戎圣煒，李 婧，包良笑，史占軍，張 洋

（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院關(guān)節(jié)與骨病外科，廣東廣州510515）

孤立性小腿肌間靜脈血栓（isolated calf muscular vein thrombosis,ICMVT）是指原發(fā)并局限于比目魚肌或腓腸肌靜脈中的血栓。小腿肌間靜脈在比目魚肌和腓腸肌中交織成靜脈叢與靜脈竇，這些靜脈竇中的血液最終匯入位于其深部的軸性深靜脈（脛后靜脈，腓靜脈以及腘靜脈）并進一步匯入近端深靜脈。

2016年美國胸科醫(yī)師學(xué)會（ACCP）頒布了關(guān)于孤立性遠端深靜脈血栓（isolated distal deep vein thrombosis,IDDVT）治療的最新指南［1］，其指出無嚴重癥狀或血栓擴展危險因素者，建議深靜脈連續(xù)影像學(xué)檢查2周（2C級）；有嚴重癥狀或血栓擴展危險因素者，建議抗凝治療（2C級）。對于接受連續(xù)影像學(xué)檢查的患者，如果血栓沒有擴展則不建議行抗凝治療（1B級）；如果血栓擴展但仍局限于遠端靜脈則建議行抗凝治療（2C級）；如果血栓延伸到近端靜脈，建議行抗凝治療（1B級）。IDDVT的抗凝治療時間建議與急性近端深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis,DVT）相同（1B級）。同時，ACCP將D-二聚體升高、血栓累積范圍較廣（血栓長度＞5 cm、累積多條靜脈或最大直徑＞7 mm）、血栓靠近近端深靜脈、伴隨腫瘤活動期、復(fù)發(fā)型DVT和住院患者定義為ID?DVT向近端擴展的危險因素。

雖然ACCP給出了IDDVT治療的相關(guān)建議，但是其推薦等級均不高，而且指南中并未指明是否將ICMVT歸入其中。目前國內(nèi)外關(guān)于IDDVT的絕大多數(shù)臨床研究均更加側(cè)重于腓靜脈和脛后靜脈血栓，而關(guān)于ICMVT的研究，包括其臨床意義、自然史以及治療方案卻十分有限。近年來由于多普勒超聲（dop?pler ultrasound,DUS）技術(shù)的成熟與普及，ICMVT的檢出率愈來愈高，在臨床工作中也逐漸得到重視。全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip arthroplasty,THA）和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty,TKA）圍術(shù)期患者多有高齡、肥胖、制動等血栓形成危險因素，因而更應(yīng)該受到重視。因DUS檢查而發(fā)現(xiàn)下肢DVT的患者中有高達15%～25%為ICMVT，而在IDDVT中，比目魚肌間靜脈（39%）和腓腸肌間靜脈（29%）的總占比甚至超過了50%［2，3］，比目魚肌靜脈被認為可能是IDDVT的起源部位［4］。關(guān)于ICMVT是否會向近端靜脈擴展，是否需要治療，若需要該如何治療以及治療的時限等問題，不同學(xué)者給出了不同意見。

本文利用PubMed檢索了近19年關(guān)于ICMVT的文獻，并進行對比與分析。其中大量關(guān)于IDDVT的文獻未將ICMVT分離出來進行單獨討論，因此未被納入本次文獻回顧。文獻搜索使用以下關(guān)鍵詞：calf muscular vein thrombosis； sole vein thrombosis； gas?trocnemius vein thrombosis以及muscular CVT。最終共納入9篇與本主題相關(guān)且證據(jù)等級較高的文獻。

1 ICMVT的臨床意義

ICMVT的臨床表現(xiàn)與小腿軸性靜脈（脛后靜脈、腓靜脈）血栓不盡相同。前者更容易出現(xiàn)局部疼痛（30.4% vs 22.4%，P=0.02）的表現(xiàn)，但肢體腫脹則較后者少見（47.9% vs 62.7%，P＜0.001）［5］，這也許是因為肌間靜脈相對于軸性靜脈而言位于更加表淺的部位所致。在討論ICMVT有無必要行抗凝藥物治療之前，首先需要明確在未經(jīng)抗凝藥物治療（僅行連續(xù)影像學(xué)觀察或物理治療）的情況下，ICMVT是否會向周圍及近端擴展（表1），甚至形成肺栓塞（pul?monary embolism,PE）。MacDonald 等［7］前瞻性隨訪了DUS下確診ICMVT的135例患肢，隨訪期間均未行藥物治療。DUS隨訪的第2周出現(xiàn)了20例周圍或近端靜脈擴展的患肢。而DUS隨訪的第3個月僅增加了2例患肢，且全部22例血栓均未超過腘靜脈而達到股靜脈水平。因此，作者提出絕大部分血栓擴展發(fā)生在ICMVT確診后的2周內(nèi)，且傾向于向周圍擴散而不超過腘靜脈水平。Wang等［8］觀察了22例行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后出現(xiàn)ICMVT的患者，隨訪期間僅1例出現(xiàn)了近端擴展，未發(fā)現(xiàn)肺栓塞（pulmonary embdism,PE）。Lautz等［9］回顧性分析了 406 例經(jīng)DUS確診的ICMVT患者，其中有119例未行抗凝藥物治療，經(jīng)過平均2.4個月的DUS檢查隨訪發(fā)現(xiàn)了31例近端擴展和7例PE；與MacDonald等［7］不同的是，該31例近端擴展血栓有18例（58.1%）超過了腘靜脈水平而達到了股靜脈及股總靜脈，同時43%的血栓擴展發(fā)生在ICMVT確診后的2周內(nèi)。

表1 未經(jīng)藥物治療ICMVT的臨床效果

Schwarz等［10］在2010年的隨機對照試驗中納入了107名ICMVT患者，隨機將53名患者分為物理加壓治療組，經(jīng)過3個月的DUS隨訪，僅2例出現(xiàn)了近端擴展，分別為腘靜脈和腓靜脈。但是該107名患者中僅10.7%為住院患者，其余患者均為相對低危的門診患者，這也許是低擴展率的原因之一。值得注意的是，Schwarz等［6］在2001年的前瞻性隊列研究中得到了幾乎相反的結(jié)果：32名患者中有23例行物理加壓治療，9例行預(yù)防性抗凝藥物治療10 d，經(jīng)過3個月的隨訪，共出現(xiàn)了8例擴展患者；但此8例擴展均局限在小腿軸性靜脈，且其中有5例患者處于癌癥活動期（血栓進展高危因素），這也許是ICMVT在該組患者中擴展率較高的原因之一。

綜合以上文獻的結(jié)論可以看出，未經(jīng)抗凝治療的ICMVT確實存在向周圍靜脈（脛后靜脈，腓靜脈）和近端靜脈（腘靜脈及其以上靜脈）擴展可能，但ICMVT在未經(jīng)抗凝治療的情況下進展為PE的案例僅在Lautz等［9］的報道中出現(xiàn)。

2 ICMVT的治療進展

由于ICMVT在未經(jīng)抗凝治療的情況下可能進展為DVT甚至PE，因此有學(xué)者建議對ICMVT行抗凝治療以預(yù)防DVT或PE的發(fā)生，并且設(shè)計了相關(guān)的臨床研究，以對比抗凝治療與非抗凝治療對ICMVT近端擴展、PE形成以及再通率的影響。但得到的結(jié)果卻不完全統(tǒng)一，各學(xué)者也因此對ICMVT提出了不同的治療建議。

Schwarz等［6］在2001年進行了短期低分子肝素（low molecular heparin,LMWH）抗凝治療與壓力治療對ICMVT的療效分析，由于壓力治療組隨訪期間出現(xiàn)了8例CDVT，擴展率達到了25%，迫使作者停止將更多的患者納入壓力治療組。最終作者得出短期（10 d）LMWH抗凝治療可有效降低ICMVT擴展率，并增加其再通率的結(jié)論。同時，因為8例CDVT中有5例患者處于腫瘤活動期，所以作者認為腫瘤活動期是ICMVT近端擴展的獨立危險因素。9年后，為避免非隨機分組所造成的分歧，Schwarz等［10］進性了隨機對照試驗并再次對2種治療方式（LMWH抗凝10 d vs.壓力治療）進行療效分析。最終發(fā)現(xiàn)2種治療方式在ICMVT擴展以及再通方面均無統(tǒng)計學(xué)差異，并指出對于靜脈血栓性疾病低危且不伴有腫瘤活動期的ICMVT患者，行短期抗凝治療是沒有益處的。同年，Sales等［11］將141例ICMVT患者分為抗凝組和無治療組并進性了回顧性分析。抗凝組有13%（10/76）的患者在為期30 d的DUS隨訪中出現(xiàn)了DVT擴展，無治療組則有11%（7/65）出現(xiàn)了DVT擴展（P=0.83）。然而，不同于其他學(xué)者對IC?MVT擴展（向脛后靜脈、腓靜脈、腘靜脈及以上深靜脈擴展）的定義，Sales等［11］認為局限在比目魚肌和腓腸肌內(nèi)的血栓若出現(xiàn)體積增加也屬于ICMVT擴展。如此便分別有33%（25/76）和28%（18/65）的患者出現(xiàn)了ICMVT擴展（P=0.50）?？梢钥闯?，在兩種不同的ICMVT擴展定義下，抗凝治療組與無治療組的療效均無統(tǒng)計學(xué)差異，因此作者提出對IC?MVT的患者行抗凝治療是無明顯益處的。同時，該作者指出近期中風史和終末期腎病為ICMVT擴展的獨立危險因素。Wang等［8］回顧性研究了38例TKA術(shù)后并發(fā)ICMVT的患者，將其分成預(yù)防性抗凝組和無治療組，經(jīng)過3個月的隨訪發(fā)現(xiàn)短期預(yù)防性抗凝治療可以顯著緩解ICMVT的臨床癥狀（患肢疼痛、腫脹等表現(xiàn)），但對ICMVT近端擴展的療效方面無統(tǒng)計學(xué)差異，作者將這一結(jié)果歸因于樣本量較小。Lautz等［9］是近年來樣本量最大的隊列研究，共納入了406例患者（其中55例患者治療方式未知）并將其分為治療性抗凝組、預(yù)防性抗凝組及無治療組，經(jīng)過平均2個月的隨訪發(fā)現(xiàn)治療性抗凝組的ICMVT近端擴展率明顯低于其余兩組（P＜0.001），再通率明顯高于其余2組（P=0.003），而PE的發(fā)生率各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.67）。因此，作者認為對ICMVT行抗凝治療可有效降低擴展率并增加再通率，同時建議抗凝前需進一步權(quán)衡出血風險，但本研究中作者并未統(tǒng)計抗凝相關(guān)出血的發(fā)生率。Kret等［12］于2013年發(fā)表的回顧性研究是目前與該主題相關(guān)的最新研究。該研究樣本量較小，作者將無治療和預(yù)防性抗凝歸為一組，與治療性抗凝組對比療效后發(fā)現(xiàn)兩組在ICMVT擴展方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.757），然而治療性抗凝組的再通率卻明顯低于另一組（P＜0.02）。值得指出的是，該研究中共出現(xiàn)7例PE，其中有2例于ICMVT確診時就已存在，因此不排除其他來源。余下5例均為隨訪期間確診，3例來自抗凝組（3/20，15.00%），2例來自無治療和預(yù)防性抗凝組（2/33，6.06%），抗凝組出現(xiàn)3例PE可能與抗凝療程較短（＜2周）及患者自身因素有關(guān)。

從以上相對樣本量較大的文獻中可以看出，無論是否對ICMVT的患者行抗凝治療，PE的發(fā)生率均很低，且抗凝治療未明顯改善PE的發(fā)生率。然而，IC?MVT進展為DVT的概率卻達到了0%～27.1%［9］。近年所有的RCT及隊列研究中，僅Schwarz等［6］和Lautz等［9］的數(shù)據(jù)支持治療性抗凝相對于無治療或預(yù)防性抗凝可顯著降低DVT發(fā)生率。但是前者樣本量較小，且進展為CDVT的8例患者中有5例處于腫瘤活動期。然而，Schwarz等［10］卻在2010年的RCT中得出了幾乎相反的結(jié)論。同樣，在Lautz等［9］的研究中，無治療組和預(yù)防性抗凝組住院患者分別占79%和83%，近期手術(shù)患者分別占60%和71%，腫瘤活動期患者分別占30%和40%。而治療性抗凝組的患者中僅46%為住院患者（P＜0.001），47%為近期手術(shù)患者（P＜0.001），25%為腫瘤活動期患者。這也許是無治療組和預(yù)防性抗凝組患者ICMVT近端擴展率過高的原因之一。

3 ICMVT治療的未來展望

根據(jù)對上述相關(guān)文獻的總結(jié)與分析后本研究建議，若在髖膝關(guān)節(jié)置換圍術(shù)期中發(fā)現(xiàn)ICMVT，對于無明顯癥狀（小腿疼痛、腫脹）和ICMVT進展獨立風險因素（腫瘤活動期，近期中風史，慢性腎功能不全）的患者可行壓力治療和連續(xù)2周DUS隨訪，若在隨訪期間ICMVT進展至小腿軸性靜脈（脛后靜脈或腓靜脈）則增加DUS隨訪時間至1個月。若血栓進一步進展至腘靜脈及以上，則可以在評估出血風險后開始抗凝治療。對于癥狀明顯的患者可在連續(xù)DUS隨訪的同時行短期抗凝治療改善癥狀。對于處于腫瘤活動期，近期中風史或慢性腎功能不全的IC?MVT患者可在評估出血風險后進性短期抗凝治療。本研究認為ICMVT相對于小腿軸性靜脈血栓而言更傾向于良性血栓，不應(yīng)該和IDDVT混為一談，雖然近些年在臨床工作中ICMVT逐漸得到重視，但是目前國內(nèi)外仍然缺乏多中心，大樣本的隨機對照試驗來探討其最合理治療方案。在此之前，對髖膝關(guān)節(jié)置換圍術(shù)期的ICMVT患者行連續(xù)DUS隨訪，期間若出現(xiàn)以上抗凝治療適應(yīng)證，則可以考慮行個體化的短期抗凝治療。