治療后的患側(cè)半球MEP潛伏期延長、MEP最大振幅下降（P＜0.05）；3 組治療后5 d 和治療后3 個月的患側(cè)半球MEP 潛伏期比治療前延長，MEP最大振幅下降（P＜0.025）。見表4。

表4 3組患者治療前后大腦皮層興奮性變化比較 （n=40，±s）

表4 3組患者治療前后大腦皮層興奮性變化比較 （n=40，±s）

注：①與組內(nèi)治療前比較，P ＜0.025；②與假刺激組同時點比較，P ＜0.05。

組別假刺激組MEP潛伏期/ms MEP最大振幅/mV治療后3個月24.46±0.54①治療前1.12±0.02治療后5 d 1.35±0.08①治療后3個月1.98±0.01①治療前25.48±2.46治療后5 d 25.08±1.99低頻組高頻組23.46±1.20①②23.62±1.03①②1.13±0.03 1.10±0.01 2.00±0.10①②2.01±0.16①②2.60±0.19①②2.64±0.20①②25.48±2.43 25.56±2.42 24.29±0.65①②24.14±0.68①②

2.4 3 組患者治療前后患手運動時腦激活任務(wù)態(tài)fMRI的變化

3 組患者治療前后患手運動時腦激活任務(wù)態(tài)fMRI 變化見圖1：與治療前比較，假刺激組患者治療后患側(cè)運動區(qū)激活物無明顯改善，低頻組患者患側(cè)運動區(qū)激活增加（紅黃色塊，面積變大趨亮），健側(cè)運動區(qū)激活減?。ㄋ{(lán)色塊，亮度變小趨無），高頻組患者患側(cè)運動區(qū)激活顯著增加（紅黃色塊，面積變大趨亮）。

圖1 3組患者治療前后患手運動時腦激活任務(wù)態(tài)fMRI的變化

2.5 3 組患者治療前后患手運動時腦激活任務(wù)態(tài)fMRI的組間變化

3 組患者治療前后患手運動時腦激活任務(wù)態(tài)fMRI 組間變化見圖2：治療前3 組患者腦激活程度相近；治療后與治療前相比3 組患者雙側(cè)M1、輔助運動區(qū)（supplementary motor area, SMA）均被激活（紅黃色塊，面積變大趨亮）。治療后高頻組與假刺激組比較，高頻組患者患側(cè)M1、SMA 明顯正向激活（紅黃色塊，面積變大趨亮）；治療后低頻組與假刺激組比較，低頻組患者患側(cè)M1 明顯負(fù)向激活（藍(lán)色塊，亮度變小趨無）；治療后高頻組與低頻組比較，兩組患者雙側(cè)M1、SMA 均明顯正向激活（紅黃色塊，面積變大趨亮）。

圖2 3組患者治療前后患手運動時腦激活任務(wù)態(tài)fMRI的組間變化

3 討論

隨著康復(fù)治療的廣泛應(yīng)用，腦卒中伴運動功能障礙患者逐漸接受康復(fù)治療，通過對患者行個體化的康復(fù)訓(xùn)練，患者的運動功能障礙得到一定程度的改善，但仍有部分患者在康復(fù)治療中出現(xiàn)下肢康復(fù)容易，上肢康復(fù)困難的狀況，導(dǎo)致多數(shù)患者患側(cè)上肢功能無法具備肢體實用功能[5]。

TMS 屬于一種無痛、無創(chuàng)、安全的非侵入性磁刺激技術(shù)，一方面可用于神經(jīng)康復(fù)治療，另一方面可對神經(jīng)功能進行評估，被稱為“21世紀(jì)四大腦科學(xué)技術(shù)”[6]。rTMS 是一種在TMS 的基礎(chǔ)上發(fā)展而來，通過對刺激頻率進行調(diào)節(jié)（其中低頻率對神經(jīng)元進行刺激，高頻率對興奮神經(jīng)元進行刺激），進而對大腦神經(jīng)可塑性、皮層興奮性進行調(diào)節(jié)，最終促進腦卒中伴運動功能障礙患者運動功能的恢復(fù)[7-9]。有研究認(rèn)為[10]，rTMS 的作用原理為磁生電、電生磁，通過作用于神經(jīng)系統(tǒng)，對顱內(nèi)電生理活動、代謝活動發(fā)生改變，調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性，進而改善腦局部血流、腦代謝，最終改善神經(jīng)系統(tǒng)活動，促進神經(jīng)功能恢復(fù)。另外有研究認(rèn)為[11-13]，rTMS 治療的目的為降低健側(cè)腦、增加患側(cè)腦的興奮性，最終對患側(cè)腦的抑制降低?？着嗯嗟萚14]認(rèn)為低頻rTMS 可改善缺血性腦卒中恢復(fù)期患者的認(rèn)知功能與肢體運動功能，并提升其執(zhí)行能力。范真真等[15]發(fā)現(xiàn)，對腦卒中抑郁患者行高頻rTMS 聯(lián)合高壓氧治療可改善患者抑郁癥狀。另外梁綺婷等[16]認(rèn)為高頻rTMS 可改善腦卒中患者的感覺功能和上肢功能。rTMS 可改善腦卒中患者的運動功能障礙已被越來越多的研究證實，但目前臨床上對rTMS 改善腦卒中患者運動功能障礙的具體作用機制尚不明確，導(dǎo)致不同的個體接受rTMS 治療的變異性增大，使得其在腦卒中患者恢復(fù)治療中的應(yīng)用仍存在局限性。本研究中使用rTMS 對腦卒中伴運動功能障礙患者進行治療，結(jié)果顯示，使用高頻rTMS、低頻rTMS 治療的患者與rTMS 假刺激患者比較，其上肢功能、運動功能及平衡功能均得到顯著改善，且使用高頻、低頻治療的患者上述功能恢復(fù)情況無差異。結(jié)果說明，rTMS 可促進腦卒中伴運動功能障礙患者運動功能的恢復(fù)。

近年來，隨著功能影像技術(shù)的不斷發(fā)展，fMRI 是目前腦功能研究的一個熱點，因fMRI 具有空間、時間分辨率高、可重復(fù)、無輻射損傷及可以重復(fù)檢測等優(yōu)點。理論意義上認(rèn)為，凡以反映器官功能狀態(tài)成像為目標(biāo)的磁功能成像技術(shù)都應(yīng)稱之為功能磁共振成像。觀察腦神經(jīng)元活動和神經(jīng)通路的fMRI，包括水平依賴成像、腦代謝測定技術(shù)成像、神經(jīng)纖維示蹤技術(shù)如彌散張量和磁化轉(zhuǎn)移成像，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床神經(jīng)功能的評估中[17-18]。目前研究認(rèn)為[19]腦卒中伴運動功能障礙患者運動皮層神經(jīng)活動異常，運動皮層功能障礙，通過刺激患者腦M1 區(qū)來調(diào)節(jié)運動皮層神經(jīng)活動、促進運動皮層功能重組，進而改善患者的運動功能障礙。而fMRI 可分析局部腦區(qū)活動，可反映出腦內(nèi)神經(jīng)元自發(fā)活動強度[20]。本研究對腦卒中伴運動功能障礙患者行rTMS 與常規(guī)治療，并利用任務(wù)態(tài)fMRI 對治療機制進行分析，結(jié)果顯示，rTMS 促進腦卒中伴運動功能障礙患者運動功能恢復(fù)機制與皮層興奮性、局部神經(jīng)活動有關(guān)，經(jīng)任務(wù)態(tài)fMRI 分析了患者治療后的大腦運動皮層重組表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)患者局部腦運動區(qū)神經(jīng)活動改善，進一步分析高頻、低頻的具體機制發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS可通過提高受損半球皮層興奮性、局部神經(jīng)活動來促進腦卒中伴運動功能障礙患者運動功能的恢復(fù)，而低頻rTMS 可通過降低受損半球皮層興奮性、局部神經(jīng)活動來促進腦卒中伴運動功能障礙患者運動功能的恢復(fù)。本研究樣本量較小，因此本研究的結(jié)論還需后續(xù)實驗來進一步證實，通過設(shè)置rTMS 的有效參數(shù)以獲得最佳的治療效果。

綜上所述，基于任務(wù)態(tài)fMRI 檢測發(fā)現(xiàn)，rTMS促進腦卒中伴運動功能障礙患者運動功能恢復(fù)的機制可能與改善患者大腦皮層興奮性、局部神經(jīng)活動有關(guān)。