齊苗苗，王瓊英，孫潤民，田麗，余靜，白鋒

冠狀動脈（冠脈）小血管病變（SVD）指靶病變的參考血管直徑介于2.25～2.75 mm[1]，也有研究者將其定義為直徑＜3.0 mm的病變[2]。統(tǒng)計顯示，冠脈小血管病變約占所有冠脈病變的30%～50%[3]。目前，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┑闹饕椒?，PCI術(shù)后再狹窄和靶病變失敗的發(fā)生與參考血管直徑大小密切相關(guān)[4]。因此，盡管第二、三代藥物洗脫支架的出現(xiàn)大大減低了支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生[5]，但對于冠脈小血管病變，由于病變血管管腔直徑本身較小，使用藥物洗脫支架后的管腔丟失比例增高，術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄、支架內(nèi)血栓的風(fēng)險明顯增高[6]。因此，冠脈小血管病變的治療仍是心臟介入治療中的一項極具挑戰(zhàn)的難題。

藥物涂層球囊（DCB）作為一項新興的介入治療技術(shù)，目前已廣泛運用于臨床。DCB是將紫杉醇或其他抗增殖藥物包覆在球囊內(nèi)，通過短時間的球囊擴張迅速將抗增殖藥物輸送至病變血管壁上[7]。DCB的主要優(yōu)勢在于不置入任何異物的情況下向病變血管壁輸送了抑制平滑肌細胞增殖的藥物，因此發(fā)生支架內(nèi)再狹窄、支架內(nèi)血栓、內(nèi)膜炎癥反應(yīng)的風(fēng)險降低，同時也縮短了術(shù)后雙聯(lián)抗血小板的時間[8,9]。DCB技術(shù)已經(jīng)在冠脈疾病的的許多領(lǐng)域進行了廣泛應(yīng)用，如裸金屬支架（BMS）或DES術(shù)后支架內(nèi)再狹窄（ISR）及分叉病變的治療等[10]。歐洲心臟病學(xué)會在2018年的心肌血運重建指南中提出DCB是治療BMS或DES支架內(nèi)再狹窄的安全有效的選擇（Ia類推薦）[11]。然而，在冠脈小血管病變中使用DCB的隨機對照試驗數(shù)據(jù)有限，目前沒有明確的指南推薦DCB作為治療冠脈小血管病變的安全有效選擇。已有的臨床研究并未得出比較一致的結(jié)論。PEPCAD I試驗[12]是第一項評估DCB在冠脈小血管病變中治療效果的研究，結(jié)果顯示DCB治療冠脈小血管病變術(shù)后1年主要不良心血管事件的發(fā)生率僅為6.1%，明顯優(yōu)于DCB+BMS組（37.5%），因此提出DCB為冠脈小血管病變提供了可能的替代治療方案。PICC-OLETO研究[13]作為第一項比較紫杉醇涂層球囊與第一代紫杉醇洗脫支架在冠脈小血管病變中的療效的隨機對照試驗，研究發(fā)現(xiàn)DCB組心血管不良事件的發(fā)生率明顯高于DES組。但2018年的BASKET-SMALL 2試驗[2]提出，DCB治療冠脈小血管病變的終點事件并不劣于DES。而BELLO試驗作為最大的一項比較DCB和DES在冠脈小血管病變中治療效果的RCT試驗顯示，DCB治療后晚期血管丟失顯著優(yōu)于DES術(shù)后[14]。因此，我們對相關(guān)的臨床研究進行分析，明確與DES相比，DCB在冠脈小血管病變中的療效。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準納入標準：①研究實驗組干預(yù)措施為藥物涂層球囊，對照組為藥物洗脫支架；②研究對象為需接受PCI的冠脈小血管病變患者，且冠脈造影結(jié)果提示靶血管病變直徑小于3.0 mm；③研究類型為隨機對照試驗、非隨機對照試驗以及分析性研究；④完整報告結(jié)局指標。排除標準：①研究中DCB組聯(lián)合應(yīng)用了DES或普通球囊成形技術(shù)（POBA）等其他治療策略；②研究未設(shè)置對照組，僅有DCB組；③結(jié)局指標不完整；④摘要、會議論文、綜述及臨床指南。

1.2 檢索策略計算機檢索PubMed、The Cochrane Library和Web of Science數(shù)據(jù)庫，所有數(shù)據(jù)庫均檢索至2019年5月1日。檢索詞主要包括：(“drug-coated balloon”O(jiān)R“DCB”O(jiān)R“drug eluting balloon”O(jiān)R“DEB”“paclitaxel-eluting balloon”O(jiān)R“PEB”)AND(“drug-eluting stent”O(jiān)R”DES”O(jiān)R“drug coated stent”)AND(“small coronary artery disease”O(jiān)R“small coronary vessel”O(jiān)R“small-vessel coronary artery disease”O(jiān)R“small vessel disease”)，采用主題詞聯(lián)合自由詞的方式檢索。

1.3 文獻篩選及信息提取首先通過剔除重復(fù)文獻、閱讀標題和摘要進行初篩，之后閱讀全文復(fù)篩，最終確定納入文獻。文獻篩選和資料提取均由2名研究人員獨立進行,并交叉核對結(jié)果,兩人意見出現(xiàn)分歧時,經(jīng)討論決定或由第3名研究者決定。資料提取的內(nèi)容包括：①納入研究的作者、發(fā)表年份及研究類型；②研究納入的樣本量、年齡、既往史、干預(yù)措施及類型、病變血管冠脈造影特征；③納入研究的隨訪時間及結(jié)局指標；④納入研究偏倚風(fēng)險等評估所需的資料。

1.4 結(jié)局指標及其定義

1.4.1 臨床結(jié)局指標①靶病變血運重建（TLR），指支架或藥物擴張球囊治療段內(nèi)的任何重復(fù)血運重建，包括PCI或冠脈旁路移植術(shù)（CABG）；②主要不良心血管事件（MACE），包括再發(fā)心肌梗死（MI）、心源性死亡、全因死亡、靶血管血運重建（TVR）、支架內(nèi)血栓形成。心肌梗死的定義[15]為術(shù)后再發(fā)胸痛等心臟缺血癥狀，同時伴隨心肌酶再次升高且超過正常高限值的兩倍以上；TLR定義為靶血管（植入支架的整條冠脈及其分支）的任何重復(fù)血運重建，包括PCI或CABG。

1.4.2 造影結(jié)局指標管腔狹窄百分比（病變內(nèi)），定義為：（1-最小管腔直徑）/靶血管病變直徑×100%，其中病變內(nèi)定義為支架/球囊長度以及其近端和遠端5毫米的血管。

1.5 質(zhì)量評價納入的RCT研究，采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊[16]進行偏倚風(fēng)險評估。該評價手冊由6部分組成：隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法的使用、不完全結(jié)局資料、選擇性結(jié)局報告和其他偏倚來源，每一部分以“是”、“不清楚”和“否”三種作為評價結(jié)果。采用紐卡斯?fàn)栦滋A量表（NOS）[17]評估非隨機對照試驗的質(zhì)量。主要評價選擇、可比性和結(jié)局三項，總分為9分，≥6分則定為高質(zhì)量文獻。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。二分類變量資料用比值比（OR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，連續(xù)型變量采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間（95%CI）。研究結(jié)果間異質(zhì)性檢驗采用I2值。I2＜50%，則認為研究之間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；I2＞50%，則認為納入研究之間存在異質(zhì)性，排除臨床異質(zhì)性后采用隨機效應(yīng)模型分析。臨床異質(zhì)性采用亞組分析或通過逐步剔除進行敏感性分析處理。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果及納入研究的基線特征文獻檢索流程及結(jié)果如圖1所示。最初的檢索共1735篇文章，重復(fù)118篇。閱讀標題、摘要和全文之后，最終納入7篇文獻（4篇RCT研究，3篇非RCT研究）[2,13,14,18-21]。納入研究的基本特征見表1。共納入了2030例冠脈小血管病變患者。965例患者接受了DCB治療，1065例患者接受了DES治療。但在BASET-SMALL 2試驗進行過程中，有29例（DCB組12例，DES組17例）因其他原因退出了試驗。藥物涂層球囊組的患者使用的多為Dior紫杉醇涂層球囊，而藥物洗脫支架組接受了來自不同制造商的第一代或第二代藥物洗脫支架。納入研究的患者中76%為男性。接受藥物涂層球囊治療的患者平均年齡為58～68歲，而接受藥物洗脫支架的患者平均年齡為61～68歲。納入研究的所有患者中糖尿病患者占42.1%，高血壓患者占78.67%，不同研究的平均隨訪時間為6～12個月，7項研究均進行了臨床隨訪，僅3項研究進行了造影隨訪，造影隨訪患者約占23%。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價根據(jù)Cochrane質(zhì)量評價標準，隨機對照試驗的質(zhì)量均較高（圖2）。雖然三篇RCT顯示未對參與者和研究者使用盲法，但不影響重要的結(jié)局，仍可評為低風(fēng)險。對非隨機研究的質(zhì)量通過NOS評分量表評估后，認為納入的三項非隨機質(zhì)量均為高質(zhì)量研究。

圖1 文獻篩選流程圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 TLR共納入6項研究，研究之間無明顯異質(zhì)性（I2=15%），包括DCB組781例，DES組885例。結(jié)果表明，DCB與DES相比，在靶病變血運重建方面，兩者之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.02，95%CI：0.65～1.59，P=0.93）（圖3）。

2.3.2 MACE7項研究均報告了有關(guān)臨床結(jié)局的相關(guān)數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，與藥物洗脫支架策略相比，藥物洗脫球囊在MACE發(fā)生中差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.01，95%CI：0.72～1.41，P=0.97）（圖4）。但對MACE中所包括的每一項結(jié)局指標單獨分析時發(fā)現(xiàn)，冠脈小血管病變介入治療中應(yīng)用藥物涂層球囊可顯著降低術(shù)后心肌梗死的發(fā)生（OR=0.58，95%CI：0.35～0.97，P=0.04），兩者間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。全因死亡（OR=0.56，95%CI：0.25～1.23，P=0.15）、心源性死亡（OR=2.01，95%CI：0.87～4.65，P=0.10）和靶血管血運重建（OR=0.91，95%CI：0.56～1.47，P=0.70）的發(fā)生方面，兩種策略間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（圖5）。

表1 納入研究的基本特征

圖2 納入文獻中RCT的質(zhì)量評價

圖3 DCB和DES治療冠脈小血管病變中靶病變血運重建事件發(fā)生率的Meta分析

2.3.3 冠脈造影結(jié)果3項研究[13,14,21]進行了冠脈造影隨訪，結(jié)果表明，在管腔狹窄百分比中，DES組術(shù)后管腔狹窄百分比明顯高于DCB組，DCB組優(yōu)于DES組（MD=6.96，95%CI：3.59～10.32，P＜0.0001）（圖6），且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 亞組分析我們納入的研究包括隨機對照和非隨機對照研究，為排除不同研究設(shè)計引起的差異效應(yīng)，對臨床結(jié)局指標進行亞組分析。亞組分析結(jié)果顯示無論在RCT還是非RCT研究中，DCB與DES兩種策略間在治療冠脈小血管病變時術(shù)后MACE、心源性死亡、全因死亡和靶病變血運重建率方面無差異。但隨機對照研究中結(jié)果表明，術(shù)后心肌梗死的發(fā)生兩種策略之間無差異。

3 討論

圖5 DCB和DES治療冠脈小血管病變中全因死亡、心源性死亡、心肌梗死、靶血管血運重建事件發(fā)生率的Meta分析

圖6 DCB和DES治療冠脈小血管病變術(shù)后管腔狹窄百分比中的Meta分析

本研究在臨床結(jié)局和造影結(jié)果兩方面，對DCB與DES在冠脈小血管疾病中的治療效果及安全性進行了Meta分析。在臨床隨訪中發(fā)現(xiàn)，藥物涂層球囊可顯著降低冠脈小血管病變PCI后心肌梗死的發(fā)生，而在MACE、死亡、心源性死亡、TLR及TVR的發(fā)生中無顯著差異。造影結(jié)果顯示，在術(shù)后管腔狹窄百分比中，藥物涂層球囊優(yōu)于藥物洗脫支架。

血管直徑是PCI后再狹窄的一個獨立危險因素。參考血管直徑每減小0.50 mm，再狹窄的風(fēng)險可增加60%[22]。DCB可能成為治療冠脈小血管病變安全有效的策略主要優(yōu)勢表現(xiàn)在：①DCB通過短暫球囊擴張釋放抑制增殖的藥物，這一釋放過程中球囊壁與血管壁充分貼覆，使脂溶性的紫杉醇等抑制增殖的藥物可迅速滲透入組織，達到更好的抑制血管壁增殖作用[23]；②DCB具有“介入無植入”的優(yōu)勢，術(shù)后無體內(nèi)金屬支架殘留，晚期管腔直徑顯著增加，術(shù)后支架內(nèi)再狹窄及術(shù)后晚期炎癥的發(fā)生風(fēng)險降低，有利于血管重塑[24]；③DCB介入治療術(shù)后雙重抗血小板治療持續(xù)時間縮短，出血風(fēng)險也隨之降低[23]。

我們的研究發(fā)現(xiàn)DCB在治療冠脈小血管疾病時，其有效性與DES組相當(dāng)，但術(shù)后再發(fā)心肌梗死的風(fēng)險明顯低于DES組。我們的結(jié)論與Li等[25]和Megaly等[26]的研究結(jié)論一致。Megaly等在對比DCB和DES治療冠脈小血管疾病的有效性和安全性的同時，也對比了DCB與POBA技術(shù)在小血管病變中的療效差異，結(jié)果顯示在MACE和TLR發(fā)生中，DCB與DES相比無明顯差異，但與POBA相比，DCB優(yōu)于POBA。但一項網(wǎng)狀Meta分析[27]則提出了與我們完全相反的結(jié)論，認為與DCB相比，DES可顯著降低術(shù)后再狹窄的發(fā)生。但是因為該項薈萃分析旨在對比DES與包括DCB、POBA在內(nèi)的其他多種治療措施的差異，納入研究中僅2項研究對比了DCB和DES在介入治療冠脈小血管疾病時的差異。其中一項為PICCELLO研究，該研究使用的第一代Dior球囊中紫杉醇藥物劑量低，且DCB組的預(yù)擴張率僅為25%，在一定程度上對DCB術(shù)后MACE等不良事件發(fā)生率高于DES組產(chǎn)生了不利影響。

該研究也存在一定局限性，我們納入的研究中RCT較少，且納入研究中對冠脈小血管疾病的定義范圍較廣（2.0～3.0 mm），且病變長度、復(fù)雜程度、術(shù)者進行預(yù)擴張等操作的不同均可能對結(jié)果造成影響。其次，研究結(jié)局的報告不全面，僅有3項研究進行了造影隨訪，報告了造影隨訪的結(jié)局指標。由于晚期管腔丟失、再狹窄的發(fā)生很大程度受血管直徑和術(shù)后管腔急性增益等的影響，我們僅選擇了管腔狹窄百分比這一項作為造影評價指標[21]。對于大部分研究未將出血事件的發(fā)生作為結(jié)局指標。DCB由于體內(nèi)未植入異物，可縮短術(shù)后雙聯(lián)抗血小板的持續(xù)時間，這是DCB相比于DES的一大優(yōu)勢，雙聯(lián)抗血小板時間縮短后，出血風(fēng)險將顯著減低，這對出血風(fēng)險高的患者提供了額外獲益。我們納入的研究中僅BASKETBALL-SMALL 2試驗[2]研究對比了隨訪過程中兩組之間出血事件發(fā)生的差異，但由于其隨訪時間僅有12月，DCB并沒有表現(xiàn)出理想的結(jié)果。此外，納入的研究均未對不同藥物涂層對治療效果的影響作深入研究。隨著新一代DES支架的出現(xiàn)，與第一代DES相比，第二代DES支架本身的MACE和ISR發(fā)生率較低，提示西羅莫司洗脫支架優(yōu)于紫杉醇洗脫支架[28]。因此使用伊維莫司或西羅莫司的DCB技術(shù)是否會產(chǎn)生良好的結(jié)果仍是未知。最后納入研究的隨訪時間普遍較短，最長隨訪時間為術(shù)后1年，造影隨訪時間最長僅為9月。BELLO試驗在延長隨訪時間后發(fā)現(xiàn)[29]，DCB組在3年主要不良心臟事件發(fā)生中明顯優(yōu)于DES組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（14.4% vs.30.4%，P=0.015）。DCB優(yōu)于永久植入支架的潛在長期獲益可能需要2～5年時間，需長時間的隨訪觀察才能明確DCB在遠期預(yù)后中的意義。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)DCB在治療冠脈小血管病變中不劣于DES。在出血風(fēng)險及遠期預(yù)后方面甚至可能優(yōu)于DES，但需要樣本量更大、隨訪時間更長的隨機對照試驗來證實。