潘思佳，楊 鵬

（貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗科，貴州 貴陽 558003）

二甲雙胍（metformin）是臨床上治療2型糖尿病最常用的藥物之一，可有效地降低空腹血糖和餐后血糖，但二甲雙胍對胰島素抵抗的治療作用并不理想[1]。如何增強(qiáng)胰島素對血糖的敏感性以改善胰島素抵抗是臨床研究熱點之一。近年來中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療被廣泛地推廣運用，可以輔助西醫(yī)治療，減輕2型糖尿病各項臨床癥狀，但對胰島素抵抗的治療作用缺乏高質(zhì)量大樣本研究。本研究擬收集以黃芪為君藥的方藥治療糖尿病的相關(guān)文獻(xiàn)，以胰島素抵抗指數(shù)為觀察指標(biāo)，通過Meta分析探討以黃芪為君藥的方藥聯(lián)合西醫(yī)治療是否優(yōu)越單純的西醫(yī)治療，以期為黃芪為君藥的方藥改善胰島素抵抗提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 從中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI），維普數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫中，檢索以“黃芪與山藥”為藥對的方藥治療DN的隨機(jī)對照試驗，檢索時間截止2020年1月。中文檢索詞：黃芪、胰島素、血糖、2型糖尿病、胰島素抵抗。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究為隨機(jī)對照試驗；②符合WHO（1999年）或者ADA（2010年）中糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究對象不受患者糖尿病分期、年齡、性別、病程及種族的限制；③所篩選文獻(xiàn)的對照組為二甲雙胍治療，但不受劑量及干預(yù)時間限制；治療組必須是以黃芪為君藥的方藥+二甲雙胍治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象含有嚴(yán)重的心血管，肺臟及肝臟疾病等的文獻(xiàn)剔除；②尿路感染，慢性腎結(jié)石，高血壓腎病,腎小球腎炎和腎病綜合征等影響尿蛋白的文獻(xiàn)剔除；③治療組和（或）對照組使用中藥的剔除。

1.3 方法學(xué)質(zhì)量評價 由2位研究者各自參照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價，再交叉核對，如遇分歧二者討論解決。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價，根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估方法進(jìn)行評估，內(nèi)容包括：①參與者是否實施盲法；②是否隨機(jī)分組；③是否隱蔽分組；④收集資料和結(jié)果分析的人員是否實施盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑥是否屬于選擇性結(jié)果報告；⑦是否有其他偏倚產(chǎn)生原因。按上述標(biāo)準(zhǔn)共分3級，全部滿足上述標(biāo)準(zhǔn)者為“A級”，滿足上述標(biāo)準(zhǔn)3項及以上者為“B級”，滿足上述標(biāo)準(zhǔn)2項及以下者為“C級”。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，評價指標(biāo)用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean differences，WMD）和95%CI表示，采用χ2檢驗及相應(yīng)P值對納入的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義，反之，無統(tǒng)計學(xué)意義。用I2表示異質(zhì)性，當(dāng)I2＞50%時，說明各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；當(dāng)I2＜50%時，說明各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；以方藥功效進(jìn)行亞組分析，黃芪單方、黃芪+滋陰益氣及黃芪+溫陽健脾等3個亞組，以判斷黃芪為君藥的方藥最有效的藥物功效組合。本研究治療組和對照組治療前、后差值的均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差具體方法：Mean=X1-X2（X1：治療前的均數(shù)，X2：治療后的均數(shù)）（S1：治療前標(biāo)準(zhǔn)差，S2：治療后標(biāo)準(zhǔn)差）。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索篩選出相關(guān)文獻(xiàn)89篇，閱讀摘要剔除33篇，綜述剔除7篇，重復(fù)內(nèi)容剔除2篇，動物實驗剔除18篇，無西醫(yī)對照研究剔除5篇，進(jìn)一步全面閱讀全文剔除17篇，共同排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入7篇文獻(xiàn)，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的7篇文獻(xiàn)基本特征

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價 7項納入的研究提及隨機(jī)分組7項，隱蔽分組1項，盲法2項，雙盲法0項，結(jié)果記錄完整，選擇性偏倚不詳。所有研究均無退出/失訪。所有研究文獻(xiàn)質(zhì)量等級為B級，見圖1。

圖1 偏倚風(fēng)險分析

2.3 胰島素抵抗指數(shù)Meta分析 7個納入研究的文獻(xiàn)治療組和對照組均報道了胰島素抵抗指數(shù)治療前后的變化情況，異質(zhì)性檢驗顯示各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=90%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示治療組胰島素抵抗指數(shù)低于對照組[SD=-1.89，95%CI（-1.94，-1.84），P＜0.00001]。進(jìn)一步以方藥的功效進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，黃芪單方[3，7]及黃芪+滋陰益氣[2，6]對胰島素抵抗指數(shù)無影響（P＞0.05），但黃芪+溫陽健脾[4，5，8]方藥可下調(diào)胰島素抵抗指數(shù)（P＜0.05），見圖2。

圖2 以黃芪為君藥的方藥治療糖尿病胰島素抵抗指數(shù)森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析 對納入的7篇文獻(xiàn)用Revman5.3繪制漏斗圖，結(jié)果顯示I2=90%，提示納入研究的文獻(xiàn)存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。將文獻(xiàn)以黃芪為君藥的方劑功效進(jìn)行亞組統(tǒng)計，黃芪單方組I2=64%，黃芪+滋陰益氣組I2=0，黃芪+溫陽健脾組I2=0，除黃芪單方干預(yù)組外，黃芪+滋陰益氣或溫陽健脾預(yù)組I2＜50%，納入研究的兩亞組文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的可能性小，見圖3。

圖3 發(fā)表偏倚分析圖

3 討論

胰島素抵抗是2型糖尿病的重要發(fā)病機(jī)制，也是疾病治療遠(yuǎn)期療效評價最重要指標(biāo)[9，10]。中醫(yī)對糖尿病的認(rèn)識已有幾千年的歷史：從消渴到脾癉，從三消到郁熱虛損，從早期預(yù)防臨床驗案到循證研究，積累了治療糖尿病無數(shù)的有效方劑[11]。中藥黃芪具有生津止渴，益氣養(yǎng)陰，調(diào)節(jié)體脂和糖代謝紊亂，是糖尿病中藥配方最常用的藥物之一，僅單方便能有效地緩解2型糖尿病發(fā)生發(fā)展[12]。無論是黃芪單味藥還是黃芪+滋陰益氣或黃芪+溫陽健脾等組方常聯(lián)合二甲雙胍用于糖尿病的降糖治療，但以黃芪為君藥的中藥組方在胰島素抵抗治療中的作用尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究擬以胰島素抵抗指數(shù)為觀察指標(biāo)，篩選以黃芪為君藥的方藥干預(yù)糖尿病相關(guān)文獻(xiàn)，通過Meta分析方法系統(tǒng)評價中藥對2型糖尿病胰島素抵抗的治療作用，以期為中醫(yī)藥防治2型糖尿病的發(fā)展提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究以胰島素抵抗指數(shù)作為2型糖尿病療效的評價指標(biāo)，通過Meta分析的方法對7篇文獻(xiàn)以黃芪為君藥的方藥的治療組和對照組胰島素抵抗指數(shù)比較，發(fā)現(xiàn)I2＞50%，采用隨機(jī)模型對文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示治療組胰島素抵抗指數(shù)低于對照組，提示以黃芪為君藥的方藥治療的糖尿病患者，其胰島素抵抗指數(shù)明顯減少。以方藥的功效進(jìn)行亞組分析研究顯示，黃芪單方及黃芪+滋陰益氣對胰島素抵抗指數(shù)無影響（P＞0.05），提示此兩組方藥對胰島素抵抗指數(shù)無影響。但黃芪+溫陽健脾方藥可下調(diào)胰島素抵抗指數(shù)（P＜0.05），提示黃芪+溫陽健脾的方藥對下調(diào)胰島素抵抗指數(shù)有明顯作用。

從偏倚統(tǒng)計結(jié)果來看，以胰島素抵抗指數(shù)為評價指標(biāo)和亞組中的黃芪單方進(jìn)行分析時，Meta統(tǒng)計分析的結(jié)果I2＞50%，提示Meta分析存在偏倚風(fēng)險，其異質(zhì)性產(chǎn)生的原因可能有：①7篇文獻(xiàn)中2型糖尿病患者的嚴(yán)重程度不同，不同文獻(xiàn)中2型糖尿病治療前的胰島素抵抗指數(shù)存在顯著差異；②本研究是以黃芪為君藥的方藥為切入點，7篇文獻(xiàn)中中藥組方存在較大差異；③治療組和對照組雖然含有相同的西醫(yī)藥物治療，但不同的文獻(xiàn)研究采用的藥物劑量存在較大差異；④納入的7篇文獻(xiàn)研究質(zhì)量評價存在一定差異。但本研究亞組中黃芪+滋陰益氣或溫陽健脾干預(yù)組I2＜50%，提示納入研究的兩亞組文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的可能性小，應(yīng)該對結(jié)果影響較低。

綜上所述，以黃芪為君藥的方藥可以輔助二甲雙胍治療降低胰島素指數(shù)，特別是以“黃芪+溫陽健脾”的方藥療效更為顯著。