王 銳，王曉桐,2，白皓天，王明月，郭一飛

1.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150000

2.中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院藥用植物研究所，北京 100193

腫瘤作為威脅人類健康的重大疾病，現(xiàn)已成為一個全球性的公共健康問題，其發(fā)病率與死亡率也隨著社會的發(fā)展與進步不斷升高[1]。目前使用的抗腫瘤藥物有阿霉素、吉西他濱、甲氨蝶呤、多西他賽等一系列化學藥物，但是由于腫瘤細胞與正常細胞代謝無根本性差異，多數(shù)化學藥物具有靶向性差、容易發(fā)生骨髓抑制、肝腎功能異常等不良反應(yīng)，且價格昂貴，加之可能易使患者機體產(chǎn)生耐藥性從而導致治療結(jié)果不理想等問題[2]。傳統(tǒng)中醫(yī)治療惡性腫瘤更多是強調(diào)“整體觀念”和“帶瘤生存”，治療目標不僅局限于殺滅癌細胞和縮小腫瘤還在于提高患者生存質(zhì)量，減輕毒副作用[3]。常用的天然抗腫瘤藥物有紫杉醇（paclitaxel，PTX）、喜樹堿等，雖然天然抗腫瘤藥物可以通過抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境、逆轉(zhuǎn)藥物耐藥等作用機制和途徑發(fā)揮作用，但是很多天然抗腫瘤藥物存在自身水溶性和穩(wěn)定性差、缺乏靶向性與生物利用度低等問題，使其臨床應(yīng)用受到限制[4-5]。

20世紀60年代，化學家們提出將高分子材料應(yīng)用于生物藥物領(lǐng)域，制備高分子藥物，以提高藥物療效[6]。將高分子藥物載體與天然抗腫瘤藥物以適當?shù)姆绞浇Y(jié)合，雖然起治療作用的是所載的藥物，但高分子材料也起著十分重要的作用[7]。如增加藥物的作用時間，提高藥物的選擇性，降低藥物的毒性，克服藥劑構(gòu)型中所遇到的困難問題實現(xiàn)靶向給藥[8-9]。本文對高分子納米藥物載體、可生物降解的高分子材料藥物載體、智能性高分子材料藥物載體在天然抗腫瘤藥物中的應(yīng)用進行綜述，為后續(xù)的研究提供參考。

1 高分子納米藥物載體

1.1 兩親性聚合物

1.1.1 兩親性嵌段聚合物 兩親性嵌段共聚物是由親水鏈段和疏水鏈段按照一定的順序排列而成的一種典型的線性高分子聚合物[10]，見圖1。聚合物的親疏水平衡是由2種鏈段的性質(zhì)和鏈段長度比決定的，而親疏水平衡對整個共聚物在水中或有機溶劑中的自組裝行為有顯著的影響，因此不同性質(zhì)和類型的親疏水鏈段賦予了聚合物多種多樣的性能，在藥物載體領(lǐng)域內(nèi)被廣泛應(yīng)用[11]。

圖1 兩親性嵌段聚合物Fig.1 Amphiphilic block polymer

謝軻[12]通過共價偶聯(lián)美登素（maytansine，DMI）至兩親性聚合物材料聚乙二醇-聚乳酸（polyethylene glycol-polylactic acid，PEG-PLA）自組裝形成靶向納米藥物，并與物理包埋DMI的納米藥物進行比較，結(jié)果顯示，在動物體內(nèi)毒性實驗中偶聯(lián)納米藥物極其顯著地降低了DMI的毒副作用，同時ICR小鼠對相對分子質(zhì)量更高的PEG2000-PLA4000-DMI納米粒表現(xiàn)出了更好的耐受性；在對肝癌和乳腺癌細胞株的毒性實驗中，該納米粒也展示出更高的體外抗腫瘤活性；在三陰性乳腺癌和結(jié)直腸癌裸鼠荷瘤模型上，該納米粒也取得了較為明顯的抑瘤效果。Wang等[13]用聚環(huán)氧乙烷（polyethylene oxide，PEO）和聚環(huán)氧丙烷（poly[oxy(methyl-1,2-ethanediyl)]，PPO）的三嵌段共聚物（PEO-PPO-PEO）和聚氰基丙烯酸丁酯（polybutylcyanoacrylate，PBCA）制備了穩(wěn)定的膠束結(jié)構(gòu)納米粒子，將難溶性抗癌藥物羥基喜樹堿（hydroxycamptothecin，HCPT）引入納米粒中。體外釋放和毒性實驗表明HCPT納米粒具有緩釋作用，該納米粒對腫瘤細胞的體外殺傷作用明顯高于游離藥物。因此該納米?？勺鳛殡y溶性HCPT的穩(wěn)定給藥系統(tǒng)。

1.1.2 兩親性接枝聚合物 兩親性接枝共聚物是將親水主鏈接到疏水支鏈或是在疏水主鏈上接枝親水支鏈而形成的聚合物，見圖2。與嵌段共聚物相比，接枝共聚物在相對分子質(zhì)量較小時依然可以形成膠束，甚至形成單分子膠束，而且形成的膠束溶液具有更高的篩分能力[14]。接枝共聚物的自組裝可以通過控制親水和疏水組分的質(zhì)量比、長度和密度以及拴系側(cè)鏈的固有疏水性來調(diào)節(jié)，這些特殊的性能使其在醫(yī)藥、納米材料等領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價值[15]。

圖2 兩親性接枝聚合物Fig.2 Amphiphilic graft polymer

趙軍強等[16]以基于pH值響應(yīng)的聚環(huán)狀縮醛基甲基丙烯酸酯（polycyclic aldehyde methacrylate，PTTMA）和二硫鍵修飾的PEG為原料，通過可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合反應(yīng)和偶聯(lián)反應(yīng)合成了結(jié)構(gòu)組成可控的具有氧化還原和pH值雙響應(yīng)的接枝型兩親性聚合物PTTMA-g-SS-PEG，以姜黃素為抗癌藥物模型，發(fā)現(xiàn)該聚合物具有較好的藥物負載、控釋和促釋能力，載藥量可達到19.2%，包封率在96%以上。體外釋放實驗表明，負載姜黃素的納米膠束在PBS（pH 7.4，10 mmol/L）中24 h僅釋放了14.8%，而在PBS（pH 5.0，10 mmol/L）中10 h可以釋放87.3%。細胞實驗結(jié)果表明，該聚合物具有良好的生物相容性，負載姜黃素的納米膠束在細胞內(nèi)具有較快的藥物釋放速度和較高的細胞毒性。因此，這種具有氧化還原和pH值雙響應(yīng)的納米膠束作為新型的藥物傳遞載體具有潛在的應(yīng)用價值。

兩親性聚合物一方面能將疏水性的藥物包裹在內(nèi)部，維持了藥物的穩(wěn)定性；另一方面，外部親水性的殼能夠減少蛋白的吸附，在體內(nèi)起到隱形的作用從而延長其保留時間，所以在抗腫瘤藥物載體這一領(lǐng)域受到人們的廣泛關(guān)注，但是聚合物的形態(tài)受溫度、在溶液中的濃度、親疏水鏈段的相對鏈長、溶劑的組成及性質(zhì)等多種因素影響，因此從這些方面入手研究，優(yōu)化對兩親性聚合物在抗腫瘤藥物載體上的應(yīng)用方案，提高藥物療效是今后研究的問題關(guān)鍵。

1.2 樹枝狀大分子或樹枝狀聚合物

樹枝狀聚合物是一類具有精確分子結(jié)構(gòu)，高度幾何對稱性的高分子新型聚合物，見圖3，在水中可以分散形成1～10 nm大小的粒子[17]。樹枝狀分子具有結(jié)構(gòu)和尺寸可控、單分散性好、表面官能團豐富、毒性低等優(yōu)點。這些特性使得樹枝狀聚合物非常適合于生物醫(yī)學應(yīng)用，是非常有發(fā)展前景的給藥載體[18]。

圖3 樹枝狀聚合物Fig.3 Dendrimers

邱瀚弘等[19]采用分支狀聚乙二醇化聚合物G2制備不同藥載比的和厚樸酚（honokiol，HK）納米粒，在小鼠乳腺癌4T1細胞為模型考察的細胞毒實驗中，HK-G2納米粒與HK組存在顯著性差異，抑制率提高了2倍。以樹枝狀聚合物G2為載體制備高載藥量的HK-G2納米粒，有效提高了納米粒的載藥量，解決了HK難溶于水的問題，同時增強了對4T1細胞的毒性作用。常子晨等[20]制備聚酰胺-胺樹枝狀大分子包載白藜蘆醇納米載體復合物，考察其穩(wěn)定性和安全性。結(jié)果顯示復合物質(zhì)量濃度在30 μg/mL時對人肺癌A549細胞具有較小毒性；載體及復合物溶血率低于5%，視為生物安全。王婷等[21]以4代的聚酰胺-胺（polyamidoamine，PAMAM）樹形分子為內(nèi)核，以25%的偶聯(lián)效率接枝的二代三乙二醇樹枝化基元寡PEG為外殼的新型樹狀大分子（PAMAM-co-0.25 PEG，PGD）作為穩(wěn)定劑制備多西紫杉醇（docetaxel，DTX）納米粒，以提高DTX的溶解度和生物利用度。通過MTT法評價DTXPGD納米粒對4T1細胞的毒性，從半數(shù)抑制濃度（IC50）值來看，納米粒組對細胞殺傷作用較大，DTX溶液組的IC50（9.498 μg/m L）是DTX納米粒（3.862 μg/mL）的2.5倍，相比游離的DTX，DTX-PGD納米粒有更好的抗腫瘤效果。

樹枝狀大分子或樹枝狀聚合物表面具有大量的官能團，不但可進行結(jié)構(gòu)修飾而且賦予了它很好的溶解性；內(nèi)核上有相對較大的載藥空腔，載藥效率顯著提高，并能起到較好的緩控釋效果。盡管如此，當樹枝狀大分子偶連一定數(shù)目具有活潑官能團的藥物時，藥物分子和樹枝狀聚合物的極性基團均減小，從而導致整個分子的溶解性降低，而且樹枝狀大分子的不可降解性和表面帶有的大量陽離子電荷都會導致很高的細胞毒性。因此解決這些問題，是樹枝狀聚合物更好的在抗腫瘤藥物載體應(yīng)用的關(guān)鍵。

1.3 超支化聚合物

超支化聚合物是一類具有高度支化的三維結(jié)構(gòu)的聚合物，具有一定相對分子質(zhì)量分布，分子結(jié)構(gòu)中存在部分線性結(jié)構(gòu)單元，支化度小于1。超支化聚合物一般呈橢球狀，官能團位于超支化聚合物的末端或分子中的線性結(jié)構(gòu)單元上[21]。超支化聚合物不同于樹枝狀聚合物，雖然超支化聚合物的結(jié)構(gòu)不如樹枝狀聚合物完美，但其合成步驟簡單，具有和樹枝狀聚合物類似的物理化學性質(zhì)，因此超支化聚合物在抗腫瘤藥物載體應(yīng)用領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用[22]，見圖4。

圖4 超支化聚合物作為藥物輸送載體Fig.4 Hyperbranched polymer carrier for drug delivery

Xu等[23]合成了一種新型超支化共聚物[(d,llactide)/1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，HPAE-co-PLA/DPPE]，將其用于制備PTX雙靶向化療納米粒。PTX在pH值為7.4時緩慢釋放，因此，在血液循環(huán)過程中，大部分PTX分子仍被包裹在納米顆粒中，從而降低了全身毒性。此外，納米粒的pH值敏感性表明，在酸性的腫瘤環(huán)境和細胞內(nèi)細胞器中可能發(fā)生較快的藥物釋放，這將有助于腫瘤的治療。體外細胞毒性研究表明，所制得的納米粒在孵育24、48 h后對人臍靜脈內(nèi)皮細胞的毒性高于游離PTX，納米顆粒中的PTX在宮頸癌HeLa細胞中比游離的PTX更有效，這種增強的細胞毒性可能歸因于共聚物上的DPPE片段，它與構(gòu)成質(zhì)膜的磷脂具有相似的結(jié)構(gòu)，可能增加了細胞的內(nèi)吞作用。Zhang等[24]以超支化聚甘油PG6為親水核，以聚(d,l-丙交酯)鏈段為疏水內(nèi)層，以聚乙二醇PEG4000為外層屏蔽層的超支化兩親性聚合物PG6-PLA-PEG載體，并將腫瘤藥物PTX負載到該載體上，為了實現(xiàn)細胞靶向性，將葉酸（folic acid，F(xiàn)A）進一步引入到超支化聚合物中，得到載藥納米粒PG6-PLA-PEGFA。PTX的體外釋藥和靶向性研究結(jié)果顯示，F(xiàn)A部分賦予載藥系統(tǒng)靶向性，該載藥納米粒對葉酸受體陽性腫瘤細胞有較強的抑制作用。

超支化聚合物由于其獨特的結(jié)構(gòu)，在藥物傳遞系統(tǒng)中具有很多優(yōu)點。如超支化聚合物可以形成單分子膠束從而增加其穩(wěn)定性；超支化聚合物的末端具有大量的基團，更容易被修飾從而提高載體的靶向性和膜滲透率；通過增強滲透和停留效應(yīng)（enhanced permeability andretention effect，EPR），誘導藥物分子選擇性地累積到腫瘤部位，降低體系的毒作用等。由于上述這些獨特的理化特征，超支化聚合物在抗腫瘤藥物載體應(yīng)用領(lǐng)域展現(xiàn)了巨大潛力，得到了越來越多的科學家的廣泛關(guān)注。

1.4 星型聚合物

星型聚合物和樹枝狀聚合物一樣也是一類被廣泛研究的高級拓撲結(jié)構(gòu)聚合物，它含有一個多功能的中心點作為核，以及由此中心點向周圍發(fā)射出的若干線性的鏈作為臂[25]，見圖5。當星型聚合物擁臂數(shù)較多、密度較高時，它一般會形成單分子膠束，且星型結(jié)構(gòu)的聚合物形成的膠束通過增強通透性和滯留效應(yīng)，在腫瘤部位有優(yōu)勢聚集的特點[23]，因此被廣泛應(yīng)用到藥物載體的研究中。

圖5 星型聚合物Fig.5 Star-shaped copolymer

Su等[26]選擇采用膽酸功能化的聚乳酸-乙交酯-D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（CA-PLGATPGS）星型共聚物作為抗腫瘤藥物PTX的載體，并對其體內(nèi)外抗腫瘤作用進行了評價。選擇商業(yè)PTX制劑、PLGA和PTX負載的線性共聚物PLGATPGS納米粒進行比較。結(jié)果顯示，該星型聚合物的細胞攝取效率高于PLGA和PLGA-TPGS納米粒。體外用MTT法和體內(nèi)移植瘤模型評價PTX納米粒的抗腫瘤作用，結(jié)果表明該星型聚合物明顯優(yōu)于商品PTX制劑。楊書[27]構(gòu)建具有星型結(jié)構(gòu)的兩親共聚物mPEG-PTE3，包載抗腫瘤藥物PTX，構(gòu)建mPEG-PTE3/PTX給藥系統(tǒng)，并對其性質(zhì)及初步抗腫瘤活性進行了研究。MTT實驗表明載藥PTX膠束在最高載藥量時與商品PTX制劑相比，膠束對MCF-7細胞毒性低于商品PTX制劑。而且星型聚合物在降低PTX全身不良反應(yīng)和增強PTX抗腫瘤效果方面具有良好優(yōu)越性。

星型聚合物得益于它特有的發(fā)散式結(jié)構(gòu)，使其在藥物遞送方面具有許多線性聚合物不存在優(yōu)異的性能，如多支化結(jié)構(gòu)使得疏水空腔較大，可以保證較高的載藥量，與活性藥物可以更好地結(jié)合，同時又保持較小的粒徑，且親水性增加；星型聚合物可以在水中自主裝成膠束，通過修飾后在緩釋藥物的研究上也具有良好的前景，增加現(xiàn)有緩釋材料的選擇，雖然星型聚合物具有緩釋性能在眾多的研究中己經(jīng)得到證實，但對于其降解的程度以及體內(nèi)安全性有待近一步研究考察。

1.5 線性-樹枝狀嵌段共聚物（linear?dendritic block copolymers，LDBCs）

LDBCs是在同一個大分子中由線性高分子與樹枝狀聚合物通過化學鍵連接而成的一類特殊拓撲結(jié)構(gòu)的共聚物[28]，見圖6。這類共聚物具有較高的結(jié)構(gòu)可控性，因此可根據(jù)腫瘤治療的特殊需求調(diào)整LDBCs的結(jié)構(gòu)組成以達到延長藥物循環(huán)時間、增加藥物溶解度、降低藥物毒性等目的，使其成為多種抗腫瘤藥物靶向輸送的理想載體[29]。

圖6 線性-樹枝狀嵌段共聚物Fig.6 Linear-dendritic block copolymers

Guo等[30]以低聚乙二醇樹枝狀分子G2和十八胺（C18NH2）為載體合成了樹枝狀-線形嵌段分子G2-C18，并以G2-C18為藥物載體，采用超聲強化透析法制備HCPT納米球（nanospheres，NSS）和納米棒（nanorods，NRS）。與HCPT NSS相比，HCPT NRS的細胞毒作用明顯增強。IC50值降低2倍（P＜0.05），更重要的是，HCPT NRS在體內(nèi)表現(xiàn)出明顯更好的抗腫瘤效果，由于HCPT NRS具有較高的腫瘤蓄積量，其抑制率是HCPT NSS的1.3倍。Li等[31]設(shè)計并合成了硫代化的線狀-樹枝狀聚合物，能在芯部負載PTX，載藥量高達35.5%。核內(nèi)膠束的交聯(lián)降低了表觀臨界膠束濃度，大大提高了膠束在非還原生理條件和嚴重膠束破壞條件下的穩(wěn)定性。PTX的交聯(lián)型膠束制劑對荷瘤裸鼠的治療效果優(yōu)于等劑量的非交聯(lián)型膠束制劑和PTX。Qiao等[32]合成了一種新型的兩親性線狀-樹枝狀嵌段共聚物-半聚酰胺-b-聚(d,l-乳酸)[ polyamidoamine-b-poly(d,l-lactic acid，PALA]，并將抗腫瘤藥物DTX包裹到膠束中，大鼠體內(nèi)藥動學研究證明，與傳統(tǒng)的DTX注射液相比，DTX-PALA膠束提高了DTX的藥時曲線下面積，延長了藥物清除率。

LDBCs結(jié)合了樹枝狀大分子的支化結(jié)構(gòu)和線性嵌段共聚物的性質(zhì)，傳統(tǒng)的LDBCs作為藥物載體一般是親水的線狀嵌段與相對疏水的樹枝狀嵌段相結(jié)合，可以有效的封裝蛋白質(zhì)藥物并形成納米粒，通過被動靶向作用將蛋白質(zhì)運送至腫瘤部位，還可以有效進行蛋白質(zhì)胞內(nèi)傳遞的同時降低陽離子聚合物引起的細胞毒性、溶血性及非特異性吸附或聚集。然而，基于這些LDBCs的納米粒支化核心的空間位阻很強，導致載藥量很小，解決這一問題是今后開發(fā)利用LDBCs作為藥物載體材料的關(guān)鍵之處。

2 可生物降解的高分子材料藥物載體

在20世紀的前50年中，利用乙醇酸及其他羥基酸合成高分子材料研究因為長時間使用不穩(wěn)定，會發(fā)生降解而被擱置，但是這一特性卻造就了生物可降解的高分子[33]。常用的可降解的高分子材料有聚乳酸及其共聚物[34]、聚酰胺[35]、聚酸酐[36]、聚磷酸酯[37]以及聚膦腈[38]等應(yīng)用于藥物載體的研究。可生物降解型的載體材料具有可選擇種類的多樣性和多功能性，可適用于多種給藥形式等多種優(yōu)點[39]。因此可生物降解型高分子材料藥物載體作為現(xiàn)代新型藥用高分子載體的成為當今高分子材料領(lǐng)域的研究熱點。

Du等[40]以聚-d,l-丙交酯（poly-d,l-lactide，PDLLA）和PEG為原料，共聚組成一種熱塑性共聚物系統(tǒng)（PDLLA-PEG-PDLLA），用于PTX注射植入給藥，考察其對腫瘤細胞的作用。結(jié)果顯示所制得的共聚物系統(tǒng)可以明顯抑制腫瘤的生長，具有良好的抗腫瘤作用。裘迪等[41]以生物可降解材料PLGA為載體制備了載PTX納米粒，考察了納米粒的體外釋放特性。載PTX納米粒在30%乙醇水溶液釋放介質(zhì)中的突釋階段累積釋藥量為28%，隨后納米粒釋藥穩(wěn)定增長，10 d的釋藥量達到81.5%，用Higuchi模型擬合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小分子的載藥納米粒和高載藥量的納米粒均使載PTX納米粒釋放加快，為載PTX納米粒釋放的可控制性提供了條件。Gupta等[42]使用殼聚糖（chitosan，CS）作為生物可降解聚合物，W/O納米乳液法對PTX進行包埋得到納米粒PTX-CS-NPs，MTT法結(jié)果顯示對三陰性乳腺癌MDA-MB-231細胞的體外抗癌活性增強。該納米粒的IC50值為（9.36±1.13）μmol/L，比純藥物低1.6倍（P＜0.05）。同樣，PTX-CS-NP-10具有極強的生物相容性和安全性，其溶血毒性幾乎比單純藥物低4倍（P＜0.05），細胞凋亡研究表明，PTX-CS-NP-10處理的晚期細胞凋亡率幾乎是單純PTX的2倍，并且所開發(fā)的處方連續(xù)近3個月穩(wěn)定，且具有安全性。

可生物降解高分子材料藥物載體采用生物降解型高分子的藥物載體材料，可以克服非降解型載體材料釋放完畢后載體必須從活性中取出的缺點。使用這種材料時，當藥物釋放完畢后，載體不必從活體中取出可以在體內(nèi)進行降解，最后排出體外或參與活體的新陳代謝，其具有良好的生物相容性和可生物降解性、無毒、較高的力學強度和優(yōu)異的物理化學性能。因此當藥物為多肽類、蛋白質(zhì)等這些不穩(wěn)定的種類時，不會出現(xiàn)分解、沉淀、聚集的現(xiàn)象，提高了藥物的生物利用度而被應(yīng)用于抗腫瘤藥物載體。

3 智能性高分子材料藥物載體

3.1 pH值敏感型聚合物

pH值敏感這一特性主要依賴于弱酸性（如羧基和磺酸酸）或弱堿性（如銨鹽）官能團的存在。這些官能團能在pH值很小的變化內(nèi)進行質(zhì)子化作用或去質(zhì)子化作用，從而影響聚合物基體中溶質(zhì)的溶解度（通常是藥物粒子），并通過聚合物基體釋放這些溶質(zhì)[43]。正常生理條件下人體的pH值在不同部位的數(shù)值不同，而病理狀況下pH值的變化更為明顯。如在腫瘤組織部位細胞外液的pH值為6.5～7.2，而正常組織的細胞外液pH值為7.4，利用這種變化可以設(shè)計有針對性的釋藥系統(tǒng)[44]。因此pH值敏感型聚合物作為一種重要的藥物載體，在藥物遞送研究中取得了重大進展。由于人體不同部位的pH值不同，將pH值敏感型材料與聚合物膠束等給藥系統(tǒng)相結(jié)合，可以實現(xiàn)選擇性地、有效地在腫瘤細胞內(nèi)控制并釋放藥物，增加機體利用率，減少藥物在血液和正常組織中的釋放從而減少藥物的毒副作用，更有效地殺死腫瘤細胞。因此，pH值敏感聚合物載體是一種有巨大潛力的抗腫瘤藥物釋放載體，具有良好的研究前景。

陳聰慧等[45]制備了一種具有雙靶向及pH值敏感功能的包載PTX的新型仿脂蛋白結(jié)構(gòu)納米載體FA-BSA-LC/DOPE-PTX。以牛血清白蛋白作為構(gòu)建這種新型仿脂蛋白結(jié)構(gòu)納米載體的蛋白模型，對MCF-7細胞的毒性研究結(jié)果表明，制備的載PTX納米載體在較低PTX濃度（低于0.1 μg/mL）時，具有比商品制劑PTX更高的細胞抑制作用。Zhang等[46]建立了由AS1411適配子（adaptorprotein，APT）修飾的TPGS聚合物APT-TPGS和pH值敏感的共聚物組成的雙功能混合膠束體系，搭載抗腫瘤藥物PTX，PTX/APT混合膠束在pH 7.4時穩(wěn)定，在弱酸性（pH 5.5）環(huán)境中解離并迅速釋放包裹的PTX。與非APT修飾的混合膠束相比，APT修飾的混合膠束在卵巢癌SKOV3細胞中有更多的內(nèi)在化，而在正常LO2細胞中的攝取沒有顯著差異。在癌細胞識別和pH值敏感藥物釋放的協(xié)同作用下，觀察到該混合膠束顯著增強了對SKOV3細胞的細胞毒作用和G2/M期阻滯。與游離PTX注射相比，iv該混合膠束顯著增加了PTX在腫瘤中的蓄積，抑制了腫瘤生長，減輕了荷瘤小鼠的骨髓抑制。

3.2 溫度敏感型聚合物

溫度響應(yīng)型聚合物的獨特性能之一是臨界溶液溫度的存在，用于抗腫瘤藥物載體的溫度響應(yīng)型聚合物是指在體循環(huán)37 ℃過程中能夠保持結(jié)構(gòu)的完整性，被包裹的藥物能很好滯留在給藥系統(tǒng)中，但是當?shù)竭_腫瘤部位時，構(gòu)成聚合物納米給藥系統(tǒng)的聚合物至少有一種對腫瘤部位的溫度變化產(chǎn)生響應(yīng)，導致聚合物納米給藥系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的破壞，被包裹的藥物得到釋放，在腫瘤部位聚集，以達到藥物療效[47]。近幾年來，溫度敏感型聚合物作為藥物載體得到了廣泛關(guān)注。

劉朋[48]制備了以PLGA-PEG-PLGA為載體，以醋氨酚為模型藥物，質(zhì)量濃度為10 mg/mL溫度敏感型載藥納米膠束，以醋氨酚水溶液為對照，膠束溶液在20、42 ℃下進行體外藥物釋放實驗。結(jié)果顯示，醋氨酚水溶液在2 h內(nèi)藥物釋放近100%，而膠束中的藥物釋放超過40 h。膠束在42 ℃下的藥物釋放快于在20 ℃下的釋放。Laga等[49]通過可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移技術(shù)聚合合成了由不同長度的多價親水嵌段聚合物N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺和溫度響應(yīng)性的聚2-(2-甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯嵌段組成的雙嵌段共聚物，并將抗癌藥物吡柔比星連接到該共聚物的親水嵌段上。該共聚物經(jīng)歷了可逆的溫度誘導構(gòu)象變化，從無規(guī)則的卷曲到穩(wěn)定的納米膠束；膠束的大小、穩(wěn)定性以及轉(zhuǎn)變溫度受溫度響應(yīng)嵌段長度和吡柔比星在26～39 ℃內(nèi)的驅(qū)動。且該共聚物，無論溫度響應(yīng)嵌段長度如何，都顯示出明顯低于游離吡柔比星的細胞毒性。

溫度敏感型聚合物從出現(xiàn)至今由于其獨特的性能以及在生物醫(yī)學等方面的廣闊應(yīng)用前景已引起越來越多的研究人員的極大興趣，隨著現(xiàn)代高分子技術(shù)水平的進步，其合成的方法也有了更好地改進，但是也存在一些問題有待研究解決，如溫度敏感的機制、機械強度，如何從實驗室走向工業(yè)化工廠等。

3.3 還原敏感型聚合物

還原敏感型納米藥物載體一般是通過在合成過程中引入雙硫鍵而實現(xiàn)控制藥物釋放的目的。還原型谷胱甘肽是細胞內(nèi)含量最多的巰基化合物，是細胞還原環(huán)境的主要物質(zhì)，具有維持正常的免疫、抗氧化、整合解毒等功能[50]。腫瘤細胞內(nèi)還原型谷胱甘肽的濃度是2～10 mmol/L。然而，還原型谷胱甘肽在血液中（癌細胞外）的濃度僅為癌細胞內(nèi)濃度的10～100倍。同時，正常細胞內(nèi)的還原型谷胱甘肽濃度也比癌細胞內(nèi)的低很多，因此使得腫瘤細胞微環(huán)境具有較強的還原性[51]。還原響應(yīng)聚合物前藥納米粒在腫瘤細胞質(zhì)中解離和釋放藥物分子，這對許多在腫瘤細胞質(zhì)和細胞核發(fā)揮藥效的藥物分子（如PTX、喜樹堿、阿霉素等）就顯得非常重要。根據(jù)這一特性，還原型敏感聚合物就被廣泛應(yīng)用到抗腫瘤藥物載體上，經(jīng)過修飾后，藥物在腫瘤細胞外基本不釋放藥物，而在腫瘤細胞內(nèi)快速釋放藥物的智能響應(yīng)性抗腫瘤釋藥體系的制備提供了可能。

Lv等[52]合成了一種簡單的聚合物3,3′-二硫代二丙酸功能化聚乙二醇-b-聚(L-賴氨酸)[mPEG-b-P(LL-DTPA)]，并將PTX直接偶聯(lián)到該聚合物的羧基上，得到了含二硫鍵的聚合物-PTX偶聯(lián)物[P(LSS-PTX)]。體外細胞毒性實驗表明，與不敏感的P(LPTX)膠束相比，該偶聯(lián)物膠束對多種腫瘤細胞的殺傷力明顯增強。對荷B16F1黑色素瘤C57BL/6小鼠的體內(nèi)研究表明，該偶聯(lián)物的抗腫瘤活性優(yōu)于游離PTX和P (L-PTX)。Wang等[53]開發(fā)了喜樹堿偶聯(lián)的核心交聯(lián)膠束，這種膠束可以通過氧化還原反應(yīng)斷裂內(nèi)置的二硫鍵，從而破壞膠束結(jié)構(gòu)并迅速釋放喜樹堿。核心交聯(lián)膠束在生理條件下表現(xiàn)出更高的穩(wěn)定性，在還原環(huán)境中表現(xiàn)出快速降解和藥物同步釋放。體外細胞毒性研究表明，氧化還原響應(yīng)型核心交聯(lián)膠束的抗癌活性明顯高于非響應(yīng)型膠束。疏水藥物的溶解性和穩(wěn)定性增加，還原引發(fā)的藥物快速釋放。

3.4 磁性敏感型聚合物

磁性敏感型聚合物是指磁性納米藥物載體粒子在外部磁場的作用下，通過磁場的牽引力富集于腫瘤病灶部位，目前磁靶向性的納米藥物載體主要應(yīng)用于治療惡性腫瘤[54]。磁性納米藥物載體一般有2種作用方式：一種是藥物在靶點部位經(jīng)載體降解后自由擴散發(fā)揮作用，另一種是磁性載體材料可以將場能轉(zhuǎn)化為熱能，以高溫殺死癌細胞[55-56]。

龔連生等[57]進行了磁介導PTX藥物載體治療肝癌的研究，結(jié)果表明磁性PTX白蛋白納米粒具有高效的磁靶向性，在大鼠移植肝腫瘤中的聚集明顯增加，而且對移植性肝腫瘤有很好的療效。白蛋白納米粒與白蛋白受體結(jié)合后，使PTX易于從血管滲透到腫瘤組織，增加局部腫瘤組織藥物濃度，治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果是游離PTX的2倍。姚竹[58]將磁性納米顆粒和抗腫瘤藥物DTX共同負載于新型生物可降解高分子材料基質(zhì)上，研發(fā)一種具有臨床應(yīng)用前景的載藥磁性納米復合植入劑，以人乳腺癌細胞為研究對象，與載藥磁性納米復合植入劑共孵育，進行熱化療，并與臨床常用乳腺癌化療藥多西他賽注射液的療效進行對比，評價該復合植入劑的體外抗腫瘤效果。結(jié)果顯示，該復合植入劑在體外對人乳腺癌細胞的殺傷作用顯著優(yōu)于對照組。

4 結(jié)語

目前，許多天然抗腫瘤藥物如PTX、喜樹堿等，由于本身具有疏水性、溶解度低、生物利用度差和胃腸道刺激等缺點。但是通過制備高分子藥物載體途徑取得了較好的改善，但是對于大多數(shù)藥物，延長藥物在體內(nèi)的滯留時間以提高治療效果、減小毒副作用仍是開發(fā)的重點。近年來，隨著高分子材料的深入研究，高分子材料作為天然抗腫瘤藥物載體，改變了傳統(tǒng)的用藥方式，豐富了藥物的類型。雖然高分子材料載體在藥物釋放體系中未起到治療作用，但是藥物與載體結(jié)合后，藥物在體內(nèi)的吸收和分布不再由藥物本身所決定，而是受到載體的影響和制約，也是影響藥物療效的關(guān)鍵。目前已經(jīng)商品化生產(chǎn)的高分子材料只有PLA、PGA、PLGA等少數(shù)幾種，其他合成的高分子藥用載體還是止步于實驗室，而且還存在著緩釋效果不理想，可控釋放性有待改善等問題。隨著如今抗腫瘤藥物在醫(yī)學領(lǐng)域的應(yīng)用，致使高分子材料載體在藥物修飾中具有廣闊的研究前景。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突